0.5 mg Tablet. NovoNorm. Novo Nordisk Sağlık Ürünleri Tic. Ltd. Şti. NovoNorm 0.5 mg Tablet. Formülü Her bir tablet: Repaglinide mg içerir.

Transkript

1 NovoNorm 0.5 mg Tablet Formülü Her bir tablet: Repaglinide mg içerir. Farmakolojik özellikleri Farmakodinamik özellikleri: Repaglinide, yeni bir kısa etki süreli oral salgılattırıcıdır. Repaglinide, pankreastan insülin salınımını uyararak kan glukoz düzeylerini akut olarak düşürmektedir ve bu etki pankreas adacıklarında işlev görebilen beta hücrelerine bağlıdır. Repaglinide beta hücrelerinin membranlarındaki ATP-bağımlı kanalları, diğer salgılattırıcılardan farklı bir hedef protein vasıtasıyla kapatmaktadır. Bu durum beta hücrelerini depolarize etmekte ve kalsiyum kanallarının açılmasına neden olmaktadır. Hücreye kalsiyum akımının artması beta hücrelerinden insülin salıverilmesine neden olmaktadır. Tip 2 diyabetli hastalarda, tek doz olarak oral yoldan alınan repaglinide'ten sonra yemeğe karşı oluşan insülotropik cevabın ortaya çıkışı ilk 30 dakika içinde gerçekleşmektedir. Bunun sonucu yemek süresince kan glukozunu düşürücü etki oluşmaktadır. Yüksek insülin seviyeleri yemek zamanı dışında devam etmemektedir. Plazma repaglinide seviyeleri hızla düşmekte ve uygulamadan 4 saat sonra Tip 2 diyabetli hastaların plazmasında düşük ilaç konsantrasyonları görülmektedir. 0.5 ile 4 mg dozlarda uygulandığında, repaglinide in Tip 2 diyabet vakalarında doza bağımlı olarak kan glukozu düşüşüne neden olduğu saptanmıştır. Klinik çalışmaların sonuçları, repaglinide'in optimal kullanımının ana öğünlerle birlikte olduğunu göstermiştir (preprandial dozlama). Dozlar genellikle yemeğin 15 dakikası içinde alınmalıdır, ancak bu süre yemeğin alınışının hemen öncesinden, yemeklerden 30 dakika öncesine kadar değişebilir. Farmakokinetik özellikler Repaglinide gastrointestinal kanaldan hızla emilir, bu etken maddenin plazma konsantrasyonunun hızla artmasına neden olur. Pik plazma düzeylerine, ilacın oral alımından sonra bir saat içinde ulaşılır. Maksimuma ulaştıktan sonra ise plazma düzeyleri hızla düşer ve 4-6 saat içinde elimine olur. Plazma eliminasyon yarılanma ömrü ise yaklaşık 1 saattir. Repaglinide in farmakokinetik özellikleri; % 63 ortalama mutlak biyoyararlanım değeri, düşük dağılım hacmi ve kandan hızlı eliminasyonu ile karakterizedir. Klinik çalışmalarda, repaglinide'in plazma konsantrasyonlarının kişiler arasında oldukça yüksek oranda değişkenlik gösterdiği (%60) belirlenmiştir. Aynı kişideki değişkenlik ise düşük veya orta derecede olup (%35), repaglinide dozu klinik yanıta göre titre edilirken ilacın etkinliği, kişiler arası değişkenliklerden etkilenmez. Repaglinide'in etkisi karaciğer yetmezliği olan hastalar ve yaşlı Tip 2 diyabetik hastalarda artmıştır. 2 mg tek doz uygulamadan sonra (karaciğer yetmezliği olan hastalarda 4 mg) elde edilen eğri altında kalan alan (EAA), sağlıklı gönüllülerde 31.4 ng/ml x saat (28.3), karaciğer yetmezliği olan hastalarda ng/ml x saat (228.0) ve yaşlı Tip 2 diyabetli hastalarda ng/ml x saat (83.8) bulunmuştur.

2 Ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klirensi: ml/dk) repaglinide (2 mg x 3/gün) ile 5 günlük bir tedaviden sonraki sonuçlar, normal böbrek fonksiyonlu vakalara oranla, maruz kalma (EAA) ve yarılanma ömrünün (t1/2) 2 kat daha yüksek olduğunu göstermektedir. Repaglinide insanlarda plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaktadır (%98'den fazla). Yemeklerden 0, 15 veya 30 dakika önce veya açlık döneminde alınan repaglinide'in farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak belirgin değişiklikler gözlenmemiştir. Repaglinide tamamıyla metabolize olmaktadır ve klinik açıdan hipoglisemik etkili metabolitleri tespit edilmemiştir. Repaglinide ve metabolitleri primer olarak safra ile itrah edilmektedir. Uygulanan dozun çok küçük bir kısmı (% 8 den az) ve öncelikle metabolitleri idrarda görülmektedir. Metabolitlerin % 1 den azı feçes ile atılmaktadır. Endikasyonları NovoNorm hiperglisemisi diyet, kilo kaybı ve egzersizle yeterli olarak daha uzun süre kontrol edilemeyen Tip 2 diyabetli (İnsüline Bağımlı Olmayan Diyabetes Mellitus (NIDDM)) hastalarda endikedir. NovoNorm, sadece metformin ile yeterli kontrolün sağlanamadığı Tip 2 diyabetli hastalarda da, metformin ile kombine kullanılır. NovoNorm tedavisine, yemeklere bağlı kan glukozunu düşürmek için diyet ve egzersiz ile birlikte başlanmalıdır. Kontrendikasyonları Repaglinide veya NovoNorm un içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık. C-peptid negatif Tip-1 diyabet (İnsüline Bağımlı Diyabetes Mellitus:IDDM) Koma ile birlikte olan veya olmayan diyabetik ketoasidoz Gebelik ve laktasyon (Bkz. Gebelik ve laktasyonda kullanımı) 12 yaşın altındaki çocuklar Ağır karaciğer fonksiyon bozuklukları Gemfibrozil ile birlikte kullanılması (Bkz. İlaç etkileşimleri ve diğer etkileşimler) Uyarılar / Önlemler Genel Repaglinide sadece diyet, egzersiz veya kilo verme gibi önlemlere rağmen yeterli kan glukoz kontrolünün sağlanamadığı ve diyabet semptomlarının sürdüğü durumlarda uygulanmalıdır. Diğer insülin salgılattırıcı ajanlarda olduğu gibi, repaglinide'in de hipoglisemi oluşturma potansiyeli vardır. Bir çok hastada, zamanla, oral hipoglisemik ajanların kan glukozunu düşürücü etkisi azalmaktadır. Bu durum, diyabetin şiddetinin artışına bağlı olabileceği gibi, ilaca karşı alınan cevabın azalmasına da bağlı olabilmektedir. Bu durum hastada ilacın ilk uygulamasından itibaren ortaya çıkan primer tedavi başarısızlığından ayırt edilmesi gereken sekonder tedavi başarısızlığı olarak bilinmektedir. Herhangi bir vakanın sekonder tedavi başarısızlığı olarak sınıflandırılmasından önce, hastanın doz ayarlaması ve diyete sıkı sıkıya uyup uymadığı değerlendirilmelidir. Repaglinide ß hücreleri üzerinde farklı bir bağlanma bölgesine bağlanır ve etkisi kısa sürelidir. İnsülin salgılattırıcı ajanlara karşı gelişen sekonder tedavi başarısızlığında repaglinide kullanımı,

3 klinik çalışmalarda araştırılmamıştır. Diğer insülin salgılattırıcı ajanlar ve akarboz ile kombine kullanımı ile ilgili klinik çalışma yapılmamıştır. Repaglinide'in insülin veya tiyazolidinedionlarla kombinasyonu ile ilgili çalışmalar yapılmamıştır. Repaglinide'in metformin ile kombine kullanımında hipoglisemi riskinde artış söz konusudur. Herhangi bir oral hipoglisemik ajanla stabil haldeki bir hastanın ateş, travma, enfeksiyon veya cerrahi girişim gibi streslere maruz kalması durumunda glisemik kontrolde bozulma görülebilir. Bu durumlarda, repaglinide tedavisinin kesilmesi ve tedaviye geçici olarak insülin ile devam edilmesi gerekebilir. Özel Hasta Grupları Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan vakalarda repaglinide ile ilgili hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır. Çocuklarda, 18 yaşından küçük adolesanlarda ve 75 yaşından büyük hastalarda herhangi bir klinik çalışma yapılmadığından bu hasta gruplarında repaglinide'in tedavi amacıyla kullanılması önerilmemektedir. Gebelik ve laktasyonda kullanım Gebelik kategorisi C dir. Gebe ve emziren kadınlarda repaglinide ile ilgili hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle repaglinide'in gebe kadınlarda güvenilirliği değerlendirilemez. Bugüne kadar, hayvanlarda yapılan çalışmalarda repaglinide'in teratojenik olmadığı gösterilmiştir. Repaglinide deney hayvanlarının sütünde tespit edilmiştir. Bu nedenle repaglinide gebelik süresince ve laktasyon döneminde kullanılmamalıdır. Araç ve makina kullanmaya etkisi Hastalar araç kullanırken gelişebilecek hipoglisemiye karşı önlem almaları için uyarılmalıdır. Bu, özellikle hipogliseminin uyarıcı belirtileri konusunda bilgi sahibi olmayan veya yetersiz bilgi sahibi olan hastalar veya sık hipoglisemi atakları olan hastalar için önemlidir. Araç kullanılması, bu şartlar göz önüne alınarak önerilmelidir. Yan etkiler / advers etkiler Repaglinide veya diğer hipoglisemik ajanlar ile yapılan klinik çalışmalardan elde edilen veriler ışığında aşağıda sıralanan yan etkiler görülmüştür. Bu yan etkilerin görülme sıklığı şu şekilde sınıflandırılmıştır. Nadir (>1/10,000, <1,000) ve çok nadir (<1/10,000). Metabolizma ve beslenme bozuklukları Nadir: Hipoglisemi Diğer hipoglisemik ajanlarla olduğu gibi, repaglinide uygulamasından sonra hipoglisemik reaksiyonlar gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle hafiftir ve karbonhidrat alımıyla kolayca giderilebilir. Dışarıdan bir kişinin yardımını gerektirecek kadar şidddetli ise, glukoz infüzyonu gerekebilir. Bu tür reaksiyonların ortaya çıkışı, her diyabet tedavisinde olduğu gibi, diyet alışkanlıkları, dozaj, egzersiz ve stres gibi bireysel faktörlere bağlıdır. (Bkz. Uyarılar/Önlemler) Ürünün pazara verilmesinin ardından elde edilen deneyimler sırasında, metformin veya tiyazolidinedionlarla kombinasyon tedavisinde hipoglisemi vakaları bildirilmiştir. Gastrointestinal bozukluklar Nadir: Karın ağrısı ve bulantı Çok nadir: Diyare, kusma ve kabızlık

4 Klinik çalışmalar süresinde karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve kabızlık gibi gastrointestinal şikayetler bildirilmiştir. Bu semptomların görülme sıklığı ve şiddeti diğer oral insülin salgılattırıcı ajanlarla görülenden farklı değildir. Cilt ve subkutan doku bozuklukları Nadir: Alerji Ciltte görülen aşırı duyarlılık reaksiyonları kaşıntı, döküntü veya ürtiker şeklinde ortaya çıkabilir. Kimyasal yapı farklılığı nedeniyle sülfonilüre grubu ile çapraz-reaksiyon görülmesi beklenmemelidir. Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları veya vaskulitis gibi immunolojik reaksiyonlar çok nadir olarak oluşabilir. Göz bozuklukları Çok nadir: Görmede değişiklikler Kan glukoz düzeylerindeki değişiminin geçici görme bozukluklarına yol açtığı bilinmektedir, bu durum özellikle tedavi başlangıcında görülebilmektedir. Bu tür bozukluklar repaglinide tedavisinin başlangıcında az sayıda vakada bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda bu nedenle tedaviyi bırakan vaka olmamıştır. Karaciğer bozuklukları Çok nadir: Karaciğer enzimlerinde artış Repaglinide tedavisi süresince nadir vakalarda, karaciğer enzim düzeylerinde yükselme bildirilmiştir. Bu yükselmeler genellikle hafif ve geçici nitelikte olup, çok az sayıda vakada karaciğer enzimlerindeki artış nedeniyle tedavinin bırakılması gerekmiştir. Çok nadir vakalarda ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İlaç etkileşimleri ve diğer etkileşimler Birtakım ilaçların glukoz metabolizmasıyla etkileştiği bilindiğinden, bazı olası etkileşimler doktor tarafından dikkate alınmalıdır. Aşağıda sıralanan maddeler repaglinide'in hipoglisemik etkisini artırabilir ve/veya uzatabilir: Gemfibrozil, klaritromisin, itrakonazol, ketokonazol, diğer antidiyabetik ajanlar, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ), selektif olmayan beta blokörler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, salisilatlar, steroid olmayan antienflamatuvar ilaçlar, oktreotide, alkol ve anabolik steroidler. Sağlıklı gönüllülerde repaglinide in CYP2C8 inhibitörü olan gemfibrozil ile beraber kullanılması, eğri altında kalan alanı (EAA) 8.1 kat ve C max ı 2.4 kat artırmaktadır. Gemfibrozil nedeniyle, repaglinide in yarılanma ömrü 1.3 saatten 3.7 saate uzamakta ve 7. saatteki plazma konsantrasyonu 28.6 kat artmaktadır. Gemfibrozil ile repaglinide in beraber kullanılması kontrendikedir. (Bkz. Kontrendikasyonları) CYP3A4 ün potent bir prototipi ve rekabetçi bir inhibitörü olan ketokonazol ün repaglinide in farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı gönüllülerde araştırılmıştır. 200 mg ketokonazol ün repaglinide ile beraber uygulanması eğri altında kalan alanı (EAA) %15 ve C max ı %16 artırmıştır. 100 mg itrakanazol ün, repaglinide ile beraber kullanılması da sağlıklı gönüllülerde araştırılmış ve eğri altında kalan alanı (EAA) % 40 artırdığı görülmüştür. Sağlıklı gönüllülerde glukoz seviyeleri üzerinde anlamlı etki görülmemiştir. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir etkileşim çalışmasında, CYP3A4 inhibitörü olan klaritromisin in 250 mg ı beraber uygulandığında, repaglinide in eğri altında kalan alanının (EAA) % 40 ve C max ının % 67 arttığı, artan eğri altında kalan alanda (EAA) ortalama serum

5 insülin artışının % 51 ve maksimum konsantrasyonun % 61 arttığı gözlenmiştir. Bu etkileşimin tam mekanizması açık değildir. Beta blokör ajanlar hipoglisemi semptomlarını maskeleyebilmektedir. Repaglinide'in CYP3A4 enzim sistemi ile metabolize edilen simetidin, nifedipin ve östrojen gibi ilaçlarla birlikte kullanılması durumunda, bu ilaçları çoklu doz alan sağlıklı gönüllülerde repaglinide in emilim ve atılmasını anlamlı olarak değiştirmemektedir. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir etkileşim çalışmasında, simvastatin in repaglinide kullanımını değiştirmediği görülmüştür. Bununla birlikte ortalama C max değerleri yüksek bir değişkenlikle %25 artmıştır (%95 CI ). Bu bulgu klinik olarak açıklanamamaktadır. Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir etkileşim çalışmasında rifampisin, repaglinide in eğri altında kalan alanını (EAA) % 25 azaltmıştır. Bu bulgu klinik olarak açıklanamamaktadır. Sağlıklı gönüllülerde kullanıldığında, Repaglinide in digoksin, teofilin veya varfarin in 'in, kararlı durum konsantrasyonlarındaki farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur. Bu nedenle, repaglinide uygulaması sırasında bu bileşiklerin doz ayarlaması gerekmemektedir. Aşağıdaki maddeler ise repaglinide'in hipoglisemik etkisini azaltabilirler: Oral kontraseptifler, tiyazidler, kortikosteroidler, danazol, tiroid hormonları ve sempatomimetik ajanlar. Yukarıda belirtilen ilaçların uygulanması veya kesilmesi sırasında repaglinide tedavisi alan hastalar glisemik kontroldeki değişiklikler yönünden yakın bir gözlem altında tutulmalıdır. Repaglinide kendisi gibi başlıca safra ile atılan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında, herhangi bir potansiyel etkileşim olabileceği beklenmelidir. Kullanım şekil ve dozu Repaglinide preprandiyal olarak kullanılmalı ve glisemik kontrolün iyi bir şekilde düzenlenmesi için doz kişiye göre ayarlanmalıdır. Hastaların, alıştıkları ve uyguladıkları biçimde kan ve/veya idrar glukoz seviyelerini sürekli monitorize etmelerinin yanısıra, bu hastalarda her hastaya özgü minimum efektif dozun tespiti amacıyla hekimler tarafından da periyodik aralıklarla kan glukoz seviyeleri ölçülmelidir. Hastaların tedaviye cevabının monitorizasyonunda, glikozillenmiş hemoglobin seviyelerinin ölçümü de değerlidir. Önerilen maksimum dozda, yetersiz kan glukozu düşüşünün (primer başarısızlık) ve başlangıç periyodundaki etkinliği takiben yeterli kan glukozu kontrolü kaybının (sekonder başarısızlık) saptanması için periyodik izleme gereklidir. Diyet ayarlaması ile genellikle yeterli düzeyde kontrol edilebilen Tip 2 diyabetlilerde, glukoz kontrolünün geçici olarak bozulması durumunda, kısa süreli repaglinide uygulaması yeterli olabilir. NOVONORM ANA YEMEKLERDEN HEMEN ÖNCE ALINMALIDIR (preprandiyal kullanım). Başlangıç dozu Bu doz, daima hastanın gereksinimlerine göre hekim tarafından düzenlenmelidir. Önerilen başlangıç dozu 0.5 mg dır. Doz ayarlaması basamakları arasında bir veya iki haftalık aralar bulunmalıdır. Bu süre kan glukozu yanıtı ile belirlenmektedir. Eğer hastalar başka bir oral hipoglisemik ajandan transfer edilmişlerse, önerilen başlangıç dozu 1 mg dır. İdame tedavisi Önerilen maksimum doz ana öğünlerle 4 mg dır. Günlük maksimum toplam doz 16 mg ı geçmemelidir.

6 Özel hasta grupları Repaglinide başlıca safra ile itrah edildiğinden ilacın itrahı böbrek hastalıklarından etkilenmez. Tek doz repaglinide in yalnız %8'i böbrekler yoluyla itrah edilir ve böbrek yetmezliği olan hastalarda ilacın toplam plazma klirensi azalır. Böbrek yetmezliği olan diyabetik hastalarda insülin duyarlılığı arttığından, bu hastalarda doz ayarlaması dikkatli yapılmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan veya 75 yaşından büyük hastalarda klinik çalışmalar yapılmamıştır. (Bkz. Uyarılar / Önlemler) Halsiz veya beslenme bozukluğu olan hastalarda başlangıç ve idame dozları ılımlı olmalıdır ve hipoglisemik reaksiyonların önlenebilmesi için dikkatli doz ayarlaması yapılmalıdır. Diğer oral hipoglisemik ajanlarla tedavi edilmekte olan vakalar Hastalar, uygulanmakta olan diğer bir hipoglisemik ajandan NovoNorm a doğrudan geçebilirler. Bununla birlikte, repaglinide ile diğer oral hipoglisemik ajanlar arasında kesin bir doz ilişkisi bildirilmemiştir. Repaglinide tedavisine transfer edilmiş hastalarda önerilen en yüksek başlangıç dozu, ana öğünlerden önce 1 mg dır. Repaglinide, tek başına metformin tedavisi ile yeterli kan glukoz kontrolünün sağlanamadığı durumlarda metformin ile birlikte uygulanabilir. Böyle durumlarda kullanılmakta olan metformin dozuna devam edilmeli ve repaglinide bu tedaviye eklenmelidir. Repaglinide'in başlangıç dozu ana öğünlerden önce alınmak üzere 0.5 mg'dır ve doz ayarlaması monoterapide olduğu gibi kan glukoz düzeylerinde alınan yanıta göre yapılır. Doz aşımı Repaglinide, haftalık artan dozlarda 6 hafta süreyle günde dört kez ve 4-20 mg dozlarında uygulanmıştır. Herhangi bir güvenlik sorunu ile karşılaşılmamıştır. Bu çalışmada ortaya çıkabilecek bir hipoglisemi durumu kalori alımının artırılması ile önlenmiştir, ancak rölatif aşırı doz hipoglisemik semptomları ortaya çıkarabilir (baş dönmesi, terleme, tremor, başağrısı gibi). Bu semptomların ortaya çıkması halinde, düşen kan glukoz seviyelerini düzeltmek için gerekli önlemler alınmalıdır (oral karbonhidratlar). Daha şiddetli hipoglisemi halinde ortaya çıkabilecek konvülziyon, bilinç kaybı ve koma ise i.v. glukoz ile tedavi edilmelidir. Saklama koşulları 25 C nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Ticari takdim şekli ve ambalaj muhtevası 90 tabletlik alüminyum/alüminyum blister ambalajda. Piyasada mevcut diğer farmasötik dozaj şekilleri NovoNorm 1 mg 90 tabletlik alüminyum/alüminyum blister ambalajda NovoNorm 2 mg 90 tabletlik alüminyum/alüminyum blister ambalajda Ruhsat sahibinin isim ve adresi Nispetiye Cad. Akmerkez E3 Blok Kat Etiler - İstanbul Türkiye

7 Ruhsat tarihi ve no. Ruhsat tarihi: Ruhsat no: 108/65 Üretim yeri isim ve adresi A/S 2880 Bagsvaerd, Danimarka Reçete ile satılır.