RETRANSPLANTASYONDA KARŞILAŞILAN GÜÇLÜKLER. Doç.Dr. M.Gülay Koçak İstanbul Bilim Üniversitesi, Tıp Fakültesi İç Hastalıkları A.B.D., Nefroloji B.D.

Transkript

1 RETRANSPLANTASYONDA KARŞILAŞILAN GÜÇLÜKLER Doç.Dr. M.Gülay Koçak İstanbul Bilim Üniversitesi, Tıp Fakültesi İç Hastalıkları A.B.D., Nefroloji B.D.

2 SUNUM AKIŞI Retransplantasyonun hasta ve greft sağ kalımına etkisi Retransplantasyon sırasında karşı karşıya kalınan güçlükler İmmünolojik nedenler İmmünoloji dışı nedenler İndüksiyon tedavisinin seçimi Retransplantasyonda primer hastalık nüksü Nonfonksiyone greftin nefrektomisi

3 RETRANSPLANTASYON SIKLIĞI ABD de son 10 yılda greft kaybı nedeniyle diyalize dönen hastalar yeni diyalize başlayan hastaların %10-15 ini oluşturmakta Greft yetersizliği diyalize başlama nedenleri arasında 4. sırada yer almakta Bekleme listelerine yıllık eklenen yeni vakaların %5-13 ü retransplantasyon adayları Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:465-6 Am J Transplant 2011;11:450-62

4 OPTN/SRTR 2013 YILI VERİLERİ 2. nakil için bekleyen hastalar bekleme listelerinin yaklaşık %16 sı Buna rağmen yıllık retransplantasyon sayısı azalmakta; 2019 (2004 de) 1851 (2008) YÜKSEK İMMÜNOLOJİK RİSK ALICININ KLİNİK DURUMU Am J Transplant. 2017;17 Suppl 1:21-116

5 2015 YILI TÜRK NEFROLOJİ DERNEĞİ VERİLERİ

6 RETRANSPLANTASYONUN SAĞKALIM ÜZERİNE ETKİSİ

7 Transplantation. 2006;82:

8

9 Tx yapılan hastalar transplantasyon Retransplantasyon Hasta ve greft sağkalım oranlarının karşılaştırılması

10 Greft sağ kalımında fark yok (p=0.63) Hasta sağ kalımında fark yok (p=0.42) Greft kaybının en sık nedeni Kronik allograft nefropati (%22) En sık ölüm nedeni Enfeksiyon (%57)

11 RETRANSPLANTASYONUN GREFT SAĞKALIMI ÜZERİNE ETKİSİ

12 Çalışma Retransplant Hasta Sayısı İzlem Süresi (yıl) Hasta Sağkalımı Greft Sağkalımı Magee J.C Aynı Kötü Ingsathit A Aynı Aynı Daha iyi immünsupresyon Akut rejeksiyon oranlarının azaltılması Greft sağkalım oranlarında yıllar içinde artış Barocci S Aynı Aynı Coupel S Aynı Aynı

13 RETRANSPLANTASYON SIRASINDA KARŞILAŞILAN GÜÇLÜKLER *Non-immünolojik nedenler*

14 Retrospektif analiz US verileri 3 yıllık değerlendirme Greft yetersizliği nedeniyle hemodiyalize dönen hastalarda mortalite Mortaliye neden olan immünolojik ve non-immünolojik faktörler

15 Greft yetersizliği nedeniyle diyalize alınan hastalar (n=4741) İlk 3,5 yılda bu hastaların %21 i ölmüş (n=1016) Ölüm nedenleri açısından bakıldığında; 1. Kardiyovasküler nedenler (%42) 2. İnfeksiyöz nedenler (%17) 3. Maligniteler (%2) 4. Diğer/Bilinmeyen nedenler (%39) Kıdney Int. 2002; 62:

16 Kıdney Int. 2002; 62:

17 SONUÇ; Non-immünolojik faktörler greft yetersizliği olan hastalarda yaşam süresini belirlemede immünolojik faktörlerden daha önemli Modifiye edilebilen bu faktörlere yapılacak müdahaleler yaşam süresini uzatabilir Kıdney Int. 2002; 62:

18 DOPPS verileri (N=41234) Greft yetersizliği olan hasta (N=1856) Hiç transplant yapılmamış bekleme listelelerindeki hasta (N=2806)

19 Greft yetersizliği olan hasta bekleme listelerindeki hastalarla karşılaştırıldığında; Tüm nedenlere bağlı mortalite %32 Kardiyovasküler nedenlere bağlı mortalite %53 İnfeksiyona bağlı mortalite %145 daha fazla. Nephrol Dial Transplant. 2012;27:

20 KARDİYOVASKÜLER MORTALİTEDE ARTIŞIN NEDENLERİ-I Önceki hemodiyaliz sürecine bağlı vasküler problemler Vasküler acsess olarak kalıcı cerrahi yollar (AVF ve AVG) daha az kullanılmakta Prediyaliz sürecinde anemi, kemik mineral hastalıkları ve malnütrisyon tedavisinin yeterli yapılmaması Nephrol Dial Transplant. 2012;27: Transplantation Proceedings 2015;47:

21 KARDİYOVASKÜLER MORTALİTEDE Hastanın hemodiyalize yönlendirilmesinde gecikme Hastanın isteksizliği ARTIŞIN NEDENLERİ-II Transplant nefrolojistinin immün supresyon ve greft fonksiyonlarına odaklandığı bu süreçte kronik böbrek hastalığı süreci ve onun komplikasyonlarını gözardı etmesi Transplant böbrekte greft yetersizliği durumunda son dönem böbrek yetersizliği gelişimi ve üremik semptomların ortaya çıkışı daha hızlı Nephrol Dial Transplant. 2012;27: Transplantation Proceedings 2015;47:

22 KARDİYOVASKÜLER MORTALİTEDE ARTIŞIN NEDENLERİ-III Uzamış ve kronik immünsupresif tedavi (Kanser prevalansında artma ve infeksiyöz komplikasyonlarla da ilişkili) Aneminin tedavisinde karşılaşılan güçlükler Kronik inflamatuar durumun varlığı Daha yüksek dozlarda eritropoetin gereksinimi Hasta uyumsuzluğu Transfüzyondan sensitisasyon riski nedeniyle kaçınılması Malnutrisyon-inflamasyon kompleksine sıkça eşlik etmesi Anemi, yüksek ferritin değeri, düşük BMI, düşük albumin değerleri ile karakterize Nephrol Dial Transplant. 2012;27: Transplantation Proceedings 2015;47:

23 MORTALİTENİN AZALTILMASI-I DİYALİZE BAŞLAMADAN ÖNCE Aşırı immün supresyondan kaçınma KBH nın son evrelerinde immünsupresyonun azaltılması KBH komplikasyonlarının tedavisi Vasküler giriş yolunun erken dönemde oluşturulması RRT tedavisi için vakit kaybedilmemesi

24 MORTALİTENİN AZALTILMASI-II DİYALİZ SIRASINDA Nutrisyon ve diyaliz yeterliğinin sağlanması Aneminin düzeltilmesi İmmün supresyonun kesilmesi Vasküler giriş yolunun korunması KV risk faktörlerinin tedavisi Transplant listelerine erken dönemde kayıt

25 RETRANSPLANTASYON SIRASINDA KARŞILAŞILAN GÜÇLÜKLER *İmmünolojik nedenler*

26 İMMÜNOLOJİK DEĞERLENDİRME Allosensitize hastalar Yüksek immünolojik riskli bir grup Bu hastaların bir kısmı ilk nakilde de yüksek PRA oranına sahip (Kümülatif bir immün risk ) Bu hastalarda akut rejeksiyon oranı daha sık HLA uyumu, sensitif immünolojik testler ve potent immünsupresifler ile greft sağkalım oranları artırıldı

27 İmmünolojik Değerlendirme Clin J Am Soc Nephrol ;6:

28 Yüksek Risk (+) T -CDC kabul edilemez (+) B -CDC / (-) T-CDC uygun görülmez Orta Risk ELISA ve/veya Flow (+) Anti HLA antikor (Donör spesifik olsun veya olmasın) Orta Risk CDC: Negatif Flow MCS DSA >3000 MFI Transplantation Rewiews. 2016;30:

29 RETRANSPLANTASYONDA İMMÜNOLOJİK RİSKİN AZALTIMI İmmünolojik risk yaratmayacak organın belirlenmesi (iyi immünolojik değerlendirme) Canlı vericisi olup CM(+) hastalarda çapraz nakil programlarının uygulanması, Ulusal MM programlarının kullanımı, Yüksek immünolojik riskli bu grupta; Nakil öncesi süreçte yeterli desensitizasyon Takipte yeterli immünsupresyon J Nephrol 2012;25:

30 İmmünolojik Risk Yaratmayacak Organı Nasıl Belirleyelim?

31 Fransa verileri yıllarındaki kadavra nakilleri Retrospektif değerlendirme Primer transplant, N=1174 İkinci transplantasyon, N=233 Yüksek immünolojik riskli hastalar (%50 sinde Anti-T ve anti-b PRA %80)

32 2 MM olan grupta primer ve ikincil transplantasyonda greft sağ kalımı aynı DR uyumu arttıkça ikinci greftin sağ kalımı istatiksel olarak anlamlı derecede uzamakta Kıdney Int. 2003;64:

33 Retransplant olgularda sınıf II antijen uyumu greft sağkalımını sağlayan en önemli parametre Greft sağkalımını etkilemeyen paremetreler Yaş (alıcı /verici) Cinsiyet (alıcı /verici) Soğuk iskemi zamanı DGF Anti HLA immünizasyon düzeyi B cell crossmatch pozitifliği Kıdney Int. 2003;64:

34 2562 Retransplantlı hasta Kadavradan nakil O HLA-DR MM N= HLA-DR MM N= HLA-DR MM N=417

35 Transplantation 2003;75:

36 Transplantation 2003;75:

37 SONUÇ Retransplant greft yaşam süresini uzatmak için HLA- DR uyumu sağlanmalı Transplantation 2003;75:

38 Var Olan İmmünolojik Riskin Azaltılması?

39 Desensitizasyon Protokolleri Yüksek doz İVİG içerikli protokoller Cedars Sinai Medical Center Düşük doz İVİG içerikli protokoller Plazmaferezle Kombine Kullanım John Hopkins Hospital Rituximab içerikli protokoller Heilderberg Uygulamaları

40 Düşük Doz İVİG İçerikli Protokoller AVANTAJ ABOI/ Çok yüksek DSA da deneyim fazla DEZAVANTAJ Maliyet yüksek Sadece canlı nakillerde uygulanabiliyor Preoperatif CDC sonuçlarını etkiliyor Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6:

41 Yüksek Doz IVIG İçerikli Protokoller AVANTAJ Bekleme süresi kısa Kadavra nakillerinde de uygulanabiliyor Düşük doz IVIG protokollerinden ucuz DEZAVANTAJ ABOI/Çok yüksek DSA da deneyim az Uygulama sonrası CDC ve DSA testlerini etkiler IVIG ilişkili yan etkiler?? (İsoozmolar, Sükroz içermeyenlerle önlenebilir) Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6:

42 Transplantation. 2008; 86:1672 Transplantation 2004;

43 RETRANSPLANTASYON SIRASINDA İNDÜKSİYON TEDAVİSİNİN SEÇİMİ

44 İntensive immün supresyon gereksinimi nedeniyle ATG nin tercih edilmesi ATG nin etkinliği Uygulama dozu???????? Enfeksiyon (özelikle CMV) oranında artış Post transplant lenfoproliferatif hastalık gelişimi

45 Retrospektif, vaka-kontrol analizi yılları arasında Retransplant hasta (n=54), Kontrol (ilk transplantasyon) (n=108) Transplant Immunology, 2013;28:6-8

46 PTLD; Kontrol grubunda 1 hastada CMV; Retransplant 4/54 (%7.4) İlk transplantasyonda 22/108 (%20.4) p=0.108

47 Çalışmanın Sonuçları Analiz Edildiğinde; Retrospektif analiz Yaklaşık 2 yıl izlem Akut rejeksiyon oranları değerlendirilmemiş Tek merkez verisi İmmunsupresif tedavi benzer CMV profilaksisi benzer Retransplantlı grupta CMV enfeksiyonu ve PTLD artma yok

48 RETRANSPLANTASYONLU HASTADA PRİMER HASTALIK NÜKSÜ

49 Primer hastalığın rekürrensi nakil sonrası hastaların %10-20 sinde görülür Greft yetersizliğinin %8 lik bir kısmından sorumlu Primer tanısı glomerülonefrit olan hastalarda greft kaybının 3. en sık nedeni Gerçek rekürrens insidansını belirlemede güçlükler mevcut Primer hastalık tanısının bilinmemesi ve denova glomerülonefrit olarak bildirim Asemptomatik glomerüler hastalıkların protokol biyopsisi olmadan gözden kaçması FSGS in erken evrelerinde histolojik rekürrens bulgularının gözden kaçması

50 Rekürrens Oranı Greft Kaybı Riski FSGS %30-60 % 50 MGN %3-30 %30 IgA-GN %30-60 %10-30 MPGN-I %25-65 %33 DDD %90 %10-20 Anti-GBM Hastalığı %10 <%5 SLE %2-9 <%5 ANCA(+) Vaskülit %20-25 <%5 HSP %15-60 %10 HUS %25-50 %40-60 LCDD %50 Bilinmiyor Mixed kriyoglobunemi %50 Bilinmiyor Nephrology 2014;19:6 10

51 En sık IgA nefriti ve FSGS rekürrensi görülmüş Kidney Int 2017;92:

52 Kidney Int 2017;92:

53 Primer Hastalık Rekürrensini Etkileyecek Faktörler Fokal segmental glomerüloskleroz Başlangıç yaşı SDBY oluşma hızı Rekürren FSGS nedeniyle greft kaybı öyküsü Sirkülatuvar permeabilite faktörü Sirkülatuvar ürokinaz reseptörü Membranöz glomerülopati Antifosfolipaz A2 reseptör antikoru Anti glomerüler bazal membran hastalığı Anti-GBM antikorunun yüksek titrede olması Hafif zincir depo hastalığı; AL amiloidozis Serbest hafif zincir, kappa/lambda oranı Atipik HUS Kompleman faktör I, H mutasyonları DDD Kompleman faktör I, H mutasyonu, C3 NeF faktör varlığı Nephrology 2014;19:6 10

54 FONKSİYON KAYBI OLAN GREFTİN NEFREKTOMİSİ

55 FONKSİYON KAYBI OLAN GREFTİN NEFREKTOMİSİ NEFREKTOMİ NEFREKTOMİSİZ TAKİP ALLOSENSİTİZASYON RİSKİ CERRAHİ İLİŞKİLİ MORTALİTE/ KOMPLİKASYONLAR KRONİK İNFLAMASYON PRA DÜZEYLERİNDE AKUT REJEKSİYON GREFT FONKSİYONU *KARDİVASKÜLER OLAY *ENFEKSİYÖZ HASTALIKLAR Transplantation Proceedings 2015;47:

56 yılları N= 799 böbrek nakli N=166 Retransplant Greft nefrektomi N=121 Nefrektomi yapılmayan grup N=45 Transplant Int 2011:24;

57 SONUÇ: Retransplantasyon öncesi greft nefrektomi hem başlangıç greft fonksiyonlarını hem de uzun dönemdeki greft fonksiyonunu olumsuz etkiler Transplant Int 2011:24;

58 J Am Soc of Nephrol.2004;15:

59 SONUÇ: Önceki transplantta greft yetersizliği yaşayan HD hastasında kronik bir inflamatuar süreç mevcuttur Bu hastalarda inflamatuar sürecin klinik ve laboratuvar bulguları varlığında greft nefrektomi düşünülebilir J Am Soc of Nephrol.2004;15:

60 NEFREKTOMİNİN GENEL PRENSİPLERİ ERKEN DÖNEM NEFREKTOMİ Primer nonfonksiyon Hiperakut rejeksiyon Akut vasküler olaylar GEÇ DÖNEM NEFREKTOMİ Greft intoleransı sendromu Malignite RÖLATİF ENDİKASYONLAR Anatomik nedenler(retransplant için yer açma) BK nefropatisi

61 RETRANSPLANTASYON YAPTIĞIMIZ HASTALARIMIZIN DEĞERLENDİRİLMESİ Cinsiyet Yaş TX Sayısı Takip Süresi (ay) KBH Etyoloji Nakil kaynağı Doku Uyumu B.B. Erkek Bilinmiyor Canlı 4 MM S.U. Erkek Bilinmiyor Canlı 3 MM R.O. Erkek Alport Canlı 6 MM İ.K. Bayan Olası Glomerülonefrit Canlı 2 MM A.O. Erkek Bilinmiyor Kadavra 5MM A.Y. Bayan Bilinmiyor Canlı 2MM E.Y. Erkek MPGN (TipII) Canlı 2MM

62 B.B. Desensitizasyon IVIG+Rituximab+ Plazmaferez Total ATG doz (mgr) Kreatinin (mgr/dl) egfr ml/dk/m2 24 saatlik Protein atılımı (mgr/gün) S.U. (-) R.O. Rituximab+Plazmaferez İ.K. Rituximab+Plazmaferez A.O. Rituximab+Plazmaferez A.Y. Rituximab+Plazmaferez E.Y. (-)

63 SONUÇ-I Retransplantasyon diyalizle izlenen hastalara göre sağkalımı belirgin olarak artırır Greft sağ kalımları için son yıllarda ilk nakile benzer sonuçlar bildirilmekte Retransplantasyonlu hastalarda iyi immünolojik değerlendirme, desensitizasyon protokolleri, daha etkin indüksiyon ve idame tedavileri greft sağ kalımı belirgin olarak artmakta

64 SONUÇ-II Ancak bu hastalarda kardiyovasküler ve infeksiyöz mortalitenin arttığı unutulmamalı Posttransplant malignite konusunda yeterince veri yok Primer hastalığı bilinen hastalarda rekürrense neden olacak faktörler gözden geçirilmeli Nonfonksiyone greftin nefrektomisi özel durumlar haricinde düşünülmemeli

65 Sabrınız için teşekkür ederim