Pearson Sendromu Öküsü Öyküsü. Dr. Aytemiz Gürgey H.Ü Pediatrik Hematoloji

Transkript

1

2 Pearson Sendromu Öküsü Öyküsü Dr. Aytemiz Gürgey H.Ü Pediatrik Hematoloji Ünitesi

3 8/12 K hasta ( ) anemi ile başvurdu. Diyarbakırda ishal ve anemi ile takip edilmiş (Amipli dizanteri). Üç kardeşi sağlıklı. Süt çocuğuna yatış. (İlk başvuru) (yatış) FM:Renk soluk, KC 2cm Hb:6 g/dl, Ht:18, Ret:%0.2, MCV: 107 fl, PY:normal, % 80 lenf. Elektrolit:N,Coombs(-) Transfüzyon yapılıyor VitB12, Folik A: Ön tanı:megaloblast. A (poliklinik- 2b 2.başvuru) Hb: 14 g/dl Ferritin:228, Fe: 212 SDBK:441, Hb F: % 6.8 İdrar, kan aa: Normal Gaitada gizli kan (-) Folik asit (5 mg)

4 (3. başvuru), ş fizik inceleme: normal ( poliklinik) Hb: 6.56, Ht: 19, BK: 4600, Ret: % 0.4, % 60 lenf. Kemikiliği asp: Myeloid seride vakuolizasyon, normoblastlar + Tedavi: 2mg /kg Deltacortril

5 (4. başvuru), ş kusma, ishal, hırıltılı solunum (1 yaş K, servise yatış ) soluk, KC: 2cm, dalak nonpal (4. başvuru) Hb: , BK: 5600, : : Hasta Bulguları MCV: 105 Tekrarlıyan ishal, anemi Şeker su, asit hem: Normal Makrositoz, Ferritin Osmotik Fraj: Normal Fe: Kİ: Hiposelüler, yağlanma, Hb F: vakuolizasyon Kİ: yağlanma, hücrelerde Transfüzyon ve Vit B12 vakuolizasyon, hiposelüler Ön tanı : MDS?, CDA? Tanı :?

6

7 Ön Tanı: Pearson ss Marrow- Pancreas syndrome- J Ped Kİ:(demir boyası):ring sideroblast Laktik Asit: it Purivik ik A: Normal Tanı: Pearson Sendromu Tedavi: Vit B1&B6&Steroid

8 İlginç g ç olgu-toplantıya çıksın Ekim sonu-1990 Toplantı Sonucu: Tanının kanıtlanması ta as gereklie ** Rötig et. al: Lancet 1989 (letter) Mitochondrial DNA deletion in Pearson marrowpancreas syndrome

9 Tanı Pearson send. (mt DNA da 4977 bp delesyon) ** (son geliş,17/12 K) Metabolik asidoz Hasta kaybedildi

10 Olguların Bazı Bulguları Bulgu Yaş 7 ay E 2 ay K 4 ay K 2 ay K 2-16günE 7 ay 54 ay 19 ay 13 ay 41 gün Başlıca Hematop. Hematop. Hematop. Hematop. Kanama sarılık KC, Böbrek GİS ağır,anem Böbrek asidoz, Böbr. GİS organ tutulumu MCV Serum Fe Hematop. Renal kist DNA çalışması Büyük delesyon 4977 bp 4977 bp 4.5 kb 3.5 kb

11

12

13 Mitokondri i 1898 de Benda iplik şeklinde granül (Mitokondri), (enerji üretir) 1963 te Nass ve ark. mt DNA yı gösterdi 1981 de Genom dizisi tanımlandı bp çift zincirli sirküler molekül Mitokondrial genom 37 gen içerir

14 Mitokondrial ve Nükleer DNA Farklılıkları-1 Nükleer DNA 3 milyon kb Mt DNA İntron içermez, Kodlanmayan bölge D-loop (100 bp) İnsan Mt DNA sı maternal geçişli Mt DNA nın 4k kodonu nükleer DNA dan farklı Nükleer DNA da AGA dur kodonu, mt DNA da arginini şifreler

15

16

17 Mitokondrial ve Nükleer DNA Farklılıkları-2 Mt DNA genotipleri homoplazmik Mutasyonda, normal mt DNA yanında, mutant DNA da olur (heteroplazmi) Mt DNA evrim hızı, nükleer DNA ya göre kat fazla, Koruyucu ve tamir sistemleri yok, Oksijen radikalleri ile karşılaşması, mt DNA yı mutasyonlara açık khale getirir

18 Mitokondrial DNA Mitokondrial DNA hastalıkları ( Pearson, Kearns Sayre, kas hastalıkları) Mt DNA evrim çalışmalarında kullanılır Mt DNA, nükleer DNA ya göre daha fazla mutasyona uğrar. Mutasyon hızı bir milyon yıllık süreçte ortalama % 2-4 arasındadır. İki organizma arasında % 1 lik mt DNA farklılığı varsa bu iki organizmanın farklılaşmaya l başlaması yıl önce başladığını gösterir

19 Heteroplazmik mt DNA lar yavru hücrelere düzensiz dağılarak geçer Tekrar tekrar bölünen hücreler saf mutant homoplazmiye veya saf normal homoplazmiye kayma gösterebilir Çocuklukta Pearson send. olan çocuklar ileride Kearns Sayre ye dönebilir

20 Pearson Sendromu Sideroblastik Anemi Pansitopeni, makrositoz Kİ de vakuolizasyon, hiposelülarite Pankreas yetmezliği, ğ Ağır ğ laktik asidoz Renal ve hepatik yetmez. Büyüme ü geriliği Sporadik bir hastalık

21 Pearson: Mültisistem Hastalığı Her organı tutabilir Klinik seyir çok heterojen Genellikle tek büyük bir delesyon Heteroplazmi Klinik seyirden ve fenotipten delesyona uğrayan mt DNA nın oranı ve delesyona uğrayan organ sayısı sorumlu

22 Her organ değişik oranlarda mt enerjiye gereksinim gösterir Her doku farklı miktarda normal ve mutant mt DNA içeriri Mutant mt DNA her dokuda farklıdır, delesyon aynı olsa bile bu da farklı fenotipe neden olur Dokuda mutant genom oranı nekadar fazla ise ATP üretimi o denli yetersiz ve ağır seyir

23 Hematolojik Değişiklikler Aplastik, Megaloblastik, Sideroblastik A Lökopeni, Nötropeni, Trombositopeni, Pansitopeni Eozinofili Pearson (pansitopeni) Kearns-Sayre (anemi) Barth sendromu (nötropeni)

24 Klinik Belirtiler Çok Heterojen

25 İLGİNÇ OLGULAR-1 1. Kearn Sayre sendromlu annenin çocuğunda Pearson tanımlandı (4977 bp delesyon) 2. Pearson olarak başlayan 8 y kız hastada daha sonra ptosis ve retinitis pigmentoza gelişti (5.5 kb mt DNA delesyonu var-kearns Sayre adını aldı). Bu delesyon daha önce Pearson lu olgularda tanımlanmıştı

26 İLGİNÇ OLGULAR-2 3. Bir hastada mt DNA delesyonu bulundu, hematolojik bulgular spontan düzeldi, sonra Kearns Sayre sendromu gelişti (Larsson et al) 4. İki erkek kardeşte Pearson like hastalık Lökosit ve kaslardaki mt DNA da çok sayıda delesyon var. Benzer durum annede (+). Pearson dan kas hastalığına geçiş (mitokondrial myopati) otozomal dominant geçiş? [Casademont et al]

27 İLGİNÇ OLGULAR-3 5. Bir kadın hastada; progresif eksternal oftalmopleji, ptosis, kaslarda zayıflık Bir yaşındaki oğlunda sideroblastik anemi i(p (Pearson +) ve exitus. Anne ve çocukta 5355 bp delesyon (germline geçiş)- Shanske et al.

28 Kearns Sayre Sendromu? Oftalmopleji Ota opej Retinada Pigmentli Dejenerasyon Kardiyomyopati Diğer kas tutulumları BOS ta protein artması

29 TEDAVİ Mitokondri Kokteyli Kemikiliği Transplantasyonu

30 Mitokondrial Kokteyl Koenzim Q Sodyum Süksinat Riboflavin Thiamin Vitamin K Vitamin C Vitamin i E Alfa lipoik asit Kreatinin Biotin

31 KİT- Bone Marrow Trans.2007;39: İki kez transplant Üçüncü gün, Pulmoner Aspergillozis Rejeksiyon Babadan (MSH) veriliyor Yirmi ay sonra ANLL (Mo) 7q delesyonu ve trizomi i 8 Yirmi ikinci ayda kaybediliyor y

32 SONUÇ-1 Erken yaşta semptomatik, yaş ilerledikçe l mültisistem i tutulumu olur Genellikle tek büyük delesyon var, mültiple delesyon olanlar, ilginç klinik seyir e sahip Delesyon ve dimerizasyonda klinik ağır, duplikasyon geç semptom veriyor, daha hafif seyir var

33 SONUÇ-2 Hastalık genellikle sporadik, nadir olarak otozomal dominant veya germ line geçiş olabilir Klinik seyirden ve fenotipten delesyona uğrayan mt DNA nın oranı ve delesyona uğrayan organ sayısı sorumlu Nadiren hastalık Pearson olarak başlayabilir, spontan düzelir, Kearns Sayre ye ve diğer mitokondrial hastalıklara dönebilir