Olgularla Transplantasyon

Transkript

1 05.Aralık 2018 Olgularla Transplantasyon Prof.Dr. M.Deniz Aylı Sağlık Bilimleri Ünv. Yıldırım Beyazıt EAH Nefroloji Kliniği

2 İMMUN YANIT Basiliximab Daclizumab OKT3 ATG Belatasept Sirolimus Everolimus Cyclosporin-A Tacrolimus Kortikosteroidler Azathiopurine Mycophenolate mofetil/na

3 Posttransplant sorunlar ne zaman ortaya çıkıyor? Akut rejeksiyon İnfeksiyon Kardiyovasküler sorunlar Diabetes Mellitus Malignite Kronik allogreft hasarı 3.ay 6.ay 12.ay 3.yıl 5.yıl 10.yıl

4 ALLOGRAFT DİSFONKSİYONUNA YAKLAŞIM Prerenal Renal Postrenal Fizik muayene CVP Volümü düzelt KB düzelt İyileşti İyileşmedi Doppler Anjiyo Revaskülarizasyon İnfeksiyon Antibiyotik İdrar tahlili İdrar kültürü USG İntrinsik hastalık - Rejeksiyon - CNI toksisitesi - ATN - TMA - TIN - Nüks -... Biyopsi USG / Foley kateteri İyileşti İyileşmedi Ürolojik inceleme USG / renogram İdrar kaçağı / obstrüksiyon Nefrostomi Tedavi

5 Bölüm 9. ALLOGRAFT BİYOPSİSİ 9.1: Serum kreat. düzeyi sürekli ve kalıcı olarak 9.2: Akut Rx. tedavi sonrası kreat. bazal değere düşmez ise 9.3: Gecikmiş graft fonksiyonunda her 7-10 günde bir 9.4: Posttransplant ilk 2 ayda kreat. beklenenden yüksek ise 9.5: Yeni başlayan ve/veya 3.0 g/gün e artan proteinüri varsa BÖBREK BİYOPSİSİ YAPINIZ!

6 VAKA-1 ADS 41 yaşında kadın hasta Şikayeti ; Halsizlik, bulantı Öykü; Annesinden Mart 2014 de böbrek nakli olan hasta Rutin kontrolleri sırasında renal fonksiyonlarında bozulma tespit edilmesi üzerine graft disfonksiyonu ayırıcı tanısı ve tedavisi yapılmak amacıyla tarihinde servisimize yatırıldı. Hasta prednizolon 5 mg/gün, takrolimus 2.5 mg/gün, AZA 100 mg/gün, ASA 100 mg/gün, omeprazol 40 mg/gün, ve amlodipin 10 mg/gün kullanıyordu. Özgeçmiş; SLE bağlı son dönem böbrek yetmezliği nedeniyle 4 yıl HD tedavisi görmüştü.

7 Fizik Muayenede; KB;130/80 Nabız ;104 Dk Ateş;36,6 diğer sistemlerin muayenesinde belirgin patoloji saptanmadı. Laboratuvar incelemelerinde; Kreatinin 1,99 mg/dl Üre: 73, Ürik A.;7.9 mg/dl Na;139, K;4.91 meq/l T.Biluribin; 1.6 dl, D. bilirubin 0.2 mg/dl, AST:51, ALT;53, ALP;125, GGT 53, LDH 279 U/L, Hemogram;Hb; 10 gr/dl, Htc % 29.6, Lökosit;3400/mm3 (Nötrofil: %68, lenfosit: %22, monosit %9, eosinofil %1), trombosit ;79 000/mm3 TİT ; ph : 6.5, dansite:1009, protein: eser, Lökosit: 3, eritrosit 7 İdrar kültüründe; üreme yok Yirmi dört saatlik idrarda; protein 254 mg/gün

8 Hafta sonuna gelmesi ve kanama riski nedeniyle Biyopsi yapılamayan hastaya *post renal ve üriner enfeksiyon ilişkili renal fonksiyon bozukluğu dışlanılarak; *Serum takrolimus düzeyi 8,7 ng/ml saptandı. *Batın usg ve renal doppler ultrasonografide patolojik bulgu saptanmadı. *DSA, BK, CMC PCR istenildi. Akut rejeksiyon ön tanısı ile ampirik olarak 3 gün 250 mg iv pulse steroid tedavisi uygulandı.

9 Kreatinin /üre Trombosit sayısı LDH Bazal değerler 1.30/ / / / / Periferik yaymada şiştositlerinde görülmesi üzerine TROMBOTİK MİKROANJİOPATİ

10

11

12 TMA Nedenleri TMA, vücuttaki küçük kan damarların ; trombositopeni ve mikroanjiopatik hemolitik anemi ile karakterize tromboz, enflamasyon ve oklüzyonudur Atipik HÜS, TTP Malign hipertansiyon, Enfeksiyonlar ( E.Coli, Şigella, Step. Pnomonia Mikoplazma pnomonia vb.), DİC Otoimmün hastalıklar (SLE, antifosfolipid sendrom) İlaçlar (Kalsinorin inhibitörleri, kinin, tiklopidin, oksiplatin vb bazı kemoteropatik ajanlar) Kobalamin C ile ciddi vit B12 eksikliği Gebelik ilişkili Glomerülopatiler ( MPGN, nadiren Vaskülitler, Ig A nefropatisi) Viral enfeksiyonlar (HIV, CMV, EBV, Parvavirüs B 19,influenza) Maligniteler Hematopoetik hücre ve Solid organ transplantasyonları sonrası

13

14 greft doppler ultrasonografide patolojik bulgu saptanmadı Hemoliz etyoloji açısından bakılan direkt ve indirekt coombs testleri negatif, serum haptoglobülin düşük (< 5.83), retikülositoz (% 3,79) mevcut idi. PT, aptt, INR, B12 ve folik asit düzeyleri normal sınırlarda serum C3, C4 normal, anti ds DNA, ANA, lupus antikoagülan, antifosfolipit antikorlar negatifti. Olası enfeksiyon etyolojisi için bakılan; shigella, salmonella, parvovirüs B19, Hbs Ag, Anti HIV, Anti HCV ve CMV PCR negatif idi. ADAMTS13 aktivitesi de (% 48,5) normaldi. a HÜS açısından mutasyon analizi için örnek alındı.

15 Kreatinin /üre Trombosit sayısı LDH / 34 (Bazal) / / / / / / / / / Plazmaferez + IVIG Biyopsi Takrolimus kesildi. *Gün aşırı Plazmaferez tedavisine başlanıldı. *IVIG 200mg/ Kg toplam 5 kez verildi. Tedavinin 7. gününde Renal biyopsi yapıldı.

16 Renal biyopsi

17 Tanı; BK nefropatisi Prograf yeniden düşük dozda başlanılarak 4-5 ng/ml olacak şekilde ayarlandı. Steroid dozu hızla idame dozuna dönüldü. 10 gün sonra MMF 2x500mg olarak başlanıldı.

18 BK PCR İzleminde (kopya/ml) 1. ay negatif 2.ay Negatif 3.ay ay ay ay 1700 yatış ay ay ay kasım2018 negatif negatif

19 Kreatinin /üre Trombosit sayısı LDH / 34 (Bazal) / / / / / / / / / Ekim / Plazmaferez + IVIG Biyopsi

20 Polyoma Virus Çift sarmal DNA virusu 3 subgrup mevcut BK JC SV40 JC daha çok multifokal lökoensefalopati nedeni olarak dikkati çekse de, hem JC hem de BK üriner sistemde tutuluma neden olur

21 BK Nefropati - Tanı BK ve JC infeksiyon sonrası latent olarak renal epitelium veya üroepitelyuma yerleşerek genelde yaşam boyu sessiz kalmaktadır. Post-transplant dönemde verici böbrekte latent enfeksiyon veya alıcıda mevcut latent enfeksiyon aktive olması ; Virüri / Viremi Tübüler hücrelerde lizis Tübüler bazal membran hasarı Peritübüler kapillerlere geçiş İdrarda Decoy hücresi İdrarda kantitatif BK-DNA (PCR, Virüri) Plazmada kantitatif BK-DNA (Viremi) Renal biyopsi Virüri %30-40 Decoy cell %20-30 Viremi %10-20 Vasküler yayılım Greft disfonksiyonu ve kaybı Nefropati %2-10 Greft kaybı%0-5

22 BK Virüs Tüm böbrek alıcıları BKV için taranmalı 3-6 ay boyunca her ay Daha sonraki dönemde ilk yıl bitimine kadar her 3 ayda bir BKV plazma NAT>10000 kopya ise immunsupresyon azaltılmalı

23 BK Nefropati-Histopatolojik Pattern Pattern A: Viral sitopatik değişiklikler. Tubular atrofi, inflamasyon yok veya çok hafif Pattern B: Renal tubular atrofi, belirgin interstisyel inflamasyon ile birlikte viral sitopatik değişikliklerin varlığı Pattern C: Yaygın tubular atrofi ve tubular fibrozis ile bu alanlarda nadir sitopatik değişiklikler (End stage BK-Nefropati)

24 Tedavi İmmünsupresyonun azaltılması Antimetabolitlerin kesilmesi veya azaltılması (MMF, AZA) Kalsinörin inhibitörlerinin doz azaltılması - Tacrolimus (6 ng/ml) - CsA ( mg/ml) - Rapa (6-8 ng/ml) Adjuvan Tedavi -Cidofovir -Leflunomide -IVIG tedavisi

25

26 Vaka 2 HT 22 yaşında kadın hasta. (1 haplotip uyumsuz ) Kr. glomerulonefrit Annesinden preemtif şubat 2017 de nakil olan hasta Operasyon sonrası 6 kan transfüzyonu yapılmış. Bulantı kusma ishal oral alım bozukluğu şikayeti nedeniyle 29 haziran 2018 de kliniğimize yatırıldı. 3 immunosupresif (Tac+ MMf+ Steroid ) ve amlodipin 10 mg kullanıyordu.

27 Fizik Muayenede; KB;95/70 Nabız ;114 Dk Ateş;37,3 dehidrate, soluk görünümlü graft loju hassas diğer sistemlerin muayenesinde belirgin patoloji yoktu. Laboratuvar incelemelerinde; Kreatinin; 13,99 mg/dl (Mart 2018 de 1,23 ) Üre: 169, Ürik A.;11.9 mg/dl Na;132, K;4,13 meq/l KCFT normal LDH ;213 mg/dl Hemogram;Hb; 8,6 gr/dl, Htc % 26.3, Lökosit;11 400/mm3 (Nötrofil: %75,1, lenfosit: %15,5, monosit %7,6, eosinofil %1), trombosit ;99 000/mm3 TİT ; ph : 6.5, dansite:1009, protein: +++, Lökosit: 1, eritrosit ;22 İdrar kültüründe; üreme yok Kan gazı Ph ;7,13 Bikarbonat ;11,7mmol/l Telegrafi ;normal

28 Tac düzeyi CMV,BK PCR,DSA, idrar kültürü istenildi. Doppler USG de graft ödemli Rİ;0.87 dilatasyon yok parankim ekosu hafif artmış tespit edildi. Katater takılarak acil HD tedavisine alındı. A.Rejeksiyon düşünülerek pulse steroid 3 gün 500 mg olarak uygulandı. 2 Temmuz 2018 de graft biyopsi yapıldı.

29 Periferik yayma şistositler görüldü, Tac düzeyi ;1.9 ng /ml Kültürlerinde üreme yok SBA (Luminex) A*01.01 ; 2700 MFI ( anne) A*36.01 ;2917 MFI

30 Renal biyopsi

31 Tedavi şeması 7 kez plazmaferez ardından her plazmaferez sonrası 200mg/kg IVIG uygulandı(toplam 140 gr) 15 gün ara ile 2 kez 375mg/m2 Rituksimab uygulandı.

32 Ekim 2018 Son dönem böbrek yetmezliği Oligoanürik olan hasta Haftada 3 kez hemodiyaliz tedavisi ile bekleme listesine alındı. Spesifik PRA titresi MFI;A* PRA ; Class I %15 (+) Class II % 5 (+) A* DQA1 1600

33 Antikor aracılı rejeksiyon (AAR) *Böbrek nakli sonrası yetersiz immunosupresyon ile aşırı immunsupresyon arasındaki denge çok iyi sağlanmalıdır. *Gereğinden fazla immunosupresyon ağır enfeksiyon, nefrotoksite,proteinuriye yol açabilirken, *Yetersiz immunosupresyon ise hücresel ya da humoral rejeksiyona yol acabilir. *Son yıllarda akut hücresel rejeksiyon ve hiper akut rejeksiyon ile ilgili önemli gelişmeler sağlanırken, kronik antikor aracılı rejeksiyon böbrek kaybının en önemli nedenleri arasına girmiştir. *Bu nedenle hedefimiz AAR nin önlenmesi ya da en azından henüz irreversibl hasar oluşmadan erken tespiti olmalıdır.

34 Antikor Aracılı Rejeksiyon * Hiperakut Banff da yer almıyor 1. Lenfosit cross match pozitif 2.Alıcıda nakil öncesi var olan DSA 3.Dakikalar içinde greft kaybı *Akut antikor aracılı rejeksiyon Erken Geç *Kronik antikor aracılı rejeksiyon

35 AAR un fenotipleri Hiperakut rejeksiyon: Önceden oluşmuş antikorlar == hemen graft kaybı Sensitif XM teknikleri ile görülmemektedir Fenotip 1(erken/akut) Presensitize, XM + fakat desensitizasyon Posttx 5-10 gün Fenotip 2 (geç/kronik) De novo DSA gelişimi, ilaç uyumsuzluğu > 12 ay

36 Akut/aktif AAR tanısında mutlaka olması gereken üç bulgular (Banff 2013) 1. Akut doku hasarının histolojik kanıtı (aşağıdakilerden biri veya daha fazlası dahil olmak üzere): Mikrovasküler inflamasyon (g>0 ve/veya ptc>0) İntimal veya transmural arterit (v>0) Akut TMA (başka bir nedenin yokluğunda) Akut tübüler hasar (herhangi bir görünür nedenin yokluğunda) 2. Vasküler endotel ile ilişkili özellikler (aşağıdakilerden en az birini içeren): Peritübüler kapillerlerde lineer C4d boyanması En az orta mikrovasküler inflamasyon ([g+ptc] 2) Endotel aktivasyonu ve hasarında transkriptlerinin ekspresyonunun artması (ENDAT) veya biyopsi dokusunda endotel hasarının diğer gen ekspresyon belirteçleri 3. Donör spesifik antikorların serolojik kanıtı (HLA veya non HLA antikorlar)

37 KRONİK ANTİKOR İLİŞKİLİ REJEKSİYON Kronik Doku Hasarı Kanıtı, Transplant Glomerülopati Peritübüler bazal Membranda Mültilayer Arterial İntimal fibroz Antikorların endotel ile reaksiyonu sonucu olan hasar Peritübüler kapillerde CD4d Boyaması Mikrovasküler inflamasyon Endotel hasarına bağlı gen ekspresyonu DSA serolojik kanıtı

38 Antikor Aracılı Rejeksiyon Tedavi HEDEF *Antikorları ortadan kaldırmak IVIG Plazmaferez Immun adsorbsiyon *Gelecekte ortaya çıkabilecek yeni antikor üretimini azaltmak Rituksimab Eculizumab Bortezomib?? *Mevcut immunosupresifleri değiştirmek,potansiyelize etmek

39 AAR nin Önlenmesi *Alıcının duyarlanmasından kaçınmak (kan transfüzyonu, gebelik, tekrarlayan organ nakli vb) *Yüksek riskli hastaların nakil yapılmasından kaçınılması *Denovo DSA takibi *Subklinik rejeksiyon yönünden protokol biyopsileri * Hasta uyumunun sağlanması *İdame immunosupresif tedavide doz ayarlamalarına dikkat edilmesi CsA duzeyi 0.saat<100ng/ml TAC düzeyi<3ng/ml MMF düzeyi<500ng/ml

40 Vaka 3 HY, 51 yaşında,erkek hasta. İdrar renginde koyulaşma ve idrar yapmada zorluk şikayetiyle 17Aralık 2016 tarihinde kliniğimize yatırılan hasta; Eşinden (4MM ) 10 Temmuz 2016 de nakil olamuş Halen 3 immunosupresif (Tac+ MMf+ Steroid ), Diltizem 240 mg coraspin 100 mg kullanıyor. Primer Hastalık; MPGN (C3 Glomerulopati): Diffüz segmental/global mezengial-endokapiller proliferatif GN, eksüdatif patern. İFM de izole C3 depolanması (2015)

41 Fizik Muayenede; KB;155/70mmHG Nabız ;94 Dk Ateş;36,3 graft loju hassas diğer sistemlerin muayenesinde belirgin patoloji yoktu. Laboratuvar incelemelerinde; Kreatinin; 1,99 mg/dl (Bazali de 1,41 ) Üre: 88, Ürik A.;11.9 mg/dl Na;137, K;5,13 meq/l KCFT normal, LDH ;382 mg/dl Total Protein:7.3, Albumin: 4.6 Hemogram;Hb; 11,6 gr/dl, Htc % 26.3, Lökosit;6 400/mm3 trombosit ; /mm3 TİT ; ph : 5.5, dansite:1009, protein: ++, Lökosit: 8, eritrosit ;120 (mikroskobide dismorfik yapıda) 24 saatlik idrarda 2700mg/gün protein İdrar kültüründe; üreme yok Telegrafi ;normal

42 C3: 0.35 C4 :0.26 IgA, M, G : Normal Periferik yayma; tek tük şistosit saptandı p,c ANCA:- BK-PCR: 390 kopya /ml CMV PCR: - Tac Düzeyi;7,6 DSA ; (-) Doppler renal USG;RI yüksek, minimal pelvikalisiyel dolgunluk mevcut

43 KLİNİK SEYİR Hastaya 3 gün pulse 250 mg prednol iv verildi. Tansiyonlarının yüksek seyretmesi üzerine antihipertansif tedavisi düzenlendi, Bun, kreatinin düzeyleri (Üre;154, Kreatinin ;2,9) yükselmeye devam etti. Plazmaferez Tedavisine başlanıldı. 3.gün renal biyopsi yapıldı.

44 KLİNİK SEYİR

45 BUN ve Kreatinin yüksekliği ile proteinürinin artarak devamı üzerine Eculizumab planlandı.

46 MPGN İmmun komplex aracılı MPGN kronik antijenemi veya dolaşan immun komplexlerden kaynaklanır. Kr.inflar, otoimmun hastalıklar (lupus, sjögren, sistemik skleroz vb poliklonal antikorlar) ve monoklonal gamopatiler en sık nedenleridir. C3 glomerulopatiler alternatif kompleman yolağının disregülasyonu ve daimi aktivasyonundan kaynaklanır.

47

48 C3GN de transplantasyon

49 Terminal Proksimal Eculizumab Terminal Kompleman Kompleksi Oluşumunu Bloke Eder Kompleman kaskadı Eculizumab C3 C3a Eculizumab C5 e yüksek affinite ile bağlanır C3b Terminal kompleman aktivitesi bloke eder (C5b-9.MAC) C5 C5a Komplemanın proksimal işlevleri sağlam kalır Güçsüz anafilatoksin C5b C5b-9 İmmün kompleks klirensi Mikrobiyal opsonizasyon

50 Eculizumab uygulama şemamız İNDÜKSİYON idame Hafta Doz (mg) gün 24 saatlik idrarda proteinüri 675 mg/gün, Üre;41, Kreatinin;1.41mg/dl düzeylerine geriledi. Ekim 2018; Üre;24, Kreatinin;1,29 mg/dl TİT; protein(-), Eritrosit ;4 24 saatlik idrarda protein 125mg/gün

51 TEŞEKKÜRLER..

52 Kronik Allogreft Disfonksiyonu Nedenleri Prerenal nedenler (akut) Transplant renal arter stenozu İntrarenal nedenler Kronik allogreft hasarı KNİ toksisitesi Akut rejeksiyon Kronik rejeksiyon (sellüler ve/veya antikor aracılı) Trombotik mikroanjiopati Polyoma virus nefropatisi Primer renal hastalığın nüksü De novo glomerüler hastalık Postrenal nedenler İdrar yolu obstrüksiyonu Ayırıcı Tanı Klinik değerlendirme Fizik inceleme Kreatinin GFH tahmini Proteinüri / Hematüri Greft USG Anti-HLA Ab saptanması ve tiplendirme Greft biyopsisi C4d

53

54 Ayırıcı Tanı ATN Volüm açığı Erken/antikor aracılı AR 0-1 ay 1-3 ay 3ay-1 yıl T hücre aracılı AR XX X X Üriner kaçak Vasküler tromboz Üriner obstrüksiyon X X Enfeksiyon (üriner/sistemik) (Viral/Bakteriyel) Rekürren hastalık X X X X X X X X FSGS/HUS /TMA X? X? Akut KNİ toksisitesi X X? X? Diğer ilaçlar X X X

55 Kinolon antibiyotikler Ucuz, kullanımı kolay Anti BK etki? Bakteriyel giraz ve topoizomeraz IV ü inhibe ederek DNA replikasyonunu baskılar İn vitro olarak SV 40 plak formasyonu ve SV 40 T antijen helikaz aktivitesini azalttığı gösterilmiş Tek merkezli, gözlemsel bir çalışmada siprofloksasinin hematopoetik kök hücre tx sonrası BK viral yükünü azalttığı gösterilmiş Gözlemsel bir çalışmada BK viremisini önlediği desteklenmiş Veriler yetersiz.. JASN, 2010, Gabardi