HİPOFRAKSİYONUN RADYOBİYOLOJİSİ. Hale Başak Çağlar Medipol Üniversitesi Radyasyon Onkolojisi İstanbul

Transkript

1 HİPOFRAKSİYONUN RADYOBİYOLOJİSİ Hale Başak Çağlar Medipol Üniversitesi Radyasyon Onkolojisi İstanbul

2 SUNUM PLANI Hipofraksiyonasyonun tanımı Radyobiyolojinin 4R si Standart fraksiyonasyon LQ model geçerli mi? Radyosensitivite (5. R) Stereotaktik tedavilerde 4R Hücre siklusu, vasküler etkiler, hipoksi, DNA tamiri Diğer faktörler Özet

3 HİPOFRAKSİYONASYON, SRS, SBRT, SABR Konvansiyonel fraksiyonasyon (1.8-2Gy) Hipofraksiyonasyon 2.5 Gy ve üzerinde fraksiyon dozu Stereotaktik radyocerrahi Tüm doz tek fraksiyonda verilir Genelde intrakranial / spinal SBRT / SABR nin bazı nadir durumları Stereotaktik beden radyoterapisi (SBRT) SABR 1-5/8 fraksiyon (5-20 Gy) Farklı tedavi anlayışı Normal dokulara anlayışlı değil / küçük alanlar

4 RADYOBİYOLOJİNİN 4R Sİ Repopulation, Redistribution, Repair, Reoxygenation Emniyetli ve etkin doz fraksiyonasyon şemalarının uygulanmasına olanak sağlar CHART / EORTC İlaçların konkomitan kullanımlarında da geçerlidir Repopulation, Redistribution, Repair, Reoxygenation EGFR blokajı (baş boyun kanserlerinde cetuximab) DNA tamir inhibitörlerinin kullanımı Glial tümörlerde VEGF inhibitörlerinin kullanımı

5 4R Kanser Biyolojisini de Açıklayabilir Harrington et al, Clinical Oncology 2007 Harrington et al, Clinical Oncology 2013

6 Radyobiyolojinin 4R si (birbirine zıt olarak çalışan faktörler) Redistribution: Hücreleri duyarlılaştırır Hücrelerin radyoterapiye daha duyarlı hücre siklus fazına geçmeleri Repopulation ve Repair Tümör: radyasyon duyarlılığını azaltır Normal dokular: Artan toplam tedavi süresi sayesinde radyasyon toleransında artma Reoxygenation: Hücreleri duyarlılaştırır Hayatta kalan hipoksik hücrelerin oksijenlenmesi Radiosensitivity (5. R) Tümörün intrinsik sensitivesi (LQ model)

7 Radyosensitivite (LQ model) ve Konvansiyonel Fraksiyonasyon Hücrelerin üreme yeteneklerinin kaybını modeller (İntrinsik radyosensitivite) Kolay ve kullanışlıdır α (lethal / onarılamaz) ve β (sub-lethal / onarılabilir) α/β oranı birçok normal doku ve tümörler için belirlenmiştir ve klinik kullanıma girmiştir (1) Fraksiyone radyoterapi için izodoz hesaplamalarında kullanılır (2) Hiperfraksiyonasyon çalışmaları ile valide edilmiştir (CHART / CHARTWELL)

8 Radyosensitivite (LQ model) ve Hipofraksiyonasyon LQ model her fraksiyon arasında tam reoxygenation olduğunu varsayar LQ model matematiksel olarak eğimli bir sağkalım eğrisi veriyor (β nedeniyle) İnvitro uygulamalarda ise lineer sağkalım eğrisi mevcuttur LQ model yüksek doz/fraksiyonda hücre ölümünü abartıyor mu?

9 Radyosensitivite (LQ model) ve Hipofraksiyonasyon Literatür LQ model SBRT için uygulanabilir mi? Brenner et al (10-18Gy e kadar uyumludur) (1) Kirkpatrick et al (uyumlu değildir) (2) LQ model SBRT için adapte edilebilir mi? LQ eğrileri düşük doz/frx için geçerlidir (3) Universal Survival Curve (USC) ve tek fraksiyon eşdeğer doz (4) PTV dışındaki normal doku için USC daha uyumlu (5) LQ model yüksek α/β oranı oran hücreler için SBRT adaptasyonuna izin verir Daha hipoksik ve hızla prolifere olan hücreler için geçerli

10 LQ model SBRT için uygulanabilir

11 LQ model SBRT için uygulanabilir

12 LQ model SBRT için çalışmaz

13 Modest doz SBRT uygulamaları için LQ model uygun olabilir İstisnalar var mı???

14 Konvansiyonel Fraksiyonasyonda 4R Redistribution: Hücreleri duyarlılaştırır Hücrelerin radyoterapiye daha duyarlı hücre siklus fazına geçmeleri Repopulation ve Repair Tümör: radyasyon duyarlılığını azaltır Normal dokular: Artan toplam tedavi süresi sayesinde radyasyon toleransında artma Reoxygenation: Hücreleri duyarlılaştırır Hayatta kalan hipoksik hücrelerin oksijenlenmesi

15 RT ve Redistribution (Reassortment) Hücrelerin radyosensitivitesi hücre siklusunun farklı dönemlerinde değişiklik gösterir S fazı en dirençli faz Geç G2 ve M fazı en duyarlı faz Sinclair and Morton Biopysics J, 1965

16 SBRT ve Redistribution HL-60 hücrelerine 4 ve 20Gy RT sonrası ölçümleri 4Gy: Geç S ve G2 fazındaki hücreler 4 saat sonra apoptoz ile ölüyor 20Gy: Hücre siklusundan bağımsız ölüm

17 Fraksiyone RT ve Repopulation

18 SBRT ve Repopulation/Redistribution Konvansiyonel fraksiyonasyonda repopulation 3-4 haftada başlıyor Repopulation: SBRT 1-2 haftada biten tedaviler SBRT ile etkisini gösteremez Redistribution: Hücre siklusu fazları arasında apoptotik ve nekrotik ölümler Cell cyle arrest olamaz SBRT ile etkisini gösteremez

19 Sub-lethal hasarın onarılması (Repair) Memeli tümör hücrelerinin invivo onarımı Belli et al, J Natl Cancer Inst 1967 Fare deri hücrelerinin tek ve bölünmüş radyasyon dozlarındaki tamir mekanizması Emery et al, Radiat Res 1970

20 SBRT ve Repair SBRT: 80 Gy gibi yüksek dozlarda bile DNA tamir mekanizması çalışıyor (hücre kültürü çalışmaları) Doz ile doygunluk yok Yüksek radyasyon dozu ile tamir fokusları daha yoğun ve hızlı oluşuyor DNA analizleri Gerweck et al, 2006 Kendini onaran ve onaramayan hücre kültürleri 4x5 Gy, 15 Gy ve 30 Gy Kendini onaramayan hücrelerde büyüme geriliyor En önemli belirleyici hücrenin radyoduyarlılığı

21 Reoxygenation, konvansiyonel RT ve SBRT karşılaştırmasındaki en önemli R eğer tümör hücrelerinin hipoksik olduğunu varsayarsak

22 Konvansiyonel Fraksiyonasyon ve Reoxygenation Tümörlerde oksik ve hipoksik alanlar vardır X-ray oksik hücrelere daha fazla etkilidir RT den hemen sonra hücrelerin çoğu hipoksiktir Zamanla reoxygenation ile değişir Fraksiyonasyon hipoksiyi yener

23 Konvansiyonel Fraksiyonasyon ve Reoxygenation Hipoksi kronik veya akut olabilir Hipoksik hücreler radyasyona dirençlidir Tedavi başarısızlığı konusunda önemlidir Hayvan tümör hücrelerinde reoxygenation gösterilmiştir İnsan tümör hücrelerinde ise indirek

24 SBRT ve Reoxygenation Carlson et al, hiposik durumlar için öngörüler (1) Tek Gy dozlarda hücre ölümünde kayıplar olabiliyor (3 logs of cells) hipoksik hücrelerde yüksek doz/frx kullanmamak??? Doz artırımı ile engellenebilir (2,3) Oksik duyarlılaştırıcılar kullanılabilir (2,3) Brown et al, farklı SBRT şemaları ile radyasyona bağlı hücre ölümleri araştırmaları (4) 3x20Gy hiposik tümörlerde yeterli olamıyor!!! NSCLC de SBRT sonuçları (klinik) iyi Direk hücre ölümü dışında ek etkiler var Vasküler hasarın sekonder etkileri İmmünolojik etkiler

25 SBRT sonrası (hipotetik) direk ve indirek etkiler Etki fraksiyon sayısına bağlı olabilir

26 SBRT: İndirek vasküler hasar 3-8Gy/frx dozlarında vasküler hasar daha az belirgin Yüksek doz/frx hipoksik hücrelerde reoxygenation u engelleyebilir Reoxygenation fraksiyonlar arasında olur (bize fraksiyon lazım) 10Gy/frx üzerinde heterojen vasküler hasar (1) 24 saatte vasküler fonksiyon azalması (2), 7 günden daha az zamanda vasküler fonksiyon kaybı (3), perfüzyon CD11b (stem cell) ile düzeliyor (4) <2.5Gy kan akımındaki azalma 6-12 saatte eski haline dönüyor 5-10 Gy, tümör kan akımı 2-3 günde eski haline dönüyor 10-15Gy, tümör kan akımı 1-7 gün boyunca azalıyor 15-20Gy, kan akımı hızla düşüyor

27 SBRT: İndirek vasküler hasar Walker 256 tümör hücreleri X-ray Tek doz Song CW et al, 1971

28 SBRT: İndirek vasküler hasar Tek 20Gy sonrasında fonksiyonel vasküler hacimde hızlı düşüş, 20Gy in 4 fraksiyonda verilmesine göre daha belirgin Plazma proteinlerinin ekstravazasyonu (vasküler permeabilite) 20Gy uygulamadan 24 saat sonra ortaya çıkar Park, Griffin et al, 2012

29 SBRT: İndirek vasküler hasar 30Gy/1frx ile tümör boyutu ve vasküler fonksiyonlar Endotelyal hücre ölümü Frajil tümör damarlarında kollaps Plazma proteinlerinin ekstravazasyonuna bağlı intertisyel sıvıda artış Song CW et al, 1971

30 SBRT: İndirek vasküler hasar 10Gy sonrasında klonojenik hücre sayımı

31 İndirek Etkiler: Anti-tümör İmmünite SBRT tümör odağını immünojenik bir merkeze dönüştürüyor: Sistemik immün yanıt artıyor High Mobility Group Protein B1 (HMGPB1) salınımı SBRT uygulamaları sonrasında başka odaklarda antitümör etki klinik kanıt (1) Pre-klinik çalışmalarda da gösterilmiş (2) >2.5 Gy (3) Sadece SBRT ile (4) Konvansiyonel RT ile data yok Sistem Biyolojisi

32 İndirek Etkiler: Kanser Kök Hücresi Solid tümörlerde hiyerarşik bir organizasyon mevcuttur ve içlerinde kendilerini yenileyen kanser kök hücreleri bulunur Kanser kök hücreleri radyorezistandır (1) Relapsın nedenidir Kanser kök hücreleri perivasküler nişte izole edilmiştir Tümör endotel hücreleri kanser kök hücrelerinin yenilenmesi için gerekli ortamı sağlar (2) Endotel hücrelerini hasarlayan SBRT kanser kök hücrelerini eradike edebilir LQ modeli aşan ölümlerin nedeni???

33 Hipoksi ve reoxygenation SBRT için önemlidir İndirek etkiler vardır İndirek etkiler yoktur

34 İndirek Etkiler yoktur: 10-20Gy SBRT

35 İndirek Etkiler yoktur

36 İndirek Etkiler yoktur

37 Özetle Yüksek doz/frx LQ model uymaz / uyar Vasküler etkiler İmmün etkiler Kök hücre etkileri Modest doz/frx LQ model uyar İndirek hücre ölümü yoktur 4R En önemlisi reoxygenation Neovaskülarizasyon önemli olabilir

38