Prediyaliz Hastalarda Anemi. Dr. M. Deniz Aylı

Transkript

1 Prediyaliz Hastalarda Anemi Dr. M. Deniz Aylı

2 K/DOQI. Am J Kidney Dis 2002; 39(Suppl 1):1-246 McClellan W, et al. Curr Med Res Opin 2004;20:

3 Anemi Önemlidir Dokulara oksijen sunumunun ve kullanımının azalması Kardiyak output artışı Sol ventrikül hipertrofisi Kalp büyümesi Bilişsel ve mental işlevlerin bozulması Entellektüel performansın azalması Seksüel fonksiyonun azalması Menstruasyon bozuklukları Angina pektoris Konjestif kalp yetersizliği İmmünitenin bozulması Gelişme geriliği Yaşam kalitesinin azalması Kötü hasta rehabilitasyonu Yaşam süresinin kısalması

4 Kronik Böbrek Yetmezliğinde Anemi sebepleri EPO eksikliği Fe eksikliği İnflamasyon Oksidatif stres ANEMİ Hemoliz Vitamin eksikliği Hiperparatiroidi Malnutrisyon

5 Anemi sol ventrikül hipertrofisinin en önemli belirleyicisidir Kreatinin klirensi ml/dk arasında olan 246 hasta 12 aylık sürede EKO ile sol ventrikül kitle indeksi değişimi Hemoglobin (0.5 gr ) p= ( ) Sistolik KB (5 mmhg ) p= ( ) Bazal SVKİ (10 gr/m 2 ) p= ( ) Cinsiyet (erkek) p= ( ) Yaş (10 yıl) p= ( ) Irk (beyaz) p= ( ) Ağırlık (5 kg azalma) p= ( ) GFH (5 ml/dk azalma) p= ( ) Levin A, et al. Am J Kidney Dis 1999;34:

6 108 diyaliz öncesi KBY li hasta (kreatinin klirens ml/dk) Kesitsel çalışma r= p< FS (%) r=0.446 p< Hematokrit (%) Hematokrit (%) Ateş K, et al. Nephron Clin Pract 2005;101:c190-7

7 KBH lı olgularda anemi için risk Diyaliz öncesi diyabetik hastalarda aneminin prognoza etkisi 2, diyabetik hasta KBH GFH ml/dk (% 13.8) Anemi Hematokrit <% 36 (kadınlarda), <% 39 (erkeklerde) 2 1,64 1,81 1,88 1,5 1 0,5 0 KV hastalık İnme Ölüm Vlagopoulos PT, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:

8 KORONER OLAY SIKLIĞI Atherosclerosis Risk In Communities Study GENEL POPÜLASYON Orta yaş grubu birey 9 yıllık izlem Koroner olay sıklığı/1000 hasta yılı ,05 18,45 Anemik grup 7,26 5,48 4,07 3,98 Anemik olmayan Tüm grup grup GFH >60 ml/dk GFH <60 ml/dk Jurkovitz CT, et al. JASN 2003;14:

9 İNME SIKLIĞI Atherosclerosis Risk In Communities Study GENEL POPÜLASYON Orta yaş grubu birey 9 yıllık izlem İnme sıklığı/1000 hasta yılı ,5 10,5 2,9 2,9 2,1 2,1 Anemik grup Anemik olmayan Tüm grup grup GFH >60 ml/dk GFH <60 ml/dk Abramson JL, et al. Kidney Int 2003;64:610 15

10 KARDİYORENAL HASTALIK

11 Aneminin böbrek yetersizliği progresyonu üzerine etkisi ANEMİ HİPOKSİ Oksidatif stres Tubuler hasar, fibrozis Böbrek yetersizliği progresyonu NDT 17: , 2002

12 Yok DM Anemi KBY DM ve KBY DM ve Anemi KKY DM, KBY ve Anemi DM ve KKY KBY ve Anemi KKY ve Anemi DM, KKY ve Anemi KKY ve KBY KKY, KBY ve Anemi DM, KKY ve KBY DM, KKY, KBY ve Anemi Medicare , 2 yıllık izlem

13 KBH da anemi tanımı : GFH <60 ml/dk Hb ölçümü <13.0 <13.5 gr/dl erişkin erkek <12.0 gr/dl erişkin kadın KDIGO İnceleme KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease: Kidney Int 2012; 2:

14 Aneminin değerlendirilmesi KDIGO KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease: Kidney Int 2012; 2:

15 İleri incelemeler Klinik ve laboratuvar değerlendirme sonucunda gerekli ise daha ayrıntılı inceleme yapılabilir Gaitada gizli kan Serum ipth konsantrasyonu Hemoliz testleri (haptoglobin, LDH, bilirubin, Coombs) Serum ve/veya idrar protein elektroforezi Serum alüminyum düzeyi Hb elektroforezi Kemik iliği incelemesi

16 KBH nın çeşitli evrelerinde anemi izlemi

17 Anemi tedavi edilmelidir! NONKARDIẎAK SEMPTOM VE BULGULAR Yas am kalitesi artar Kognitif fonksiyonlar iyiles ir Seksüel fonksiyonlar iyiles ir Menstruasyonlar basļar Iṁmun cevap düzelir Beslenme düzelir Uyku düzeni normale döner Üremik kanamaya egĭlim azalır KARDIẎAK SEMPTOM VE BULGULAR Kalp debisi azalır Maksimum egzersiz kapasitesi artar Angina azalır Sol ventrikül hipertrofisi azalır

18 ANEMİ TEDAVİSİ KBY nin İLERLEYİŞİNİ YAVAŞLATABİLİR Stone WJ, et al. Am J Med Sci 1988;31: The US Recombinant Human Erythropoietin Predialysis Study Group. Am J Kidney Dis 1991;18:50 9. Austrian Multicenter Study Group of r-huepo in Predialysis Patients. Nephron 1992;61: Kuriyama S, et al. Nephron 1997;77: Roth D, et al. Am J Kidney Dis 1994;24:

19 Renal replasman tedavisi almayan hastaların oranı Progresyon olmayan hastaların oranı Pre-diyalitik hastalarda aneminin erken tedavisi renal fonksiyonda azalmayı yavaşlatabilir Hb konsantrasyonu gr/dl olan 88 pre-diyalitik (non-diabetik) hasta Prospektif randomize kontrollü çalışma Primer sonlanım Kreatinin 2 katına çıkması, diyaliz, ölüm Hb 13 gr/dl olacak şekilde EPO Hb <9 gr/dl e inince EPO 12 AYLIK TAKİP SONUNDA Erken Tedavi 45 hasta Geç Tedavi 43 hasta P Hb <0.001 Kreatinin <0.001 Klirens <0.001 Gouva C, et al. Kidney Int 2004;66:

20 . ESA tedavisine anemi derinleşmeden başlanırsa renal olay sıklığının da o oranda azaldığı gösterilmiştir 1113 prediyaliz hastası 3 guruba randomize edilmiş

21 <1 ay 1-6 ay 6-12 ay >12 ay Hb (gr/dl) Pre-diyaliz hastalarda anemi tedavisi iyi yapılamamaktadır Diyalize başlayan 4333 hasta Diyaliz Başlangıcında Ortalama Hb 9.5 gr/dl Anemik hasta oranı % 80 Demir eksikliği oranı Fonksiyonel % 22 Mutlak % 39 EPO kullanım oranı % 26.5 EPO kullananlarda Hb 10.3 gr/dl Demir kullanım oranı % Nefrolog izlem süresi Valderrabano F, et al. NDT 2003;18:89-100

22 DİYALİZ ÖNCESİ KB HASTALARINDA ANEMİ KILAVUZLARA UYGUN ŞEKİLDE TEDAVİ EDİLMELİDİR

23 Renal anemi tedavisi Renal fonksiyon bozukluğu var Normokrom-normositer anemi var İncelemelerde başka neden yok ESA ve adjuvan demir tedavisidir ERİTROPOETİN EKSİKLİĞİ Bonomini M et al. AJKD 2016 ; 67(1) : Kidney Res Clin Pract Vol. 36, No. 3, September 2017

24 Japanese Society for Dialysis Therapy 2015 National Instutute for Clinical Excellence (NICE) 2015 Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) 2012 European Renal Best Practice (ERCP) Position Paper 2013 Hedef Hb:11-13 g/dl ESA Hb<11 g/dl olunca başla,12 g/dl üzerine çıkınca azalt yada kes Hedef Hb: g/dl Hedef; g/dl Hb < 9 g/dl, izin verme Hb 9-10 g/dl, ESA başla ESA yı Hb 11.5 g/dl tutmak için kullanma Hb<10 g/dl olmamalı ESA ile hedef Hb g/dl Asemptomatik iskemik kalp hastalığında Hb 9-10 g/dl olduğunda ESA başla ve Hb ~ 10 g/dl tut Hb 13 g/dl üzerine çıkarmayı önerilmez Hb in normale getirilmesi genellikle önerilmez Hb in normale getirilmesi genellikle önerilmez ESA ile Hb > 13 g/dl yapmaya çalışma

25 Hedef demir parametreleri OPTIMAL Serum ferritin Transferrin saturasyonu >100 ng/ml >% ng/ml % Hipokromik eritrosit <% 10 <% 2.5 Retikülosit Hb içeriği >29 pg/hc 35 pg/hc

26 KBH da Demir tedavisi için KDIGO kılavuzu önerileri ESA veya demir tedavisi kullanmayan anemik hastalarda ESA başlanmaksızın hemoglobin düzeyinin artırılması isteniyorsa ve TSAT % 30 ve ferritin 500 ng/ml IV ya da 1-3 ay oral demir ESA tedavisi altında olan ve demir kullanmayan hastalarda Hemoglobin düzeyinin artırılması veya ESA dozunun azaltılması isteniyorsa ve TSAT % 30 ve ferritin 500 ng/ml ise hastanın önceki demir tedavisine cevabı, damar yolu ulaşımı,maliyet ve yan etkiler göz önünde bulundurularak İ.V demir tercih edilmelidir (veya 1-3 ay oral). TSAT > % 30 ve ferritin > 500 ng/ ml olduğunda demir tedavisi önerilmez KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease: Kidney Int 2012; 2:

27 ESA BAŞLANMASI Aneminin diğer nedenleri dışlandıktan sonra 2 hafta arayla yapılan ölçümlerde hemoglobin düzeyi 10 gr/dl nin altında olan hastalara ESA başlanmalıdır. ESA DOZU Başlangıç dozu ve doz ayarlamaları Hastanın Hb düzeyi ve hedef Hb düzeyi Hb de gözlenen artış hızı Hastanın klinik durumuna göre belirlenmelidir. Hb düzeyinin ayda 1-2 gr/dl artması amaçlanmalıdır. Hb hedefin üzerine çıktığında öncelikle doz azaltılmalıdır. Doz değişiklikleri uygulanan dozu % 25 ini aşmamalıdır. UYGULAMA YOLU VE SIKLIĞI Kronik böbrek hastalığının evresi Tedavinin etkinliği, emniyeti Kullanılan ESA sınıfı

28 Dünyadaki ESA çeşitleri Birinci kuşak ESA lar Yeni orijinal Epoetinler Biyobenzer Epoetinler Ortak pazalanan Epoetinler İkinci kuşak ESA lar Kopya Epoetinler Wolfgang Jelkmann Nephrol. Dial. Transplant. 2015;30:

29 Eritropoetin Tedavisi-1 Prediyaliz KBH da Hb > 10 g/ dl ise ESA tedavisinin başlanması önerilmez ( 2D ). Prediyaliz KBH da Hb < 10.0 g/ dl ise ESA tedavisi; Hb konsantrasyonunun düşüş oranı, Önceki demir tedavisine cevap, Transfüzyon ihtiyacı riski, ESA kullanımı ile ilişkili risk, Anemiye bağlı semptomların şiddetine göre bireyselleştirilmelidir ( 2C ). KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease: Kidney Int 2012; 2:

30 Eritropoetin Tedavisi-2 Özel durumlarda ise : Aktif yaşayan, efor sınırlılığı hisseden hastalar için Hb; 11-12g aralığında tutulmalıdır. Yüksek riskli hastalarda (serebrovasküler hastalık veya malignite öyküsü olan, kan basıncı kontrolünde zorlanılan hastalar gibi) transfüzyondan kaçınmak ve sol ventrikül hipertrofisini önlemek için Hb : g/dL aralığı hedeflenebilir.

31 ESA başlarken ve sürdürürken olası fayda ve zarar dengesine göz atın (1B) Olası fayda: *Kan transfüzyonundan kaçınarak elde edilen fayda *Anemiye bağlı semptomların giderilmesi Olası zarar: İnme -Damar erişim kaybı -Hipertansiyon

32 ESA kullanırken dikkatli olunacak hastalar: Aktif kanseri olan hastalar (özellikle kür bekleniyorsa) (1B) Kanser öyküsü (2C) İnme öyküsü (1B)

33 ESA kullanımından kaçınılması gereken hastalar Kan basıncı kontrolü sağlanamamış hastalar Yeni serebrovasküler hastalık geçirmiş olanlar Aktif malignitesi olan hastalar Geçirilmiş serebrovasküler hastalığı veya iyileşmiş malignitesi olan hastalarda tedavi bireyselleştirilmelidir: - ESA kullanmamak ya da -düşük doz ESA ile daha düşük Hb düzeyi hedeflenerek kullanmak.

34 ESA Direncinin Nedenleri Kolayca düzeltilebilir -Mutlak demir eksikliği -B12 ve folat eksikliği -Hipotiroidizim -ACE-İ ve ARB kullanımı -Tedaviye uyumsuzluk Potansiyel düzeltilebilir -İnfeksiyon,İnflamasyon -Hemoliz -Kanama -Hiperparatiroidizm -PRCA ( Pure red cell aplazia ) -Malignite -Malnütrisyon -Yetersiz diyaliz Düzeltilmesi imkansız nedenler - Hemoglobinopatiler - Kemik iliği hastalıkları Hb ni hedef düzeyde tutmak için sürekli 300 Ü/kg/hf EPO veya 1.5 μg/kg/hf (100 μg/hf) üzerinde dozda darbepoetin kullanılması gereken olgularda eritropoezi stimüle eden ajanlara dirençten şüphelenilmelidir. KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease: Kidney Int 2012; 2:

35 ESA Direncine yaklaşım

36 Anemi tedavisinde hedef!

37 Anemi Tedavisinde Hedef Hemoglobin Düzeyi Ne Olmalı? CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epo beta) TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy)

38 1432 KBH hasta Epoetin alfa 715 hasta Hb hedefi 13.5 gr/dl 717 hasta Hb hedefi 11.3 gr/dl Ortanca izlem süresi 16 ay Primer Bileşik Sonlanım Noktası Ölüm Miyokart infarktüsü KKY için hospitalizasyon İnme p=0.03 Singh AK, et al. N Engl J Med 2006;355:

39 Yüksek Hb kolu Yüksek Hb kolu Hedefe ulaşamama Yüksek Hb kolu Yüksek doz ESA Yüksek Hb kolu Hedefe ulaşamama Yüksek doz ESA Relatif risk 3 2,5 NİHAİ COX REGRESYON MODELİ 2 HR % 95 CI P 1,5 Yüksek Hb hedefi ,5 0 Hedefe ulaşamama Yüksek doz ESA 1.57 Hipertansiyon Önceki CABG <0.0 1 IV demir kullanımı Szczech LA, et al. Kidney Int 2008;74:791-8

40 HR % 95 CI P Kardiyovasküler bileşik sonlanım Herhangi bir nedene bağlı ölüm Miyokart infarktüsü İnme <0.001 Kalp yetmezliği Miyokart iskemisi Renal bileşik sonlanım (SDBH - Ölüm) SDBH Pfeffer MA, et al. N Engl J Med 2009;361: Hasta DM + KBH + Anemi 2012 hasta: Darbepoetin alfa Hedef Hb 13 gr/dl 2026 hasta: Plasebo Hb <9 gr/dl ise DA

41 Skali H, et al. Circulation 2011;124:2903-8

42 CREATE çalışması (Cardiovascular Risk reduction by Early Anemia Treatment with Epoietin beta) Çok merkezli, prospektif, randomize kontrollü çalışma GFR si ml/dk arası olan kby li hastalarda: Aneminin kısmen ya da tamamen düzeltilmesinin kardiyovasküler olaylar üzerine etkisi. 605 hasta NEJM 2006;355:

43 CREATE çalışması sonuç; Hafif-orta derecede anemisi olan prediyaliz hastalarında aneminin tamamen düzeltilmesi kısmen düzeltmeye göre kardiyovasküler olayları azaltmıyor. Diyaliz gerekliliği yüksek Hb gurubunda anlamlı olarak artıyor (p<0.03) Gene hipertansif atak sıklığı bu gurupta da daha sık CREATE çalışması öneri; Aneminin kısmen düzeltilmesi sağlanmalı, hemoglobinin normalizasyonu hedeflenmemelidir! Ancak çalışmada yüksek Hb düzeylerinin KBH da yaşam kalitesi üzerine olumlu etkisinin yanı sıra düşük kardiyovasküler risk saptanması; ileri araştırmaların yapılmasını gerektirmektedir.

44 Ortalama sol vent. Kitle indeksi (gr/m Bazal 6.ay 15.ay Hafif orta derece anemisi ve Evre 1-3 kronik böbrek yetersizliği olan hastalar, 15 ay izlem Primer Sol ventrikül kitle indeksinde değişiklikler Sekonder, Eko değişiklikleri Renal fonksiyon Yaşam kalitesi Hasta güvenliği Daha yüksek Hb grubunda sol ventrikül kitle indeksinde gerileme anlamlı değil.sekonder sonlanımlar üzerine de katkısı yok AJKD, Vol 49, No 2 (February), 2007: pp

45 Anemi Tedavisinde Hedef Normal hemoglobin Düzeyi? CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epo beta) TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy) Hb >13 g/dl olmasının Kardiyovasküler olayı ve renal hasarı yavaşlatmada ek yararı yok Yüksek Hb hedeflerinde olumsuz sonuçlar!

46 5143 hastayı kapsayan 9 randomize kontrollü çalışma Tüm nedenlere bağlı mortalite Kardiyovasküler olaylar Vasküler giriş trombozu ve hipertansiyon RR (% 95 CI) Ağırlık Besarab 1.21 ( ) 57.9 Foley 1.33 ( ) 1.1 Furuland 0.99 ( ) 10.1 Levin 0.34 ( ) 1.1 Parfrey 0.66 ( ) 7.2 Drucke 1.48 ( ) 7.6 Rossert 0.17 ( ) 2.2 Singh 1.45 ( ) 13.0 Genel 1.17 ( ) Düşük hedefte artmış risk Yüksek hedefte artmış risk Phrommintikul A, et al. Lancet 2007;369:381-8

47 Yüksek ESA dozlarına eşlik eden kötü klinik sonuçların olası mekanizmaları YÜKSEK ESA DÜZEYLERİ Vasküler düz kas [Ca ++ ] RAS aktivasyonu Endotelin-1 Tromboksan Prostasiklin ADMA NO HİPERTANSİYON Vas. düz kas proliferasyonu Endotel proliferasyonu Anjiogenez Vasküler giriş stenozu Retinopati Vasküler remodeling Tümör büyümesi Trombosit yapımı Trombosit aktivitesi E-selektin P-selektin vwf PAI-1 TROMBOZ Vaziri ND, Zhou XJ. Nephrol Dial Transplant 2009;24:

48

49

50 Eritropoezi uyaran yeni ajanlar Eritropoetin reseptörü üzerinden etkili ajanlar Eritropoetin gen regülasyonu yapan ajanlar Sentetik EPO-mimetikler Peginesatid Centocor molekulleri Aplagen EPO Fuzyon proteinleri IgG-EPO EPO-EPO Dimerleri Albumin-EPO EPO gen terapisi HIF stabilize eden küçük solutler Roxadustat Vadadustat Molidustat GATA-2 inhibitörleri Aktivin tuzakları Sotatersept Dalantercept Luspatersept M. Bonomini ;Am J Kidney Dis. 2016;67(1):

51 HIF stabilizasyonu ile; EPO, EPO reseptörü, demir absorpsiyonu, demir taşınması ve heme sentezini destekleyen proteinler de dahil olmak üzere bir grup "erken yanıt" hedef genin aktivasyonunu indüklenerek aneminin tedavi edilmesini sağlamak amaçlanmıştır

52

53

54 Kronik böbrek hastalığında anemi sıktır ve önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Renal anemi tedavisinin ana elemanı ESA lardır. Ancak, son veriler yüksek doz ESA uygulamasının, özellikle yetersiz yanıtlı hastalarda zararlı olabileceğini düşündürmektedir. Hb gr düzeyinde hedeflenmeli,hb > 13 g/dl olgularda ESA kesilmeli bu düzeylere getirilmeye çalışılmamalıdır. Yüksek doz ESA uygulaması, kötü ESA yanıtı ve hemoglobindeki dalgalanmalar ve hızlı artışlar zararlı olabilir.

55 ESA tedavisinde androjen, vitamin C,D,E, folik asit, l karnitin ve pentosifilin önerilmez. ESA lara yetersiz yanıtlı olgularda dozu artırmak yerine direnç nedenlerini araştırmak ve demir desteği, yeterli diyaliz sağlanması, hiperparatiroidizmin tedavisi, inflamasyonun önlenmesi Son kılavuzlar ışığında özellikle diyabeti, kardiyovasküler hastalığı,damar erişim yolu sorunu olan hastalarda hemoglobin hedefi düşük tutulmalı; inme ve malignite öyküsü olan hastalarda ESA lardan kaçınılmalıdır

56 TEŞEKKÜRLER

57 EPO mimetik peptidler Peginesatid; EPO reseptör agonisti sentetik peptidler Avantajları: Üretim maliyetleri düşük. Yarı ömürleri uzun. Immunojeniteleri düşük - antikor oluşumuna yol açmazlar. Amino-asid dizeleri rhepo dan farklı - çapraz reaksiyon vermezler de FDA onayı aldı de fatal akut hipersensitivite reaksiyonları ile marketten çekildi.

58 Transfüzyon endikasyonları Akut kanama: Volüm replasmanına rağmen hasta semptomatikse ve/veya %25-30 da fazla volüm kaybı olduğu düşünülüyorsa Akut koroner olay ve unstable angina varlığında transfüzyonun katkısı olacağı düşünülüyorsa Preoperatif hızlı düzeltme gerekiyorsa: Diğer açılardan sağlıklı kişilerde Hb<7g/dL, kardiyak veya pulmoner sorunu olanlarda Hb<8g/dL ise 10g/dL üstüne çıkmayacak şekilde ESA tedavisinin kontrendike olduğu veya yanıt alınamayan hastalarda hastanın anemiye bağlanan semptomları mevcutsa