GLOMERÜLONEFRİTTE TEDAVİNİN SONLANDIRILMASI. Dr Sim Kutlay

Transkript

1 GLOMERÜLONEFRİTTE TEDAVİNİN SONLANDIRILMASI Dr Sim Kutlay

2 Önerinin Gücü Derecelendirme Grade Hasta açsından önemi Klinisyen açısından önemi Politika açısından önemi 1.Kademe(%28) Durumunuzdaki hastaların küçük bir grubu hariç hepsi bu önerileni kabul eder. Hastaların çoğu bu öneriyi seçmeli. Bu öneri bir politika veya performans ölçüsü geliştirmeye aday kabul edilebilir. 2.Kademe(%72) Durumunuzdaki hastaların önemli bir kısmı hariç çoğu bu önerileni kabul eder. Farklı hastalar için farklı seçimler uygundur. Her hastada hastanın değer ve tercihlerine göre karar verilmeli. Bu öneri politika olarak kabul edilmeden önce tartışmak ve araştırmak gerekir KDIGO Klinik Pratik Glomerülonefrit Kılavuzu

3 Grade Kanıt Kalitesi Anlamı Kanıtın Kalitesinin Derecelendirilmesi A (%2) Yüksek Gerçek etki tahmin ettiğimiz etkiye çok yakın olduğundan eminiz. B (%20) Orta Gerçek etki muhtemelen tahmin edilene çok yakın ama farklı olma ihtimali var. C (%40) Düşük Gerçek etki tahmin edilenden belirgin derecede farklı olabilir. D (%38) Çok düşük Tahmin edilen etki bilinmemektedir ve sıklıkla gerçekten uzaktır KDIGO Klinik Pratik Glomerülonefrit Kılavuzu

4 Minimal Değişiklik Hastalığının (MCD) Sekonder Nedenleri Malignite Hodgkin ve non-hodgkin lenfoma Lösemi Enfeksiyon Sifiliz HIV Tüberküloz Mycoplasma İlaçlar NSAID ler Lityum 5-Aminosalisilik asit (5-ASA) Bisfosfonatlar Ampisilin Penisilamin Aşılar Alerji Gıda ve çevresel alerjenler

5 Erişkinlerde Minimal Değişiklik Hastalığı (MCD) İlk Atak Tedavisi 5.1.1: Nefrotik sendromda başlangıç tedavisi olarak kortikosteroid öneriyoruz. (1C) 5.1.2: Prednison ya da prednisolon tek doz 1 mg/kg (max 80 mg) veya alterne tek doz 2 mg/kg (max 120 mg) verilmesini öneriyoruz. (2C) 5.1.3: Eğer hasta başlangıçtaki yüksek doz kortikosteroidleri tolere edebilmişse tam remisyona kadar en az 4 hafta kortikosteroidlerin sürdürülmesini öneririz. Remisyon sağlanamamışsa maksimum 16 hafta sürdürülmelidir.(2c) 5.1.4: Remisyona girdikten sonra kortikosteroidler 6 aya kadar yavaşça azaltılarak verilmelidir. (2D) 5.1.5: Yüksek doz kortikosteroidlerin görece olarak kontrendike olduğu veya tolere edilemediği hastalarda (kontrolsüz DM, şiddetli osteoporoz, psikoz), sık relaps gösteren MCD li hastalarda önerilen şekilde oral siklofosfamid ve CNI öneriyoruz. (2D) 5.1.6: 5.1.2, ve teki dozu ve süreyi sık olmayan relaplarda da öneriyoruz. (2D)

6 5.2 Sık Relaps/Steroid Bağımlı Minimal Değişiklik Hastalığı (FR/SD MCD) 5.2.1: Sekiz hafta boyunca 2-2,5 mg/kg/gün oral siklofosfamid. (2C) 5.2.2: Siklofosfamide rağmen relaps olan ya da fertiliteyi koruma sorunu olan FR/SD hastalarda 1-2 yıl siklosporin 3-5 mg/kg/gün veya takrolimus 0,05-0,10 mg/kg/gün öneriyoruz. (2C) 5.2.3: Kortikosteroid, siklofosfamid ve kalsinörin inhibitörlerini tolere edemeyen hastalara 1-2 yıl süreyle günde 2 kez mg MMF öneriyoruz. (2D) 5.3 Kortikosteroid Dirençli MCD 5.3.1: Kortikosteroide dirençli hastalarda başka nefrotik sendrom nedenlerini araştır. (Derecelendirilmemiş)

7 5.4 Destek Tedavisi 5.4.1: Akut böbrek hasarlı MCD li hastalarda gerekiyorsa renal replasman tedavisi uygulanması ve ilk MCD atağındaki gibi kortikosteroidlerle beraber tedavi edilmesi önerilir. (2D) 5.4.2: MCD de ilk atakta hiperlipidemi tedavisi kullanılmamalı ve normotensiflerde proteinüri azaltmak için ACE veya ARB verilmemelidir. (2D)

8 ARAŞTIRMA ÖNERİLERİ Erişkinde MCD Erişkindeki MCD nin ilk atağındaki kortikosteroid tedavisinin dozu ve süresi ile ilgili RCT çalışmalara ihtiyaç vardır. FR/SD MCD de ikinci ajanların (siklofosfamid, MMF, CNI, RTX, levamizol) karşılaştırmalı etkinliklerini gösteren RCT lere ihtiyaç vardır. Böbrek dışı tutulumu(kardiyovasküler alan, enfeksiyon, Ca) ile ilişkili uzun dönem verilere ihtiyaç vardır.

9 Erişkinde İdiyopatik FSGS de KDIGO Önerileri 6.1 FSGS nin İlk Değerlendirmesi 6.1.1: Sekonder FSGS tiplerini ekarte etmek için kapsamlı bir değerlendirme yapılmalıdır. (Derecelendirilmemiş) 6.1.2: Rutin genetik test yapılması önerilmez. (Derecelendirilmemiş)

10 FSGS nin Nedenleri PRİMER İdiyopatik Genetik bozukluklar Slit diyafram proteinleri: NPHS1, NPHS2, CD2AP Hücre membran asosiye proteinler: TRPC6, PTPRO, LAMB2, CD151, ITGB4, ITGA3 Sitozolik veya sitoskeletal: ACTN4, PLCE1 Nükleer Proteinler: WT1, SMARCAL1 Mitokondrial Komponentler:COQ2, COQ6 Lizozomal Protein: SCARB2 Sirkülan Patojenik Faktörler SEKONDER Virüsle İlişkili: HIV, parvovirus B19 İlaçla ilişkili: İnterferon alfa, interferon beta, interferon gamma, lityum, bisfosfonatlar, anabolik steroidler Azalmış Renal Kitleye Adaptasyon: Oligomeganefron, tek taraflı böbrek agenezi, böbrek displazisi, kortikal nekroz, reflü nefropati, kronik allograf nefropati, azalan fonksiyonel nefronlu ileri evre KBH Başlangıçta Normal Böbrek Kitlesi: DM, obezite, HT Başka glomerüler hastalıklardaki böbrek skarından kaynaklanan FSGS

11

12 6.2 FSGS nin Başlangıç Tedavisi 6.2.1: Kortikosteroid ve immünsupresif tedaviyi sadece nefrotik sendromun klinik özelliklerini gösteren idiyopatik FSGS de öneriyoruz. (1C) 6.2.2: Prednisonun, tek doz şeklinde 1 mg/kg/gün (maksimum 80 mg) ya da günaşırı 2 mg/kg/gün (maksimum 120 mg) şeklinde kullanılmasını öneriyoruz. (2C) 6.2.3: Başlangıç tedavisindeki yüksek doz kortikosteroidin en az 4 hafta süreyle verilmesini, tolere edilebilirse komplet remisyona kadar veya en fazla 16 hafta kullanılmasını öneriyoruz (hangisi önce olursa). (2D) 6.2.4: tam remisyon sağlandıktan sonra 6 aylık süre içinde kortikosteroidlerin yavaş yavaş azaltılmasını öneriyoruz. (2D) 6.2.5: Yüksek doz kortikosteroidleri tolere edemeyen veya relatif kontrendikasyon olan hastalara ilk basamak tedavide kalsinörin inhibitörlerini öneriyoruz. (2D)

13 6.3 Relaps Tedavisi 6.3.1: Nefrotik sendrom relapsının erişkin MCD relapsındaki gibi tedavi edilmesini öneriyoruz. (2D)

14 6.4 Steroide Dirençli FSGS Tedavisi 6.4.1: Steroide dirençli FSGS de en az 4-6 ay 3-5 mg/kg/gün siklosporin bölünmüş dozlarda verilmelidir. (2B) 6.4.2: Kısmi ya da tam remisyon sağlanırsa siklosporin tedavisi en az 12 ay sürdürülmeli ve sonra yavaş yavaş azaltılmalıdır. (2D) 6.4.3: Steroide dirençli FSGS hastalarında, siklosporin alamayan olgularda MMF+yüksek doz deksametazon öneriyoruz. (2C)

15 ARAŞTIRMA ÖNERİLERİ Erişkinde İdiyopatik FSGS FSGS ye sebep olan hastalıkların biyolojilerini anlamak için (mesela podosit ölüm ve kaybına sebep olan genetik mutasyon ve çevresel etkenler) çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu araştırmalar hastalığın ilerlemesini yavaşlatacak veya durduracak yeni terapötik hedeflerin belirlenmesine yardımcı olacaktır. Hastaliğın doğal seyri ve tedaviye yanıttaki farklılıkları gösterecek ve subklasifiye edecek anlamlı biyomarkerların belirlenmesine ihtiyaç vardır. Böylece hastalığın subklasifikasyonu ile çalışma popülasyonunun heterojenitesi azalacak ve yorumlanamaz ya da negatif bulgular ortadan kalkacaktır. Böbrek fonksiyonlarının korunması, iyileşmiş yaşam ve böbrek sağkalımı veya iyileşmiş yaşam kalitesini tahmin ettirecek yeni sonlanım noktalarına ihtiyaç vardır. Böylelikle daha etkili ve daha ucuz çalışmalar planlanabilir.

16

17 7.2 İdiyopatik Membranöz Nefropatili Olgularda İmmünsupresif Ajanlarla Tedaviye Uygun Hastaların Seçimi 7.2.1: Başlangıç tedavisini sadece nefrotik sendromlu hastalarda ve aşağıdaki durumlardan en az bir tanesinin varlığında uygulanmasını öneriyoruz. İdrar protein atılımı sürekli olarak 4 gr/gün den fazla VE bazal değerin en az %50 üzerinde kalmakta VE en azından 6 aylık gözlem + antihipertansif ve antiproteinürik tedaviyle bile düşme eğilimi göstermemektedir. (1B) Nefrotik sendrom ile ilişkili şiddetli, kısıtlayıcı veya yaşamı tehdit eden semptomların varlığı. (1C) Tanı konduktan sonraki 6-12 ayda serum kreatinin düzeyi %30 yükselmiştir ancak egfr ml/dk dan düşük değildir VE bu değişiklik süperempoze komplikasyonlarla açıklanamamaktadır. (2C) 7.2.2: Serum kreatinini sürekli olarak >3.5 mg/dl olan (veya egfr <30 ml/dk/1.73m 2 ) VE böbrek boyutu ultrasonda küçülmüş olan VEYA konkomitan şiddetli veya potansiyel olarak hayatı tehdit edebilecek enfeksiyonu olan hastalarda immünsupresif tedavi uygulamayın. (Derecelendirilmemiş)

18 7.3 İdiyopatik Membranöz Nefropatide Başlangıç Tedavisi 7.3.1: Başlangıç tedavisinde 6 ay süreyle aylık sürelerle dönüşümlü olarak oral ve IV kortikosteroid ile oral alkilleyici ajan kullanımı önerilir. (1B) 7.3.2: Başlangıç tedavisinde klorambusil yerine siklofosfamid kullanımını öneriyoruz. (2B) 7.3.3: Hastaların böbrek fonksiyonları kötüleşmiyorsa veya bozukluk çok şiddetli değilse, nefrotik sendromla ilişkili hayatı tehdit eden semptomlar olmadıkça remisyon gözlenmese bile tedavi bittikten sonra en az 6 ay daha konservatif olarak tedavi edilmelerine rağmen remisyon olmayan hastalarda tedavi başarısız kabul edilir. (1C) 7.3.4: Masif proteinüri yokken (15 gr/gün) sadece BFT si hızla bozulan (serum kreatininin 1-2 aylık gözlemde 2 katına çıkması) hastalarda tekrar biyopsi yapın. (Derecelendirilmemiş) 7.3.5: Siklofosfamid ve klorambusil dozunu hastanın yaşına ve egfr sine göre ayarla. (Derecelendirilmemiş) 7.3.6: Sürekli günlük (siklik değil) oral alkilleyici ajan kullanılmasının etkili olabileceğini fakat 6 aydan uzun süre kullanılan hastalarda daha yüksek toksisite riski oluşacağını düşünüyoruz. (2C)

19 7.4 İdiyopatik Membranöz Nefropatide Başlangıç Tedavisinde Alternatif Rejimler: CNI 7.4.1: Başlangıç tedavi kriterlerine uygun hastalardan siklik kortikosteroid + alkilleyici ajan rejimini almak istemeyenlerde veya bu rejime kontrendike olan hastalarda en az 6 ay siklosporin veya takrolimus kullanılmasını öneriyoruz. (1C) 7.4.2: Altı ay sonunda kısmi ya da tam remisyon göstermeyenlerde CNI kesilmelidir. (2C) 7.4.3: Remisyon devam ettikçe ve CNI ile ilişkili tedaviyi kısıtlayıcı nefrotoksisite oluşmadıkça biz CNI dozunun 4-8 haftalık intervallerle başlangıç dozunun %50 sine düşülmesini ve en az 12 ay boyunca bu tedavinin sürdürülmesini öneriyoruz. (2C) 7.4.4: Başlangıç tedavi döneminde düzenli olarak ve serum kreatininde tedavi süresince açıklanamayan >%20 lik artışta CNI kan düzeylerinin monitorize edilmesini öneriyoruz. (Derecelendirilmemiş)

20 7.5 İdiyopatik Membranöz Nefropatide Başlangıç Tedavisinde Önerilmeyen Rejimler 7.5.1: IMN başlangıç tedavisinde kortikosteroidleri monoterapi olarak önermiyoruz. (1B) 7.5.2: IMN başlangıç tedavisinde MMF monoterapisini önermiyoruz. (2C) 7.6 Önerilen Başlangıç Tedavisine Dirençli IMN li Hasta 7.6.1: Alkilleyici ajan/steroid tabanlı başlangıç tedavisine dirençli IMN li olgularda CNI ile tedaviyi öneriyoruz. (2C) 7.6.2: CNI tabanlı başlangıç tedavisine dirençli IMN li olgularda alkilleyici ajan/steroid ile tedaviyi öneriyoruz. (2C)

21 7.7 İdiyopatik Membranöz Nefropatili Erişkinde Nefrotik Sendrom Relaps Tedavisi 7.7.1: IMN de nefrotik sendrom relapslarında ilk remisyonu sağlayan tedavisinin aynen uygulanmasını öneriyoruz. (2D) 7.7.2: Başlangıç tedavisinde 6 aylık siklik kortikosteroid/alkilleyici ajan rejimi kullanılmış ise relaps tedavisinde bu rejim sadece bir kez tekrarlanabilir. (2B)

22 ARAŞTIRMA ÖNERİLERİ IMN Sitotoksikler, CNI lar ve diğer ajanlarla tedavinin süresi tamamen ampiriktir. Daha sistematik değerlendirme yapılması gerekir. Gelecekte antipla2r veya diğer endojen otoantikorlar ile immunolojik ve klinik remisyon ilişkisini belirleyecek çalışmalara ihtiyaç vardır.

23 8.1 MPGN nin Değerlendirilmesi 8.1.1: Spesifik tedavi düşünmeden önce altta yatan hastalık açısından MPGN nin histolojik (ışık mikroskobi) tipini değerlendirin. (Derecelendirilmemiş)

24 İmmunofloresan Boyama MPGN Kategorileri IgG ve/veya IgM Kompleman C3 Elektron Dens Depositlerin Yeri Kompleman Yolağının Dahil Olduğu İmmunoglobulinle mediye MPGNI + + M, SEN Klasik MPGNIII + + M, SEN, SEP C3 Glomerulopati DDD - + M, IM Alternatif C3GN - + M, SEN, SEP ve/veya IM

25 MEMBRANOPROLİFERATİF PATERN NEDENLERİ İmmunoglobulin ve Kompleman Depositleriyle Seyreden SLE nin de aralarında bulunduğu otoimmün hastalıklar Viral: hepatitis C ve hepatitis B Bakteriyel: endokardit, visseral apse, enfekte atrioventriküler şant, lepra Protozoa/diğer: sıtma, şistosomiasis, mikoplazma Kriyoglobulinemi Monoklonal IgG depositleri olan proliferatif glomerulonefrit Fibriler/immunotaktoid glomerulonefrit Sadece C3 Depositleriyle Seyreden C3 glomerulopatiler Belirgin İmmunoglobulin veya Kompleman Bulunmayan Kronik trombotik mikroanjiopati Atipik HUS/TTP Antifosfolipid sendrom Radyasyon nefriti Kemik iliği transplantasyonu ile ilişkili nefropati İlaç ile ilişkili trombotik mikroanjiopati Orak Hücreli Anemi Protrombotik Durumlar Transplant Glomerulopatisi

26 8.2 IMPGN de Tedavi 8.2.1: Nefrotik sendromun eşlik ettiği idiyopatik olduğu düşünülen MPGN de hem erişkinlerde hem de çocuklarda böbrek fonksiyonları progresif olarak bozuluyorsa başlangıç tedavisinde 6 ayı geçmeyecek şekilde günlük veya günaşırı düşük doz kortikosteroid + MMF veya oral siklofosfamid öneriyoruz. (2D)

27 ARAŞTIRMA ÖNERİLERİ IMPGN Bu gruptaki hasta sayısının az olması nedeniyle çokmerkezli çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu hastaların net subklasifikasyonunu sağlamak ve sistemik değerlendirme için veri kayıt sistemi oluşturmak gerekmektedir. Tedavi süresi ile ilgili karar verirken hastalık aktivitesini daha iyi gösteren biyomarkerlara ihtiyaç vardır.

28 İmmünglobulin A Nefropatisi İçin KDIGO Önerileri 10.1 Progresif Böbrek Hastalığı Riski de Dahil İlk Değerlendirme : Biyopsi ile kanıtlanmış IgA nefropatili hastalarda sekonder nedenleri değerlendirin. (Derecelendirilmemiş) : Tanı anında ve takip boyunca tüm hastaları proteinüri, kan basıncı ve egfr yönünden değerlendirin. (Derecelendirilmemiş) : Prognozu değerlendirmek için patolojik bulgular kullanılabilir. (Derecelendirilmemiş)

29 10.2 Antiproteinürik ve Antihipertansif Tedavi : Proteinüri >1 gr/gün ise kan basıncına göre artırılan dozda uzun süreli ACE veya ARB öneriyoruz. (1B) : Proterinüri <0.5-1 gr/gün düzeyinde ise ACE veya ARB öneriyoruz. (2D) : Proteinüri <1 gr/gün düzeyinde olacak şekilde hastanın aldığı ACE veya ARB dozunu tolere edebileceği şekilde artırın. (2C) : IgA nefropatili hastalardan proteinürisi <1 gr/gün olan hastalarda kan basıncı hedefinin <130/80mmHg, >1 gr/gün olanlarda da kan basıncı hedefinin <125/75mmHg olmasını öneriyoruz. (Derecelendirilmemiş)

30 10.3 Kortikosteroidler : 3-6 ay süreyle uygulanan optimize destek tedavisine rağmen (ACE inhibitörü veya ARB, kan basıncı kontrolü dahil) persistan proteinürisi 1 gr/gün ve GFR si >50 ml/dk/1.73m2 olanların 6 ay süreyle kortikosteroid almasını öneriyoruz. (2C)

31 IgAN li Hastalarda Kortikosteroid Rejimleri Rejim Pozzi ve ark. 1., 3. ve 5. aylarda 3 gün süreyle IV bolus şeklinde 1 gr metilprednisolon ve sonrasında 6 ay süreyle günaşırı 0.5 mg/kg oral steroid prednison Manno ve ark, Lv ve ark. İlk 2 ayında mg/kg/gün dozla başlayan daha sonraki 4 ayda da doz azaltılarak 0.2 mg/kg/gün şeklinde verilen toplam 6 aylık oral prednison rejimi 2012 KDIGO Klinik Pratik Glomerülonefrit Kılavuzu

32 10.4 İmmunosupresif Ajanlar : Biz IgAN li hastaların kortikosteroidlerle kombine bir şekilde siklofosfamid ya da azathiopürin ile tedavi edilmesini önermiyoruz. (böbrek fonksiyonları hızla bozulan kresentik IgAN liler hariç) (2D) : Kresentik IgAN olup böbrek fonksiyon testleri hızla bozulan kişiler hariç GFR <30 ml/dk/1.73m2 olan hastalarda immunpupresif tedavi önermiyoruz. (2C) : Biz IgAN lilerde MMF kullanımını önermiyoruz. (2C)

33 10.5 Diğer Tedaviler : 3-6 ay süreyle optimal destek tedavi (ACE, ARB ve kan basıncı kontrolü dahil) gördüğü halde persistan proteinürisi 1 gr/gün olan hastaların tedavisinde balık yağı öneriyoruz. (2D) : IgAN tedavisinde antiplatelet ajan önermiyoruz. (2C) : IgAN için tonsillektomi önermiyoruz. (2C)

34 10.6 Atipik IgAN Formları : Histopatolojisinde mezenjial IgA depositleri ile birlikte MCD bulguları olan nefrotik sendromlu hastalarda MCD deki tedaviyi öneriyoruz. (2B) : Makroskobik hematüri ile ilişkili akut böbrek hasarı olan IgAN lilerde eğer 5 gün sonra böbrek fonksiyonlarında iyileşme yoksa tekrar biyopsi yapılmasını öneririz. (Derecelendirilmemiş) : IgAN de makroskobik hematüri atağı sırasında yapılan böbrek biyopsisinde sadece ATN ve intratübüler eritrosit slendirli hastalarda akut böbrek hasarı için genel destek tedavisi öneriyoruz. (2C) : Kresentik IgAN sini böbrek fonksiyonlarının hızla bozulduğu ve biyopside >%50 glomerülde kresent olan hastalar olarak tanımlıyoruz. (Derecelendirilmemiş) : Biz kresentik IgAN ve IgAN de steroid ve siklofosfamid kullanımını öneriyoruz. Bu ANCA vaskülit tedavisinin analogudur. (2D)

35 ARAŞTIRMA ÖNERİLERİ IgAN Optimal kan basıncı kontrolü ve antiproteinürik tedavi alan hastalarda yeni immunsupresif ajanları, tek başına kortikosteroidlerle karşılaştıracak çalışmalara ihtiyaç vardır. Immunsupresif ajanlara yanıttaki ırk farklılıklarını, ilaç ve metabolit düzeylerinde araştıran çalışmalara ihtiyaç vardır. Kortikosteroidden sonra relaps gelişenlerde ve kortikosteroide dirençli hastalıkta tedavi ile ilgili çalışmalara ihtiyaç vardır. Optimal destek tedavi alan hastalarda tek başına kortikosteroidlerle MMF+kortikosteroidleri karşılaştıran çalışmalara ihtiyaç vardır.

36

37 Tedavi edilmesi zor veya steroide bağımlı nefrotik sendromlu hastalarda rituximab ile remisyon sağlanabilir ve sürdürulebilir ; remisyon sağlanması steroid dozlarının azaltılmasına ve CNI lerin kesilmesine imkan verir. CNI lere yanıt vermeyen steroide rezistan nefrotik sendromlu hastalarda rituximab ile tedavi daha az etkindir. Rituximab dozları, B hücre sayısının düzelmesi ve klinik yanıt arasında yakın bir ilişki bulunmamaktadır. Rituximab ve plazma exchange ile kombine tedavi fokal segmental glomerulosklerozun rekürrensinin önlenmesi ve tedavisinde faydalı olabilir. CNI tedavisine yanıt vermeyen idiyopatik membranöz nefropatili hastalarda rituximab ile tedavi düşünülmelidir. Rituximab kullanılan hastalarda akut infüzyon reaksiyonları sık ancak geçicidir; enfeksiyon riskinde artma da dahil olmak üzere ciddi yan etkiler seyrek görülür.