İLAÇ METABOLİZMASI (BİYOTRANSFORMASYON)

Transkript

1 İLAÇ METABLİZMASI (BİYTRASFRMASY) Prof. Dr. Gülgün Ayhan-Kılcıgil

2 İlaçların, organizmada çeşitli enzimlerin etkisiyle kimyasal değişikliklere uğramasına metabolizma veya biyotransformasyon, biyotransformasyon sonucu ilacın dönüştüğü moleküle metabolit denir.

3 İlacın yapısında meydana gelen bu kimyasal değişiklikler ilacın; farmakolojik aktivite, toksisite, fizikokimyasal özellikler, etki süresi, farmakokinetik özelliklerinde değişikliklere neden olur. Yeni ilaç geliştirmede önemli ipuçları verir.

4 Metabolizma, ilaçların vücuttan atılımı için çok önemli bir mekanizmadır. Böbreklerden ancak çok küçük moleküller veya fizyolojik ph'da iyonize olabilen bileşikler atılabilir; lipofilik bileşikler ise tübüllerden reabsorbe olurlar.

5 Lipofilik bileşikler, yapılarında bir değişiklik olmazsa, organizmada uzun süre kalır ve yağ dokularında veya çeşitli dokularda birikirler (ilaçların çoğu lipofilik karakterdedir). Bu nedenle organizma, lipofilik bileşikleri vücuttan atılabilecek hidrofilik ürünlere çevirecek sistemleri geliştirmiştir.

6 Metabolit, genellikle ilaçtan daha az etkili veya etkisizdir (metabolizmanın amacı budur!). Metabolizma, bir detoksikasyon (detoksifikasyon) reaksiyonudur. Fakat bazı durumlarda metabolit daha toksik olabilir. Asetilasyon Hidroliz + CHH 2 Asetil hidrazin (toksik) H H 2 H H H İzoniazid H 3 C İzonikotinik asit Asetilizoniazid

7 İlaç Metabolizma Yolları 1- Faz I Reaksiyonları (oksidasyon, redüksiyon, hidroliz, hidratasyon vb) 2- Faz II Reaksiyonları

8 1- Faz I reaksiyonları Amaç, moleküle polar bir fonksiyonel grup kazandırmaktır.

9 Polar bir fonksiyonel grup kazandırma; moleküle yeni bir fonksiyonel grup katmak, var olan bir fonksiyonel grubu değiştirmek (örneğin, esterlerin karboksilli asit ve alkollere hidrolizi, alkollerin asitlere oksidasyonu, aldehit ve ketonların alkollere redüksiyonu gibi) şeklinde olmaktadır. Bu şekilde, molekül daha polar ve daha kolay atılabilir hale gelmektedir.

10 Bu nedenle Faz-I reaksiyonlarına fonksiyonalizasyon reaksiyonları da denilmektedir. Faz-I reaksiyon metabolitleri, çoğunlukla Faz II reaksiyonları için substrat olarak kullanılırlar.

11 1. ksidasyon Reaksiyonları 2. Redüksiyon Reaksiyonları 3. Hidroliz Reaksiyonları Aromatik oksidasyon (Aromatik hidroksilasyon) Karbonil (aldehit, keton) redüksiyonu Ester ve amit hidrolizi Alken epoksidasyonu itro redüksiyonu Alifatik ve alisiklik karbon atomlarının oksidasyonu Azo redüksiyonu Bir sp 2 merkeze komşu karbonların oksidasyonu (Benzilik, allilik ve karbonil veya imine -konumunda bulunan karbon atomlarının oksidasyonu) Karbon-azot sistemlerinin oksidasyonu (oksidatif -dealkilasyon, oksidatif deaminasyon, -oksit oluşumu) Karbon-oksijen sistemlerinin oksidasyonu (oksidatif -dealkilasyon) Karbon-kükürt sistemlerinin oksidasyonu (ksidatif S-dealkilasyon, S-oksidasyon, desülfürasyon) Alkol ve aldehit oksidasyonu

12 ksidasyon reaksiyonları, katalize eden enzimlere göre 2 gruba ayrılmaktadır. a) Mikrozomal metabolizma; mikrozomal karışık fonksiyonlu oksidazlar ile gerçekleştirilir. a) on-mikrozomal metabolizma; karışık fonksiyonlu oksidazlardan başka enzimler aracılığıyla gerçekleştirilir (Alkol dehidrogenaz, aldehit dehidrogenaz, ksantin oksidaz, amin oksidaz, aromataz vb).

13 Aromatik Hidroksilasyon H Benzen Fenol H H H H H H + aftalen Aren oksit (kanserojen) %95 %5

14 Hidroksilasyonda, aromatik çekirdek üzerindeki grubun yönlendirici etkisi vardır. 1. Dereceden yönlendirici grup varsa hidroksilasyon o- ve p- konumlarından olur. 2. Dereceden yönlendirici grup varsa hidroksilasyon her 3 konumdan da olur ancak o- izomer eser miktarda oluşur.

15 ox + + H H H (p-) (m-) (o-) (Eser miktar) H S H H H H Cl H 2 Klorpromazin Amfetamin Pronetalol

16 IH Kayması p-yönlendirici grup taşıyan bir molekül hidroksilasyona uğradığında, p- konum dolu ise, bu grup yerinden kayar (meta), hidroksilasyon yönlendirici gruba göre p- konumundan olur. Bu reaksiyon, reaksiyonu keşfeden araştırıcıların çalıştığı birimin adının kısaltmasıyla (ational Institute of Health) IH Kayması olarak bilinir.

17 Benzilik Metil ve Metilen Grubunun Hidroksilasyonu H H H 3 C ox ox HC S 2 HCHBu S 2 HCHBu S 2 HCHBu S 2 HCHBu Tolbutamit H H H 5-Etil-6-aza urasil ox H H ox X H H Daha az polar

18 Alifatik Hidroksilasyon ve -1 hidroksilasyon

19 Epoksidasyon ox Benzopiren Benzopiren-4,5-epoksit

20 -Dealkilasyon H H + CH2 Cl Cl Cl Diazepam

21 -Dealkilasyon

22 S-Dealkilasyon

23 ksidatif Deaminasyon H 2 H H 2 + H 3 Fenil aseton Amfetamin Dayanıksız ara ürün

24 -ksidasyon

25 S-ksidasyon C H 3 S ox H 3 C S sülfoksit ox H 3 C S sülfon

26 Dehalojenasyon F F F Br Cl ox F F F H ox F F F ox F F F H Halotan Halojen ayrılırken yerine oksijen girer.

27 on-mikrozomal metabolizma Alkol dehidrojenaz C H 3 H C H 3 Aldehit dehidrojenaz C H 3 C H 3 H

28 Ksantin oksidaz H 3 C H C H 3 H H Teofillin 1,3-Dimetil ürik asit Amin oksidaz MA (Mono amin oksidaz) İmipramin

29 2- Redüksiyon Reaksiyonları Azo bileşikleri H 2 H 2 H 2 H 2 H 2 + S H 2 H 2 Prontosil S Sülfanilamid H 2 itro bileşikleri 2 H 2 HCCHCl 2 HCCHCl 2 H H H H Kloramfenikol

30 Heterosiklik halkalı bileşikler H 2 Halka yarılması H 2 H H R R Çifte bağlar R R' R R' Disülfürler R S S R' R SH + HS R'

31 3. Hidroliz reaksiyonları Ester hidrolizi H 2 H 2 Et Et Et plazma esteraz H + H Et Prokain Amid hidrolizi H H Et Monoetil glisil ksilid amidaz H 2 + Ksilidin H H Et Etil glisin

32 Faz II (konjügasyon) reaksiyonları Faz II reaksiyonları, moleküle sülfat, glukuronik asit gibi küçük, polar, iyonize olabilen grupların enzimatik olarak katıldığı, bir anlamda sentez reaksiyonlarıdır. Bu reaksiyonlar sonucunda oluşan konjügatlar (Faz II metaboliti), çoğunlukla idrarla atılırlar. Konjugasyonlar, genellikle Faz I reaksiyonları sonucu moleküle kazandırılmış fonksiyonel gruplar üzerinden yürür ve sonuçta suda çözünen (metilasyon sonucu oluşan ürünler gibi istisnalar hariç), aktivite ve toksisitesini kaybetmiş ürünler oluşur. Glukuronik asit konjügasyonu (glukuronidasyon) Sülfat konjügasyonu (sülfatasyon-sülfasyon) Amino asit (glisin, glutamin ve diğer) konjügasyonu Asetilasyon Metilasyon

33 Konjugasyon reaksiyonları, ilgili enzim ve fonksiyonel gruplar Reaksiyon Enzim Fonksiyonel grup Glukuronidasyon UDP(üridil difosfat)-glukuronil transferaz -H, -CH, -H 2, -SH Sülfasyon-sülfatasyon Sülfo transferaz -H 2, S 2 H 2, -H Metilasyon Metil transferaz -H, -H 2 Asetilasyon Asetil transferaz -H 2, S 2 H 2, -H Amino asit konjugasyonu -CH

34 Glukuronidasyon -Glukuronitler (fenol, alkol eter glukuronit, karboksilik asitler ester glukuronit ) H Glukuronik asit H UDPGA H (Ester glukuronidasyon) -Glukuronitler H 2 S H 2 S H 2 H-Glukuronik asit S-Glukuronitler

35 Sülfasyon/Sülfatasyon H 3 C H 3 C H H S H H Parasetamol H H S Östron

36 Metilasyon H H H H H 2 H H H oradrenalin H H H H H H H -asetil adrenalin

37 Asetilasyon H 2 H 2 S H H 3 C H S H 2 H S H H 3 C S H 2 H H 2 H H H 3 C İzoniazid

38 Amino asit konjugasyonu H H Glisin H Glisin: H 2 CH 2 CH Benzoik asit Hippürik asit H H H Glisin H H Salisilik asit Salisilürik asit

39 Siprofloksazin Propranolol Bilirubin Diflunisal Asetaminofen Tiroksin (T4) Bazı ilaçlar Faz-I reaksiyonuna uğramadan doğrudan Faz-II reaksiyonları ile atılırlar. Yukarıdaki ilaçlar da bu özelliklerdeki ilaçlardır. Buna göre; bu ilaçlar taşıdıkları hangi fonksiyonel gruplar (nükleofilik merkezler) nedeniyle doğrudan Faz-II reaksiyonuna uğrarlar?

40 Prodrug (Ön İlaç) Farmakolojik etkisini biyotransformasyondan sonra gösteren bileşiklerdir. İn vitro herhangi bir aktivite göstermezken, in vivo ortamda metabolize olarak aktif bileşikleri verirler. Bunlara prodrug denir.

41 H 2 H 2 Redüksiyon in vivo H 2 H 2 H 2 + H 2 S H 2 S H 2 Sülfonamid (aktif) Prontosil (inaktif)

42 Sulindak antienflamatuvar etkisini redüksiyon ürünü olan sülfit metaboliti üzerinden gösterir.

43