T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: Prof. Dr. Asiye NUHOĞLU UZMANLIK TEZİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: Prof. Dr. Asiye NUHOĞLU KLİNİK OLARAK ALT SOLUNUM YOLU ENFEKSİYONU TANISI KONULAN 0 1 YAŞ GRUBUNDAKİ HASTALARIN RESPİRATUVAR SİNSİTYAL VİRÜS SIKLIĞININ VE KLİNİK ÖZELLİKLERİNİN ARAŞTIRILMASI UZMANLIK TEZİ Dr. Taner HAFIZOĞLU İSTANBUL 2008

2

3 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: Prof. Dr. Asiye NUHOĞLU KLİNİK OLARAK ALT SOLUNUM YOLU ENFEKSİYONU TANISI KONULAN 0 1 YAŞ GRUBUNDAKİ HASTALARIN RESPİRATUVAR SİNSİTYAL VİRÜS SIKLIĞININ VE KLİNİK ÖZELLİKLERİNİN ARAŞTIRILMASI UZMANLIK TEZİ Dr. Taner HAFIZOĞLU TEZ DANIŞMANI Dr. Şahin HAMİLÇIKAN İSTANBUL 2008

4

5 ÖNSÖZ Tez çalışmamın yapılmasını sağlayan hastanemiz başhekimi Sayın Dr. M. Hayri Özgüzel e, Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım Klinik Şefimiz Sayın Prof. Dr. Asiye Nuhoğlu na, Zor anlarımızda yanımızda olan ve tüm sıkıntılı dönemlerimizde desteğini bizden esirgemeyen Klinik Şef Yardımcımız Sayın Dr. Fügen Pekün e, Tez hazırlama ve yazım aşamasındaki dönemde teknik ve bilgisini benimle paylaşan tez danışmanım Sayın Dr. Şahin Hamilçıkan a, Gerek iş gerekse özel hayatımda öneri, fikirleri, hayat ve yaşam felsefesiyle ufkumu aydınlatan öğretmenim Sayın Dr. Yeşim Acar a, Eğitimim boyunca bir çocuk sağlığı ve hastalıkları uzmanı olarak yetişmemi sağlayan değerli başasistanım Sayın Dr. Emine Türkkan ve kliniğimizde halen çalışmakta ve ayrılmış olan tüm değerli uzmanlarımıza, Zor asistanlık yıllarında iş ve dert ortağım olan sevgili dostlarım Dr. İ. Cansaran Tanıdır ve Dr. Şenay Coşkun a, Beş yıl boyunca birçok anıyı paylaştığım ve beraber çalışmaktan büyük keyif aldığım tüm asistan arkadaşlarıma, Tez çalışması döneminde vakaların toplanmasındaki yardımlarından dolayı Dr. F. Nesil Aydınol a, Yoğun poliklinik ve servis şartlarında iş birliği içinde çalıştığımız, ayrılmaz parçamız olan bütün hemşireler ve personelimize, Hayatımın her döneminde yanımda olan anneme, babama ve kardeşime, En içten teşekkür, sevgi ve saygılarımla Dr. Taner Hafızoğlu 2008 I

6 İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ I İÇİNDEKİLER II TABLOLAR ve RESİMLER DİZİNİ III GRAFİKLER DİZİNİ IV KISALTMALAR V 1. GİRİŞ ve AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER GİRİŞ TARİHÇE EPİDEMİYOLOJİ FİZYOPATOLOJİ TANI TEDAVİ PROFİLAKSİ GEREÇ VE YÖNTEM BULGULAR TARTIŞMA ÖZET SUMMARY SONUÇ KAYNAKLAR EKLER GÖNÜLLÜ OLUR FORMU HASTA TAKİP FORMU ETİK KURUL ONAM FORMU 11. ÖZGEÇMİŞ 63 II

7 TABLOLAR DİZİNİ Tablo 1: Bronşiyolitte Klinik Skorlama 15 Tablo 2: Amerikan Pediatri Akademisi (AAP) tarafından Palivizumab proflaksisinde önerilen kriterler 26 Tablo 3: Yakınmaların dağılımı 32 Tablo 4: Hastaların Genel Durum Özellikleri 35 RESİMLER DİZİNİ Resim 1: Hücre kültüründe RSV nedenli sinsitya formasyonu 3 Resim 2: Respiratuvar sinsityal virüsün elektron mikroskobik fotoğrafı 8 Resim 3: RSV nin şematik şekli 9 Resim 4: RSV için tipik sitopatik etki gözlenmiş hücre kültürünün görünümü 13 III

8 GRAFİKLER DİZİNİ Grafik 1: Cinsiyet Yaş (Gün) Grafiği 31 Grafik 2: Cinsiyet Yaş (Ay) Grafiği 31 Grafik 3: Cinsiyete Göre Olgu Sayısı Yakınma Grafiği 33 Grafik 4:Cinsiyete Göre Yakınma Yüzdesi (%) Grafiği 34 Grafik 5: Hastaların Genel Durum Grafiği 35 Grafik 6:Fizik Muayene Bulguları Cinsiyet Grafiği 36 Grafik 7:Fizik Muayene Bulguları Cinsiyet Yüzdesi (%) Grafiği 36 Grafik 8:RSV Durum Olgu Sayısı Grafiği 38 Grafik 9:RSV Durum Yüzdesi (%) Grafiği 38 Grafik 10:Yatış Endikasyonu Cinsiyet Grafiği 39 Grafik 11:Yatış Endikasyonu Cinsiyet Yüzdesi (%) Grafiği 39 Grafik 12:Yatan Hasta RSV Antijen Durumu ve Cinsiyet Grafiği 40 Grafik 13: Yatış Süresi Cinsiyet Grafiği 40 IV

9 KISALTMALAR AAP ABD ASYE BKS BPD DKH DSÖ DSS ECP EMEA F Ig İKÇ İM İVİg KAH LT mrna N NANCe P PPH rhdnaaz RNA RSV RT-PCR SaO 2 SKÇ SSÇ Th 2 ÜSYE VSD Amerikan Pediatri Akademisi Amerika Birleşik Devletleri Akut alt solunum yolu enfeksiyonları Burun kanadı solunumu Bronkopulmoner displazi Doğumsal Kalp Hastalığı Dünya Sağlık Örgütü Dakika solunum sayısı Eozinofilik katyonik protein Avrupa Tıbbi Ürünler Değerlendirme Temsilciliği Fosfoprotein İmmünglobulin İnterkostal çekilme İntramüsküler İntravenöz immünglobulin Kronik akciğer hastalığı Lökotrien Messenger Ribonükleik Asit Nükleoprotein Nonadrenerjik nonkolinerjik sinir sistemi Polimeraz Persistan pulmoner hipertansiyon Rekombinant insan deoksiribonükleaz Ribonükleik Asit Respiratuvar sinsityal virüs Reverse transkripsiyon-polimeraz Zincir Reaksiyonu Oksijen satürasyonu Subkostal çekilme Suprasternal çekilme Tip 2 yardımcı T hücreler Üst solunum yolu enfeksiyonu Ventriküler septal defekt V

10 1. GİRİŞ ve AMAÇ Alt solunum yolu enfeksiyonu (ASYE) tüm dünyada bebek ve süt çocuklarında mortalite ve morbiditenin ana nedenleri arasındadır 1. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) verilerine göre 2002 yılında ASYE dünya çapında 3,9 milyon ölüme neden olmuştur. Tüm enfeksiyon hastalıklarına bağlı ölümlerin %6,9 unu oluşturmaktadır ve halen 5 yaş altı ölüm nedenleri arasında birinci sırada yer almaktadır 2. Ülkemizde Sağlık Bakanlığı'nın 1998 yılı verilerine göre, 0 1 yaş grubunda bebek ölüm nedenlerinin %48,4'ünden, 1 4 yaş grubunda ise %42 sinden ASYE sorumludur 3. Toraks derneği 2002 yılı verilerinde ülkemizde 0 1 yaş grubundaki ASYE görülme oranı %30 35 olarak bildirmektedir 4. Yapılan çalışmalarda 0 2 yaş grubunda ASYE ye genellikle virüsler sebep olmaktadır. 0 2 yaş grubunda viral ASYE nin en sık nedeni respiratuar sinsityal virüs (RSV) tür. Vakaların % 50 sinden sorumludur 5. Bebek ve süt çocuklarında viral ASYE nin en önemli nedeninin RSV olması nedeniyle Çocuk Acil Servisimizde klinik olarak ASYE tanısı konulan hastalarda RSV sıklığının belirlenmesini ve hastalığın klinik özelliklerinin değerlendirilmesini amaçladık. 1

11 2. GENEL BİLGİLER 2.1. GİRİŞ RSV tüm dünyada bebek ve süt çocuklarında görülen viral ASYE nin en önde gelen etkenidir. DSÖ verilerine göre tüm dünyada yılda 64 milyon yeni vaka ve yıllık ölümden sorumludur 2. Sadece Amerika Birleşik Devletlerinde (ABD) yılda hastaneye yatışa ve her yıl 450 den fazla ölüme neden olmaktadır 6,11. RSV 2 yaş altındaki bebek ve süt çocuklarında pnömoni, bronşiyolit, trakeobronşit ve krup un önemli nedeni iken büyük çocuk ve erişkinlerde üst solunum yolu enfeksiyonu (ÜSYE) bulgularıyla kendini göstermektedir 7. RSV özellikle bir yaş altı çocukları etkilemektedir. RSV ye bağlı ASYE en fazla 3 4 aylık süt çocuklarında görülmektedir 6. Yıllık RSV salgınları mevsimsel özellik gösterir. Salgınlar ılıman iklimlerde kış aylarında görülürken tropikal iklimlerde yılın tüm dönemlerinde bildirilmektedir. Salgınlar genellikle kasım ve nisan ayları arasında görülür. Hasta sayısının en fazla olduğu aylar aralık ve ocak aylarıdır 6,9. Süt çocuklarının %50 si ilk RSV sezonunda ve geri kalanlar ise 2 yaşın sonuna kadar RSV ile enfekte olmaktadırlar. Hastalığın oluşturduğu bağışıklığın kalıcı olmaması nedeniyle tekrarlayan enfeksiyonlar sıkça görülmektedir. Ancak yine de sonraki enfeksiyonlar ilk enfeksiyonlara göre hafif seyretmektedir 6, 8,13. Prematüreler, kronik akciğer hastalığı (KAH) olan süt çocukları, doğumsal kalp hastaları (DKH) ve bağışıklık yetersizliği olan bireyler ciddi morbidite ve yüksek mortalite açısından risk altındadır 8,10. Enfeksiyon büyük partiküllü damlacıklar ve sekresyonlarla direkt temas sonucu bulaşır. Virüs sekresyonlarda 30 dakika, cansız nesneler üzerinde ise 12 saatten fazla canlı kalabilir. Dezenfektanlara ve çevre şartlarına dayanıksızdır 6,15. 2

12 RSV solunum yolunun silyalı epitelyum hücrelerini enfekte eder ve sinsitya oluşturarak yayılır 6. Resim 1: Hücre kültüründe RSV nedenli sinsitya formasyonu 67 Hücresel artıklar ve yangısal reaksiyon havayolu tıkanıklığına, hava tuzaklanmasına, lokalize atelektaziye, hışıltıya ve gaz değişiminde bozulmaya neden olur 6. Hastalık kendi kendine sınırlanır. Hastalığın sonlanmasında hücresel ve hümoral bağışık yanıtın rolü vardır. Ancak hışıltı ve bronş hiperreaktivitesi akut enfeksiyondan sonra 5 10 yıl devam edebilir. Erken yaşta geçirilen enfeksiyon hayatın ilerleyen dönemlerinde astım gelişimini kolaylaştırabilmektedir 12. RSV ye karşı özgün bir tedavi yöntemi olmaması nedeniyle sıkça hafifletici tedavi yöntemleri kullanılmaktadır. Ciddi ASYE si olan hastalarda yardımcı solunum yöntemleri tedavi seçeneği olarak kullanılabilmektedir 4. Profilaksi şiddetli enfeksiyonun kontrol altına alınması amacıyla kullanılmaktadır. Bu amaçla poliklonal RSV intravenöz immünglobulin (RSV IVIg [RespiGam] ) ve monoklonal antikorlar (Palivizumab) kullanılmaktadır. Profilaktik antikor tedavisi yüksek maliyet nedeniyle sadece yüksek riskli hastalar için önerilmektedir 12,13. RSV ye karşı etkili aşı henüz geliştirilememiştir. Bu sebeple immunprofilaksi amacıyla monoklonal antikorlar değerlendirilmektedir 14. 3

13 2.2. TARİHÇE RSV bebek ve süt çocuklarında yaklaşık 150 yıldan fazla süredir ciddi ASYE etkeni olarak bilinmekte ve konjestif kataral ateş olarak isimlendirilmektedir de hastalığın viral etyolojisi ve mevsimsel özellikleri tıbbi yazında yayınlandı da Dr Robert M. Chanock tarafından ÜSYE si olan bir şempanzeden RSV izole edildi ve şempanze nezle ajanı olarak isimlendirildi. Hastalık nedeniyle hava yollarında ve akciğer parankiminde meydana gelen hücresel değişikliklerin tanımlanmasına dayanılarak etkenin ismi Respiratuvar Sinsityal Virüs (RSV) olarak değiştirildi ların ortasında Dr. Chanock ve Dr. Parrott tarafından polivalan formalin ile öldürülmüş RSV, M. pneumoniae ve parainfluenza virüs içeren ilk aşı geliştirildi daki aşılama sonrasında aşılanmış ve kontrol grubundaki çocuklarda RSV ye bağlı ciddi ASYE gelişmesi ve aşılanan gruptaki 2 çocuğun ölmesi nedeniyle aşı araştırmalarına ara verildi lerde antiviral ajan olan Ribavirin in (Virazol) in vitro olarak RSV replikasyonunu belirgin olarak azalttığı bulundu. İlacın maksimum etkisini enfeksiyonun erken döneminde uygulandığı zaman meydana getirdiği gösterildi. Etkili aşı henüz bulunamamasına rağmen iki immunglobulin (Ig) ürünü (RespiGam ve Palivizumab) 1990 larda geliştirildi ve etkili profilaktik ajan oldukları kanıtlandı. Günümüzdeki uygulanmaları yüksek riskli olan bebeklerle sınırlandırılmıştır 6,7. 4

14 2.3. EPİDEMİYOLOJİ Enfeksiyon Oranı ve Zamanlaması RSV salgınları ılıman iklimlerde sonbahar sonu, kış ve ilkbahar başında (kasım-nisan ) görülür. Hastalığın zirve dönemi aralık, ocak ve şubat aylarıdır. Salgının başlangıç ve bitiş dönemi arasında 22 haftalık süre vardır 6,9. Ancak RSV sezonu başlangıç ve bitiş tarihleri arasında 15 haftalık değişkenlikler gösterebilmekte ve kuzeyde yaşayan toplumlarda daha uzun sürebilmektedir 11. ABD deki süt çocuklarının en az %50 si ilk yıllarında, geri kalanları da 2. yıllarının sonunda RSV ile enfekte olurlar. Anneden geçen antikorlar nedeniyle ilk 2 aydaki enfeksiyonlar nadirdir. Ancak 2. aydan sonra enfeksiyon oranları artar ve 3 4. aylarda tepe noktaya ulaşır 6,8,13. Geçirilen enfeksiyonun oluşturduğu bağışıklık kalıcı ve sağlam değildir. Bu sebeple tekrarlayan enfeksiyonlar sıktır. Ancak tekrarlayan enfeksiyonların sıklığı ve ASYE olma oranı yaşla azalır Risk Faktörleri En ciddi RSV enfeksiyonları süt çocuklarında görülür. İlk enfeksiyon en sık olarak bronşiyolit ve/veya pnömoni olarak sonuçlanır. Yaklaşık olarak çocukluk çağındaki bronşiyolit olgularının %80 inden ve süt çocuğu pnömonilerinin %50 sinden RSV sorumludur 5. ABD de yaklaşık olarak %0,1 1 hastaneye yatış oranı bildirilmektedir. Shay ve ark. nın yılları arasında yaptıkları çalışmaya göre hastaneye yatış oranları %12,9 dan %31,2 ye yükselmiştir. Bunun sebebinin aynı dönemde nabız oksimetre kullanımının yaygınlaşmasına bağlı olduğu düşünülmektedir 6. 5

15 Belli başlı bazı faktörler süt çocuklarındaki RSV ye bağlı enfeksiyon ihtimalini arttırır: *Nisan ve eylül ayları arasında doğum *Kreş veya yurtlarda kalmak *Kalabalık yaşam koşulları *Okula giden kardeşin varlığı *Prematürite *Sigara dumanına maruziyet *Düşük sosyoekonomik düzey 6, Ciddi Enfeksiyon İçin Risk Faktörleri Birçok faktör ciddi RSV enfeksiyonu ile ilişkilidir: *Prematürite (gestasyon haftası < 36 Hafta) *Kronik akciğer hastalığı (Bronkopulmoner displazi (BPD), Kistik fibroz. ) *Doğumsal kalp hastalığı varlığı *İmmün yetersizlik olması (kemoterapi, organ transplantasyonu, HIV enfeksiyonu gibi.) 8,10. Sağlıklı bebek ve süt çocuklarında birçok faktör ciddi enfeksiyon riskini arttırır 6 : *Düşük sosyoekonomik düzey *Kreş ve yurtlarda kalmak *Hava kirliliğine maruz kalmak *Pasif sigara içiciliği 6

16 Hastane Enfeksiyonu Hastane salgınlarının toplumda çok sayıda kişinin enfekte olduğu döneme rastlaması, ziyaretçi ve personelin de yeni virüs bulaştırabilmesi, hastanede birçok hastanın enfeksiyona duyarlı olması, birçok enfekte hastanın asemptomatik olması, tanı testlerinin yeterince doğru veya hızlı olmaması nedeniyle izolasyon önlemlerinin gecikmesi viral nozokomiyal enfeksiyon salgınlarının yönetimini güçleştiren unsurlardır. Hastane enfeksiyonu salgınlarında viral solunum yolu hastalığı belirtileri olan hastalarda tüm bu kısıtlamalar göz önüne alınarak temas ve damlacık izolasyon önlemleri alınmalı, enfekte olduğu testle belirlenen bebeklere gruplama (enfekte hastalar aynı oda veya koğuşta tutulup farklı personel bakım vermeli) yapılmalıdır 15. Hastane enfeksiyonlarında en önemli kaynak hastane çalışanları ve ziyaretçilerin olduğu gösterilmiştir. Hastane enfeksiyonu riskini arttıran koşullar düşük yaş, kronik hastalık, uzun hastanede kalış süresi ve kalabalık hastane şartları olarak belirlenmiştir 6,15. Önlük ve maske kullanımı RSV bulaşmasını etkin biçimde azaltmamaktadır. Semptomatik bebeklerin gruplanması da çok önleyici değildir. Sağlık personelinin ellerinden gözüne bulaşmayı önlemesi için koruyucu gözlük kullanılması önerilir. Bu yaklaşım hastalara bulaşmayı da azaltabilir. Eldiven, el-yüz temasını engelleyebilir 15. 7

17 2.4. FİZYOPATOLOJİ Respiratuvar Sinsityal Virüs Biyolojisi RSV; Paramyxoviridae ailesinden, insan metapnömovirüsün de içinde olduğu Pneumovirus alt grubundan (genus) bir solunum yolu virüsüdür 76. Parainfluenza (1,2,3), kızamık ve kabakulak virüsleri ile yakından ilişkilidir. Zarflı ve orta büyüklükte ( nm), tek ve negatif zincirli, segmentsiz bir ribonükleik asit (RNA) virüsüdür. RNA 10 majör mrna molekülü ve 11 protein kodlar. Bunlar; yapısal yüzey proteinleri olan F, G, SH (küçük hidrofobik, 1A proteini), yine yapısal matriks proteinleri olan M, M2 (22k), nükleokapsid ile birlikte olan yapısal nükleoprotein (N), fosfoprotein (P), polimeraz (L) ve yapısal olmayan NS1 ve NS2 proteinleridir 18. RSV RNA'sının influenza ve rotavirüsların aksine segmentsiz oluşu diğer virüslerle karışım (reassortment) yapmaması açısından önemlidir 16. Resim 2: Respiratuvar sinsityal virüsün elektron mikroskobik fotoğrafı 68 8

18 RSV nin zarf yüzeyinde immunojen nitelikli 2 adet majör antijenik proteini mevcuttur. Bunlar füzyon (F) ve bağlanma (attachment; G) glikoproteinleridir. Bunlara karşı nötralizan antikor gelişebilir. G proteini, hücreye bağlanmaya yol açar. F proteini virüs ve hücre lipid membranlarının füzyonu ve viral RNA'nın virüsten hücreye geçişini sağlar. F proteini ayrıca enfekte olmamış konak hücrelerinin sinsitya oluşumunu arttırır (Resim 3). Resim- 3: RSV nin şematik şekli 66 G proteini enfektivite açısından daha az önemlidir. F proteini tek başına bile konak hücreyi enfekte edebilir. RSV' nin A ve B olmak üzere 2 alt tipi vardır. RSV alt tipleri özellikle G protein yapısındaki değişikliklerle belirlenir 17,18. 9

19 İmmün Yanıt RSV ye karşı immün yanıt yaşa göre değişkenlik gösterir. RSV ye karşı immünite hem hümoral hem de hücresel karakterlidir. Hem hücresel hem de hümoral immunite virüsün eliminasyonunda önemlidir. Genellikle primer ve ilk enfeksiyonlar erken yaşlarda (bebeklikte) daha ciddi hastalık tabloları şeklinde (ASYE; akut bronşiyolit ve pnömoni şeklinde) oluşur. RSV enfeksiyonunda immünite kısa süreli ve tam olmayıp tekrarlayan enfeksiyonlar yaşam boyunca sıktır. Ama özellikle büyük çocuk ve erişkinlerdeki tekrarlayan enfeksiyonlar genellikle daha az şiddetlidir ve gelişen enfeksiyonlar daha çok ÜSYE karakterindedir. Serum antikorları akciğer hastalığını önleyebilir, ama lokal antikorlar az oranda ise serum antikorları yeterli oranda olsa bile ÜSYE gelişimini önlemeyebilir. RSV ye konak yanıtı özellikle bir yaş altında geçici ve tam değildir. Bu bebekler primer enfeksiyondan sonra tekrarlayan enfeksiyonlara çok duyarlıdır. Sağlıklı erişkinlerde bile RSV enfeksiyonu sonrası zayıf bir koruyucu immün yanıt gelişir. Etkili serum antikorları ancak birkaç enfeksiyon sonrası gelişebilir. Serum nötralizan antikorları koruyucu özelliktedir. Serumdaki 1/200 1/400 üstü titredeki nötralizan antikor düzeyi kişiyi ASYE den korur 19. Günümüzde özellikle BPD li bebeklere RSV mevsiminde yüksek titrede RSV IVIg ve anti RSV nötralizan antikoru (Palivizumab, Synagis) profilaktik olarak verilmekte olup bu antikorlar bebeği RSV enfeksiyonundan korumaktadır. Anti RSV nötralizan poliklonal antikorun μg/ml ve üzerindeki serum konsantrasyonu koruyucudur 20. Profilaksi verilen bebeklerde RSV enfeksiyonunun daha az görülmesi bu antikorların koruyucu olduğu görüşünü doğrulamaktadır 20. Enfeksiyon sonrası lokal nazal antikor gelişir ancak uzun süreli koruma sağlamaz. Bu nedenle erişkinler ömür boyunca semptomatik RSV nedenli ÜSYE geçirirler. Eğer serum antikor konsantrasyonu yeterli konsantrasyonda ise ASYE ye karşı koruyucudur. Transplasental antikorlar çocuğu tam korumaz ancak enfeksiyon riski ve şiddetini düşürür

20 Bulaşma RSV, enfekte solunum salgılarına temas yoluyla bulaşır. Büyük partiküllü damlacık yoluyla, direkt temasla veya virüsle kontamine salyaya temasla bulaşabilir 6,15. Virüs bulaşmasında çevre kontaminasyonunun rolü çok net olmasa da virüs objelerin yüzeyinde saatlerce (nazal sekresyonlarda 30 dakika, objelerde 6 12 saat) canlılığını koruyabilir ve enfekte bebeklerin odasındaki objelerden üretilebilir. RSV enfeksiyonu için virüsün burun veya göze bulaşması, ağız yoluyla alımdan daha etkilidir. Kuluçka dönemi 2 8 (ortalama 5) gün olup, sadece solunum yolunda hastalık yapar. Virüs, semptomların başlamasından birkaç gün önce solunum salgılarında saptanabilir, bu saçılma genellikle 3 7 gün, hafif enfeksiyonu olan bebeklerde 14 gün, 6 aydan küçük ciddi enfeksiyonu olan bebeklerde 3 hafta, bağışıklık yetersizliği olan bireylerde ise aylarca sürebilir 6,15. 11

21 Respiratuvar Sinsityal Virüs ve Astım İlişkisi RSV ye bağlı ASYE sonrasında kalıcı hışıltı ve atopik astım gelişimi uzun zamanlardan beri tartışmalı bir konudur. Akut bronşiyolitlerin %50 sinde hışıltı tekrarlamaktadır. Akut bronşiyolitte hışıltı tekrarı veya kalıcılığı arttıran bazı risk faktörleri vardır. Bunlardan bazıları aynı zamanda astım için de risk faktörleridir. Bunların varlığı daha sonraki morbiditede (tekrarlama, kalıcılık, astıma dönüş gibi) artış riskini oluşturur 22. Bu risk faktörleri; kalabalık çevrede yaşama, pasif sigara içimi, erkek cinsiyet, ailede astım öyküsü, bronşiyolit atağı esnasında nazofaringeal sekresyonda anti RSV IgE ve eozinofilik katyonik protein (ECP) artışıdır 22. Önceleri yapılan çalışmalarda akut bronşiyolitli hastalardaki veya ailelerindeki atopik bünye; hışıltının geç çocukluk kalıcılığıyla anlamlı bulunmuşken son zamanlardaki çalışmalar böyle bir ilişkinin olmadığını desteklemektedir 23. Bebeklikte geçirilen tek bir akut bronşiyolit atağında (pasif sigara içimi yoksa veya tekrarlayan ataklar yoksa) geç çocuklukta akciğer fonksiyon bozukluğu veya hava yolu reaktivite artımıyla ilgili risk yoktur 24. RSV enfeksiyonu prematüre bebeklerde hastaneye yatışı gerektirmeyecek kadar ciddi olmayan enfeksiyonlarda bile ileride öksürük ve hışıltı gibi tekrarlayan ve kalıcı solunum yolu bulgularına yol açabilir 25. Bazı çalışmalarda total serum IgE titresi ve periferik kan eozinofil sayılarının akut bronşiyolit sonrası tekrarlamalar için prediktif değerinin olabileceği ileri sürülmüştür 23. İlk RSV bronşiyolit atağında RSV IgE yüksek olan bebeklerde tekrarlayan hışıltı daha fazla görülmüş ve bunun bir risk faktörü olduğu saptanmıştır 22. Astım patogenezinde önemli rol oynayan ECP, RSV ve non RSV üst ve alt solunum yolu enfeksiyonlarında araştırılmıştır. RSV bronşiyolitinde nazofarengeal ECP konsantrasyonları; non RSV solunum yolu enfeksiyonlarından ve RSV bronşiyolit dışı pnömonilerden daha yüksek saptanmıştır 26,28. Başka bir çalışmada RSV enfeksiyonlu ve astımlı çocuklarda nazofaringeal sekresyon ve kanda ECP düzeyi bakılmış, astımda daha fazla olmakla beraber her iki grupta da nazofaringeal ECP düzeyinin kontrol olgularına göre daha yüksek olduğu, kan ECP düzeyinin ise olgular arasında farklılık göstermediği gözlenmiştir. Bu durumun RSV bronşiyolitinde solunum yollarında eozinofil degranülasyona bağlı olduğu ve bunun klinik gelişimde önemli olabileceği öne sürülmüştür

22 2.5. TANI Belirti ve Bulgular RSV enfeksiyonu çocukluk çağında en sık burun akıntısı, öksürük ve ateş ile karakterize ÜSYE şeklinde görülür. Virüs aynı zamanda krup, otitis media, bronşiyolit ve pnömoniye yol açar. Bronşiyolit ve pnömoni olgularında hastaneye yatış en sıktır 7. Radyografide havalanma artışı, yaygın interstisyel tutulum, peribronşiyal kalınlaşma ve kendiliğinden düzelen segmental atelektazi görülebilir 29. RSV ye bağlı olarak nonadrenerjik nonkolinerjik sinir sisteminden(nance) substans P ve diğer modülatörlerin salınımının inflamatuvar olayı başlattığı bildirilmiştir Laboratuar Tanı Testleri Başlıca tanı yöntemi nazofaringeal sekresyonda virüsün saptanmasına dayanır. Bu testler bebeklerde erişkinlere göre daha duyarlıdır. Çünkü bebeklerde virüs saçılması daha uzun ve yoğundur 6. Kültür Viral kültür diğer yöntemlere göre altın standart yöntem olup, yüksek oranda hassas ve özgüldür. Ancak kullanımı pratik değildir. Çünkü RSV çok hassas olup taşıma ve kültür ortamında hızla etkisizleşir. Yavaş ürer ve bu süre beş günü geçebilir. Viral kültür çabuk sonuç vermemesi, tecrübeli bir ekip ve iyi bir laboratuvara gereksinim duyulması nedeniyle dezavantajlar taşımaktadır 31. Resim 4: RSV için tipik sitopatik etki gözlenmiş hücre kültürünün görünümü 69 13

23 Antijen Saptama Bebeklerde en sık olarak immünofloresan testi, enzim immunoassay ve enzim linked immünosorbent assay (ELISA) yöntemleri kullanılır. Hassasiyet %75 94 arasındadır. Erişkinde ise nazofaringeal yıkama suyunda viral titre daha az yoğun olduğundan hassasiyet biraz daha düşüktür 64. Seroloji Bebeklerde hassasiyeti yüksek testlerin varlığından dolayı yaygın olarak kullanılmamaktadır. Ancak erişkinde akut enfeksiyonda RSV spesifik IgM yüksekliği ve akut konvelasan dönemde IgG de yükselme tanı koydurucudur. Reverse Transkripsiyon-Polimeraz Zincir Reaksiyonu (RT-PCR) Nazofaringeal sekresyonda viral RNA saptanmasıdır. %97.5 hassasiyeti vardır

24 2.6. TEDAVİ RSV ye bağlı ASYE tedavisinde etkinliği tüm dünyaca kabul edilen destekleyici solunum yolu bakımı, hidrasyonun sağlanması ve oksijen verilmesidir. Tedavide bronkodilatatörler, epinefrin ve steroidlerin kullanımı konusunda farklı yaklaşımlar ve sonuçlar mevcuttur 33. Rahat bir solunum için burnun açık kalması çok önemlidir. Gerektiğinde serum fizyolojik ile yıkama ve aspirasyon yapılarak burun pasajının açıklığı sağlanmalı, baş 30 ekstansiyonda ve oturur pozisyon verilmelidir 6. Solunum sayısının 60/dakikanın üzerinde olması, solunum sıkıntısı belirtilerinin olması, beslenme sırasında oksijen verilmesine rağmen oksijen satürasyonunun (SaO 2 ) < %90 olması, kusma ve iştahsızlık nedeniyle oral alımın ve hidrasyonun bozulması durumlarında intravenöz sıvı tedavisine geçilmelidir 31. Uyanık, sakin ve burun pasajı açık iken, SaO2 <%92 olanlarda ya da toraks derneğinin 2002 yılında yayınladığı klinik skorlama 4 skalasına göre klinik skoru 7 olanlarda oksijen desteği önerilmektedir 34,35. Nemlendirilmiş oksijen, nazal kanül (maksimum 2 lt/dakika) veya yüz maskesiyle (minimum 4 lt/dk) uygulanabilir. Tablo 1: Bronşiyolitte Klinik Skorlama* SKOR DSS < >60 Hışıltı Yok Ekspiryumda Stetoskopla Ekspiryumda Stetoskopsuz İnspiryum ve Ekspiryumda Stetoskopsuz Burun Kanadı Solunumu Çekilme Yok İnterkostal Trakeosternal Genel Huzursuz, Beslenememe, Bilinç Durum İyi Hafif huzursuz Beslenmede azalma değişikliği * 4 no lu kaynaktan alınmıştır. 1. Hafif (1 3): Solunum sayısı < 45/dakika, ekspiryumda steteskopla ronküs+, çekilme yok. 2. Orta (4 8): Solunum sayısı= 45-60/dakika, hışıltı ekspiryumda kulakla+, retraksiyon+. 3. Ağır (9 12): Solunum sayısı > 60/dakika, hışıltı inspiryumda ve ekspiryumda kulakla+, siyanoz+, dehidratasyon+, ciddi solunum sıkıntısı+. 4. Apne varsa: Skorlama yapmadan ağırdır. 15

25 Bronkodilatatörler Bronkodilatatörler bronşiyolit tedavisinde en yaygın kullanılan ilaç grubudur. Bu grupta alfa/beta adrenerjik ajanlar (örneğin; epinefrin), β 2 selektif adrenerjikler (örneğin; salbutamol) ve antikolinerjikler (örneğin; ipratropium bromid) sayılabilir. β 2 agonistler Bronkodilatasyon yaparak hava yolu direncini düşürmenin yanında, mukusun temizlenmesine ve sürfaktan yapımına da katkıda bulunmaktadırlar. Son dönemde yapılan randomize klinik çalışmalar ve meta analizlerle β 2 agonistlerin hastaneye yatış oranı ya da hastanede kalış süresi, solunum sayısı ve SaO 2 üzerinde etkisiz olduğu sonucuna varılmıştır 36,37,38. Bununla beraber hastaların klinik skorlarında orta derecede ve kısa süreli düzelme sağladığı da bildirilmektetir 36,39. Hastanede β 2 agonist tedavisi nebülizatörle ya da aerosol formu inhalasyonla (ölçülü doz inhalerle) uygulanabilir. Dünyada ve ülkemizde birçok merkezde uygulamayı takiben 30 dakika içinde hasta değerlendirilerek iki veya üç kez tekrarından sonra klinik skorlama ile ilacın faydalı olup olmadığına karar verilmektedir. Son dönemde hazırlanan rehberlerde salbutamolün bir kez 0.15 mg/kg/doz (maksimum 5 mg) verilmesinden 30 dakika sonra klinik skorun değerlendirilmesi önerilmektedir 35. Salbutamol SaO 2 de düşme yapabileceğinden mutlaka oksijenle birlikte verilmelidir. İlk kez bronşiyolit atağı ile hastaneye başvuran hastalarda β 2 agonist uygulamasının klinik skorda en az 2 puan düzelme sağlaması, yarar gördüğü şeklinde değerlendirilir. Bu hastaların eve gönderilmesi sırasında tercihen inhalasyon/nebülizasyon yoluyla olmak üzere β 2 agonist tedavi devam edilebilir. Ancak tedaviden fayda görmeyen hastalarda evde inhalasyonla ya da oral β 2 agonist tedavi önerilmemektedir 35. Salbutamol tedavisinin taşikardi, uygulama sırasında SaO 2 nin düşmesi, hipokalemi, tremor ve nadir taşidisritmiler gibi yan etkiler açısından hastaların izlenmesi gerekir

26 Epinefrin α adrenerjik etkisiyle solunum yolu mukozal ödemini azaltırken, β adrenerjik etkisiyle bronkodilatasyon yapar. Nebülize epinefrin tedavisinin takip eden ilk dakika içinde, klinik skorda ve SaO 2 de düzelme yarattığı, hastaneye yatış oranlarını azalttığı bildirilmiştir 40,41,42. Ancak yapılan bazı çalışmalarda yararlılığı gösterilememiştir 34,43,44. Hastanede yatan hastalarda epinefrin kullanımının hastanede kalış süresi üzerine yararını destekleyen kanıtlar yetersiz bulunmuştur 45,46,47. Akut bronşiyolit tedavisinde nebülize rasemik epinefrin (%2.25= 22,5 mg/ml) veya L epinefrin (1/1000= 1 mg/ml) kullanılmakta olup, etki ve yan etkileri açısından benzer oldukları gösterilmiştir. Dünyada rasemik epinefrin 0.05 ml/kg ( 1 mg/kg) (maksimum 0,5 ml 10 mg) veya L epinefrin 0,5 ml/kg (maksimum 5 ml) olacak şekilde krup tedavisindekine benzer dozlarda önerilmektedir 48,49. Birçok çalışmada 30 dakika arayla iki veya üç epinefrin uygulamasından dakika sonra muayene ve klinik skor değerlendirilmesiyle ilacın yararına karar verilebilmektedir 44,50. En son hazırlanan rehberlerde epinefrinin bir kez verilmesinden 30 dakika sonra klinik skorda anlamlı bir düzelme sağlanamıyorsa doz tekrarı önerilmemektedir 35,36,45. Tedavi devamı için uygun oral ve aeresol formu olmaması nedeniyle dezavantajlıdır. Epinefrin tedavisi sırasında perioral solukluk, kırmızı nazal akıntı, taşikardi gibi yan etkiler görülebilir. 17

27 İpratropium Bromid Antikolinerjik etkili bir ajandır. Asetilkolin salınımını inhibe ederek, mukus sekresyonunu, hava yolu mukozasındaki ödemi azalttığı ve bronş düz kas kontraksiyonunu engellediği düşünülerek bronşiyolit tedavisinde denenmiştir 34. Son gözden geçirme çalışmalarıyla ipratropium bromidin bronşiyolit tedavisinde etkisinin olduğunu gösterilememiştir 34,39,45. Bununla beraber yoğun bakıma yatırılan veya bronşiyolit nedeniyle apne gelişen hastalarda nebülizatörle, 250 μg, altı saatte bir, diğer ajanlarla kombine edilerek denenebilir Kortikosteroidler Klinisyenler akut astım ve kruplu çocuklarda klinik yararı gösterilen ve antienflamatuvar etkinliği iyi bilinen kortikosteroidleri akut bronşiyolitli hastalarda kullanmaktadırlar. Son meta analiz sonuçlarına göre kortikosteroid tedavisinin akut bronşiyolitli hastaların solunum sayısı, SaO2, hastaneye yatış oranları ve hastanede kalış süreleri üzerinde bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir 34,39,45. Sadece yineleyen atakları olan, bronkodilatatör tedaviye yanıt vermeyen ve ağır bronşiyolit tablosunda olan hastalarda sistemik prednizolon tedavisi 1 2 mg/kg/gün şeklinde iki üç gün boyunca denenebilir 45. İnhale kortikosteroidlerin akut bronşiyolit tedavisinde yeri yoktur 36,39. 18

28 Antiviral Tedavi Ribavirin 1980 lerde keşfedilen bir guanozin analoğu olup, geniş spektrumlu antiviral etkiye sahiptir. Nebülize olarak kullanılmaktadır. DKH olan veya yardımcı solunum yöntemine ihtiyacı olan ciddi bronşiyolitli hastalarda erken dönemde kullanımı önerilmektedir 6. Viral replikasyonun erken döneminde etkin olduğu için hastalığın başlangıcında verilmesinin ventilatörde ve hastanede kalış süresini kısalttığı, klinik skorda düzelme sağladığı öne sürülmüştür 39. Ancak son çalışmalar ve meta analizler sonucunda akut bronşiyolitli çocuklarda Ribavirin tedavisinin bir faydasının olmadığını gösterilmiştir 34,39, Antibiyotik Tedavisi Akut bronşiyolitin tedavisinde antibiyotiklerin rutin kullanımı önerilmemektedir 34. Bununla birlikte tüm dünyada RSV bronşiyolitinde çok sık görülen sağ üst lob kollapsı ya da akciğer grafisinde diğer hafif değişiklikleri olan hastalarda sıklıkla antibiyotik tedavisi uygulanmaktadır. Ancak rutin kullanılan antibiyoterapinin bakteriyel komplikasyon gelişimini azaltmadığı gösterilmiştir 52. Ek bir sağlık problemi olmayan akut bronşiyolitli hastalarda sekonder bakteriyel enfeksiyon riski çok düşük olup, ciddi bakteriyel enfeksiyon %2 nin altında bulunmuştur. Bu nedenle akut bronşiyolitte klinik kötüleşme, sonradan ortaya çıkan 39 C den yüksek ateş, lober infiltrasyon, belirgin lökositoz gibi ikincil bakteriyel enfeksiyonu düşündüren durumlarda antibiyotik tedavisi düşünülmelidir

29 Yardımcı Solunum Yöntemleri Uzamış hipoksemi, asidoz ve tekrarlayan apne nöbetleri varlığında invaziv olmayan yardımcı solunum desteği mutlaka dikkate alınmalıdır. Bu desteğin solunum yetmezliği gelişmeden önce sağlanması önemlidir. Yardımcı solunum tedavi endikasyonları arasında; Apne, Solunum çabasının yetersiz kalması, Artmış solunum çabasına ikincil tükenme, Kısmi karbondioksit basıncının yenidoğanlarda mmhg nin, çocuklarda mmhg nin üzerinde olması veya kısmi karbondioksit basıncında saatte 5 mmhg den fazla olacak şekilde hızlı yükselme, Oksijen desteği altındayken kısmi oksijen basıncının yenidoğanlarda mmhg nin, çocuklarda mmhg nin altında olması sayılabilir 4. 20

30 Diğer Tedaviler İnterferon Antiviral etkili olan interferonun yapımı doğal viral enfeksiyonlarda indüklenmektedir. Alfa 2a interferon bazı viral enfeksiyonlara karşı önemli savunma mekanizmalarındandır. RSV ile enfekte bebeklere rekombinant alfa 2a interferon intramüsküler (İM) şekilde uygulanmış ve herhangi bir fayda görülmemiştir 53. Vitamin A Vitamin A hümoral ve hücresel immünitenin devam ettirilmesinde ve epitel bütünlüğünün korunmasında önemli bir vitamindir. Özellikle solunum yollarındaki hasarın onarımını hızlandırıcı etkisinin olduğuna inanılmaktadır 54. Kızamık ve suçiçeği gibi diğer bazı viral enfeksiyonlarda olduğu gibi RSV enfeksiyonlarında da düşük serum vitamin A ve retinol bağlayıcı protein düzeyleri tespit edilmiştir. Fakat bu durumun nedeni henüz tam olarak bilinmemektedir 55. Gelişmekte olan ülkelerde çocuklarda vitamin A eksikliği olabileceğinden akut bronşiyolit sırasında kullanımının faydalı olabileceği yönünde görüşler vardır. Ancak ABD de yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü iki çalışmada vitamin A`nın oral yolla uygulanmasının hastalığın klinik gidişi üzerinde herhangi bir faydasının olmadığı gibi bu uygulamanın bazı hastaların hastanedeki kalış süresini uzattığı da gösterilmiştir 53,55. Nitrik Oksit Nitrik oksit etkili bir bronkodilatatör ve immün düzenleyicidir. Akut bronşiyolitte kullanıldığında solunum yolu direnci ve oksijenizasyon üzerinde belirgin etkisinin olmadığı düşünülse de ABD de yapılan randomize, çift kör, kontrollü bir çalışmada ağır şiddetli RSV bronşiyoliti olup entübe edilen hastalarda nitrik oksit kullanımı ile genel olarak solunum sıkıntısında iyileşme gözlenmiştir 6. Ancak Amerikan gıda ve ilaç idaresi tarafından sadece persistan pulmoner hipertansiyonu (PPH) olan yenidoğanların tedavisinde kullanımı için onay verilmiştir

31 Surfaktan Randomize kontrollü üç çalışmanın değerlendirildiği bir meta analizde surfaktan kullanımı ile yardımcı solunum tedavi süresinin istatistiksel olarak anlamlı olmayacak şekilde azaldığı gösterilmiştir 56. Plasebo kontrollü bir pilot çalışmada ise surfaktanın RSV bronşiyoliti geçiren bebeklerde küçük solunum yollarının idame ettirilmesinde ve akciğer kompliyansının iyileştirilmesinde rolü olduğu, bu hastalara surfaktan verilmesiyle oksijenizasyon ve solunum indekslerinde hafif bir iyileşme olduğu gözlenmiştir 57. Rekombinant İnsan Deoksiribonükleaz 1 Nebulize rekombinant insan deoksiribonükleaz 1(rhDNAaz) kullanıldığı çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada akut bronşiyolit hastalarının solunum hızı, hışıltı ve retraksiyon skorlarında fark bulunmadığı, akciğer grafisi skorlarında ise iyileşme olduğu gösterilmiştir 58. Lökotrien Antagonistleri RSV bronşiyoliti ile tetiklenen tekrarlayan hışıltı ataklarının patogenezinde lökotrienlerin önemli rol üstlendikleri düşünülmektedir 59. Bu amaçla özellikle son zamanlarda sisteinil lökotrien (LT) reseptör antagonistleri özellikle bronşiyolit sonrası gelişen hışıltının önlenmesinde ve tedavisinde kullanılmaktadır 59. Yapılan prospektif bir çalışmada RSV bronşiyoliti sırasında hastaların nazofaringeal sekresyonlarında lökotrien C4 düzeyinin arttığı, bu düzeyin de RSV özgül IgE üretimi ile ilişkili olduğu gösterilmiş ve bu durumun daha ağır hastalık şiddetiyle ve RSV ile tetiklenen hışıltı ataklarının patogeneziyle ilişkili olabileceği ileri sürülmüştür

32 Helyum Oksijen Karışımı Akut bronşiyolitte solunum yolu direnci arttığından değişik nedenlerden dolayı gelişen solunum yetersizliğinde helyum oksijen karışımından faydalanılabileceği düşünülmektedir 36,42. Orta şiddetli akut bronşiyolitli hastalarda sadece destek tedavisi ve inhale epinefrin verilenlere göre tedaviye helyum oksijen karışımı eklenenlerde klinik skor daha iyi, yoğun bakımda kalma süresi daha az olarak bulunmuş ve yan etki saptanmamıştır

33 2.7. PROFİLAKSİ RSV nin etkin tıbbi tedavisinin olmaması, bireyin bağışıklık yanıtına bağlı olarak kendi kendini sınırlayan bir enfeksiyon olması, rutin uygulanan bir aşısının olamaması nedeniyle günümüzde RSV enfeksiyonlarından korunmanın en iyi yolunun profilaksi olduğu görülmektedir 6. Profilaksideki amaçlar; 1) 6 aydan küçük term yenidoğanların korunması, 2) Ciddi enfeksiyon için yüksek risk taşıyan 9 12 aylık süt çocuklarının korunması, 3) Hastane enfeksiyonlarından korunma, 4) Etkili aşı geliştirmektir. Hastalıktan korunmada anahtar nokta; küçük çocuklarda RSV enfeksiyonunun ciddiyeti, hastalığın bulaş yolları ve hastalığın bulaşmasının önlenmesi konularında aile bireyleri ve bakıcılara eğitim verilmesidir 6. Enfeksiyondan korunmadaki 2 etkili adım el yıkama ve ÜSYE semptomları olan bireylerle temasın sınırlandırılmasıdır 15. Anne sütü ile beslenmenin cesaretlendirilmesi de özellikle ilk 5 ayda gelişebilecek olan ciddi RSV ye bağlı ASYE riskini azaltmaktadır 6. Günümüzde profilaksi sadece riskli hasta grubuna önerilmektedir. Profilaksi amacıyla RSV IVIg (RespiGam) ve RSV monoklonal antikor (Palivizumab Synagis) kullanımı önerilmektedir 12,13,62. 24

34 Respiratuvar Sinsityal Virüs İntravenöz İmmünglobulin Yüksek titrede anti RSV antikoru içeren immünoglobülin solüsyonunun aylık olarak RSV nin yaygın olduğu mevsimlerde bebeklerde uygulanması, enfeksiyon sayısı ve hastanede kalış süresini azaltmaktadır. Ancak doğumsal siyanotik kalp hastalığı olup bu solüsyonu alan bebeklerde volüm fazlalığına (15ml/kg veya 750 mg/kg) ve onun plazma viskozitesine olan etkisine bağlı ölümlerde artma olabilmektedir. Tüm kan ürünlerinde olduğu gibi RSV İVİg de sistemik reaksiyon, ateş ve kan kaynaklı enfeksiyon riski taşımaktadır 29, Monoklonal Antikorlar Palivizumab, RSV proflaksisinde kullanılan rekombinant DNA teknolojisi ile elde edilen IgG monoklonal antikor preparatıdır. Hem A hem de B tip virüsün respiratuvar epitele füzyonunu engeller ve nötralize eder. RSV enfeksiyonunun sık görüldüğü dönemlerde yüksek risk grubundaki hastalara aylık olarak IM enjeksiyon şeklinde uygulanır 61. KAH olan ve olmayan prematürelerde Palivizumab ın (15mg/kg/doz) etkinliği ve güvenilirliği araştırılmış ve RSV ye bağlı hastaneye yatış oranında %55 azalma bulunmuştur 6,75. Palivizumab ın profilaktik kullanımı, Amerikan Gıda ve İlaç İdaresi ve Avrupa Tıbbi Ürünler Değerlendirme Temsilciliği (EMEA) tarafından önerilmektedir

35 Ek olarak Amerikan Pediatri Akademisi (AAP) Palivizumab ın profilaktik kullanım kriterlerini belirlemiştir(tablo 2). Tablo 2: AAP tarafından Palivizumab profilaksisinde önerilen kriterler 62 : Kronik akciğer hastalığı olan 2 yaşın altındaki çocuklara RSV mevsiminde 29 haftanın altında doğan ve RSV mevsimi başladığında ilk 12 ay içinde olan bebekler hafta arasında doğan ve RSV mevsimi başladığında ilk 6 ayında olan bebekler hafta arasında doğan ve RSV mevsimi başladığında ilk 6 ayında olan ve yuvaya giden veya okul çağında kardeş olması, çevresel hava kirliliği durumu, havayollarında doğumsal malformasyon ve ciddi nöromüsküler hastalık gibi en az 2 risk faktörü varlığında uygulama önerilmektedir. Palivizumab RSV sezonu öncesi ve bitişi arasında ortalama 5 doz uygulanmalıdır

36 Aşılama Küresel dağılım, enfeksiyonun yaygın oluşu, ciddi morbidite ve mortalitesinin oluşu RSV yi aşılama yoluyla önlenmesi gereken bir hastalık yapmaktadır. Ancak RSV aşısının geliştirilmesinde bir takım zorluklar vardır. Aşının değişik antijenik suşlara karşı koruma sağlaması gerekir. Yenidoğan ve küçük bebekler en önemli risk grupları olup, immün sistemleri immatür olduğundan etkili bir immün yanıt geliştiremezler. Ayrıca mevcut hayvan modellerinin kısıtlılığı da aşı gelişimini engellemektedir 29. Geçmişte RSV aşısı ile ilgili olumsuz deneyimlerin varlığı aşı gelişimini engellemiştir. 1960'da formalinle inaktive edilmiş aşı ile hastaneye yatış oranları %80 artmış ve aşılanan iki bebek ölmüştür. Bu klinik yanıtın nedeni tam olarak anlaşılamamış olmakla birlikte, aşının yeterli nötralizan antikor üretmediği ve immün sistemin vahşi virüse duyarlı hale geldiği bildirilmiştir. Bu aşının doğal enfeksiyondakinin aksine tip 2 yardımcı T hücrelerinin (Th 2 ) sitokin üretimini artırdığı, sitotoksik T lenfositleri ve eozinofilik pulmoner infiltratı az tetiklediği diğer bir hipotezdir 63. Kızamık, kabakulak ve kızamıkçıkta olduğu gibi canlı zayıflatılmış RSV aşısı geliştirilmiştir. İlk denemelerde bu aşının intranazal uygulanması sonucunda ilk aşıdaki sorunlar yaşanmasa da virüsün aşılı olanlardan aşısız olanlara yayıldığı ve zayıf immünojenik olduğu bulunmuştur 63. Daha stabil aşılar (soğuk pasajlı ısıya duyarlı mutantlarla) geliştirilmekte ve bunların klinik deneme sonuçları beklenmektedir 63. Bir diğer aşı RSV genomunun cdna kopyalarından geliştirilmektedir. Genetik mühendisliği RSV ve diğer paramiksovirüslerin alt grup proteinlerini ve hatta immünmodülatör moleküllerini üreten zayıflatılmış, stabil viral aşıların gelişimi için umut vermektedir 29. RSV' nin immünojenik F ve G genlerini üreten canlı viral vektörlerle (vaccinia virüs, modifiye edilmiş vaccinia virüs Ankara ve adenovirüs) ön klinik çalışmalar yapılmaktadır. Ancak güvenlik ve immünite problemleri mevcuttur

37 Subünit Aşılar Saf F ve G viral glikoproteinleri içeren, nötralizan ve koruyucu antikor oluşumunu sağlayan potansiyel aşı adaylarıdır. Bu aşılar küçük bebeklerde çok immünojenik olmayıp daha büyük çocuklar ve erişkinler için güvenli ve immünojenik görünmektedir. Özellikle çok şiddetli hastalık riski taşıyan kistik fibrozis, BPD li, astımlı çocuklar ve çok yaşlılarda uygun olabilirler. Aşılamadan sonra şiddetli hastalık gelişimi riskini azaltmak amacıyla farklı subünit aşıları ve adjuvanların geliştirilmesine yönelik çalışmalara devam edilmektedir 29,63. 28

38 3. GEREÇ VE YÖNTEM 3.1. Hasta Seçimi Nisan Mayıs 2008 tarihleri arasında S.B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Acil Servisine ASYE nu belirti ve bulgularıyla başvuran 0 1 yaş grubundaki 50 hasta çalışmaya alındı. Hastalar rastgele olarak seçildi ve çalışma prospektif olarak yürütüldü. ASYE bulguları; öksürük, hırıltı, ateş, morarma ve nefes almada zorluk yakınmaları ve muayenede takipne, apne, siyanoz, çekilmeli solunum, hışıltı, oskültasyonla ekspiryum uzunluğu, ral ve ronkus saptanması ile belirlendi Örneğin Alınması Çalışmaya alınan hastalardan ilk 24 saat içinde hekim tarafından nazofaringeal fırça ile sürüntü örneği alındı. Alınan örnek 0,5 ml (16 damla Coris marka test solüsyonu) test solüsyonuna eklenip 10 dk geçtikten sonra Coris marka Biokonsept RSV Respi Strip test çubuğu daldırılarak 15 dk daha bekletildi. Test çubuğundaki tek çizgi negatif, çift çizgi ise pozitif sonucu gösterdi. Toplam test 25 dakikada tamamlandı Hasta İzlemi Çocuk Acil Serviste ASYE tanısı konulan hastalar 8 saat süre ile monitörize(nihon Kohden marka) edilerek izlendi. Başlangıçta, 30. dakikada, 1.,2. ve 8. saatlerde SaO 2, kalp atım hızı, DSS ve dispne durumları kaydedildi. Tedaviye rağmen yakınmalarında düzelme olmayanlar, bronkopnömoni saptananlar ve yaşı 3 aydan küçük olan hastalar yatırılarak tedavi edildi Oksijen Tedavisi Hastaların SaO 2 ve kalp atım hızları Nihon Kohden marka monitörler ile takip edildi. SaO 2 u %92 nin altında saptanan hastalara maske ile 4 lt/dk dan nemli oksijen tedavisi uygulandı. 29

39 3.5. Salbutamol Tedavisi Salbutamol tedavisi; hışıltı, dinlemekle ekspiryum uzunluğu ve hızlı solunumu olan hastalara (0,15 mg/kg/doz) uygulandı. Salbutamol distile su ile 2,5 ml ye tamamlanarak oksijen ile birlikte uygulandı. 1 saat içinde 3 kez uygulama sonrasında klinik skorda iyileşme saptanan hastalara 4 6 saat aralarla salbutamol tedavisi devam edildi Laboratuar Yöntemleri Nazofaringeal fırça ile alınan sürüntü örneğinden RSV antijen saptaması Coris Biokonsept marka RSV Respi Strip hızlı tanı kiti kullanılarak yapıldı. Çalışmada kullandığımız Coris Biokonsept marka RSV Respi Strip hızlı tanı kitinin hassasiyeti %92, özgüllüğü %98 ve tanıdaki etkinliği ise %95 idi İstatistikî Yöntemler İstatistiksel veri analizi için SPSS 16,0 programı kullanıldı. Karşılıklı kıyaslama ve yatışa etki eden faktörlerin değerlendirilmesi için Nonparametrik İki Örnek Kolmogrov- Simirnov testi ve Mann Whitney U testleri, Profilaksi amacıyla Palivizumab kullanımının RSV durumu üzerine olan etkisi Varyans Analiz yöntemiyle değerlendirildi. p<0,05 anlamlı olarak kabul edildi. 30

40 4. BULGULAR S.B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Acil Servisinde Nisan Mayıs 2008 tarihleri arasında ASYE tanısı konulan 0 1 yaş grubundaki 50 hasta çalışmaya alındı. Hastalar rastgele olarak seçildi. Seçilen hastaların 25 i kız, 25 i erkekti. Başvuru anında hastaların yaşları gün (0,7 11,67 ay) arasındaydı. Yaş ortalaması erkeklerde 148,1 gün (4,9 ay), kızlarda 146 gündü (4,9 ay). Başvuru öncesinde yakınmaların başlama süresi 1 29 gün, ortalama 5,38 ± 5,8 gün olarak hesaplandı(grafik 1, 2). Grafik-1: Cinsiyet-Yaş (Gün) Grafiği 148, ,08 Gün 147, , ,04 Erkek Ortalama Kız Ortalama Total Ortalama 145, ,5 Cinsiyet Grafik-2:Cinsiyet-Yaş(Ay) Grafiği 4,96 4,94 4,936 Yaş(Ay) 4,92 4,9 4,88 4,86 4,8668 4,9014 Erkek Ortalama Kız Ortalama Total Ortalama 4,84 4,82 Cinsiyet 31

41 Hastaların başvuru yakınma ve fizik muayene bulguları : Hastaların başvuru anındaki yakınmaları sorgulandı. Yakınmalardan ateş, hırıltı, öksürük, morarma, nefes almada zorluk ve diğer (kusma ve halsizlik) mevcuttu. Çalışmaya alınan hastaların 47 sinde hırıltı (%94), 47 hastada öksürük (%94), 30 hastada nefes almada zorluk (%60), 18 hastada ateş (%36), 9 hastada morarma (%18), 8 hastada diğer yakınmalar (%16) mevcuttu (Tablo 3). Tablo 3: Yakınmaların Dağılımı Yakınmalar Olgu Sayısı (n=50) Yüzde% Hırıltı Öksürük Nefes almada zorluk Ateş Morarma 9 18 Diğer yakınmalar(kusma ve halsizlik)

42 Yakınmaların cinsiyete göre dağılımı incelendiğinde; erkek hastaların 24 ünde hırıltı, 23 ünde öksürük, 14 ünde nefes almada zorluk, 6 sında morarma, 5 inde ateş ve 4 ünde diğer yakınmalar (kusma ve halsizlik) mevcuttu. Kız hastaların 24 ünde öksürük, 23 ünde hırıltı, 16 sında nefes almada zorluk, 13 ünde ateş, 3 ünde morarma ve 4 ünde diğer yakınmalar (kusma ve halsizlik) mevcuttu (Grafik 3). Grafik-3: Cinsiyete Göre Olgu Sayısı - Yakınma Grafiği O l g u s a y ı s ı Erkek Olgu sayısı Kız Olgu sayısı 0 Hırıltı Öksürük Nefes almada zorluk Ateş Morarma Yakınma 33

43 Cinsiyete göre hastaların yakınma yüzdeleri değerlendirildiğinde; hırıltı erkek hastalarda %96 kızlarda ise %92, öksürük erkek hastalarda %92 kızlarda ise %96, nefes almada zorluk erkek hastalarda %56 kızlarda ise %64, ateş erkek hastalarda %20 kızlarda %52, morarma erkek hastalarda %24 kızlarda ise %12, diğer yakınmalar (kusma ve halsizlik) erkek ve kız hastalarda %16 olarak saptandı (Grafik 4). Grafik 4 :Cinsiyete Göre Yakınma Yüzdesi (%) Grafiği Yüzde % Erkek Yüzde % Kız Yüzde % 0 Hırıltı Öksürük Nefes almada zorluk Ateş Morarma Yakınma 34

44 Kliniğimize başvuran ve ASYE tanısı konulan hastalardan 5 inin genel durumu iyi (%10), 41 inin genel durumu orta (%82), kalan 4 hastanın ise genel durumu kötüydü(%8)(tablo 4, Grafik 5). Tablo 4: Hastaların Genel Durum Özellikleri Genel Durum Olgu Sayısı (n=50) Yüzde(%) İyi 5 10 Orta Kötü 4 8 Grafik-5:Hastaların Genel Durum Grafiği 4; 8% 5; 10% İyi Orta Kötü 41; 82% 35

45 Hastaların fizik muayenesinde inspeksiyonla çekilmeli solunum, takipne, siyanoz saptandı. Hastaların 32 sinde interkostal çekilme (İKÇ) (%64), 27 sinde subkostal çekilme (SKÇ) (%54), 9 unda burun kanadı solunumu (BKS) (%18), 1 inde suprasternal çekilme (SSÇ) (%2), 32 sinde takipne (%64), 6 sında siyanoz (%12) mevcuttu. 7 hastada ise inspeksiyonla herhangi bir bulgu saptanmadı (%14)(Grafik 6,7). Grafik-6:Fizik Muayene Bulguları - Cinsiyet Grafiği Olgu Sayısı İKÇ SKÇ BKS SSÇ Siyanoz Takipne Fizik Muayene Bulguları Erkek Olgu sayısı Kız Olgu sayısı Total Olgu sayısı Grafik 7 :Fizik Muayene Bulguları Cinsiyet Yüzdesi (%) Grafiği Yüzde (%) İKÇ SKÇ BKS SSÇ Siyanoz Takipne Fizik Muayene Bulguları Erkek Yüzde % Kız Yüzde % Total Yüzde % 36

46 Fizik muayenede akciğer oskültasyonunda ise 44 hastada ekspiryum uzunluğu (%88), 44 hastada ronkus (%88), 32 hastada ral saptandı. Hastaların dakika solunum sayısı (DSS) arasındaydı. DSS ortalaması 55 ti. Hastaların kalp atım hızları /dk arasındaydı. Kalp atım hızı ortalaması 148 di. Erkek hastalarda kalp atım hızı ortalaması 152/dk, kızlarda ise 148/dk dı. Hastaların kardiyovasküler sistem muayenesinde 2 hastada üfürüm saptandı. Bu hastaların biri erkek diğeri kızdı. Üfürüm saptanan hastalardan erkek olan down sendromu ve konjenital kalp hastalığı tanılıydı. Kız olan hastada ise ekokardiyografide ventriküler septal defekt (VSD) mevcuttu. Hastaların batın muayenesinde 32 hastada karaciğer palpasyonla saptandı.2cm üzeri karaciğer palpasyonu hepatomegali olarak kabul edildi. Karaciğeri palpe edilen hastaların 15 i erkek, 17 si kızdı. Hepatomegali saptanan hastaların 12 sinde 3cm (%75), 4 ünde 4cm (%25) hepatomegali mevcuttu. Atak sayısı sorgulandığında hastalarımızın 31 inde ilk atak (%62), 15 inde 2 atak (%30), 3 ünde 3 atak (%6), 1 inde ise 4 ve üzerinde atak (%2) mevcuttu. RSV antijeni pozitif olan hastaların 18 inde ilk atak(%78,2), 3 ünde 2. atak(%13,8), 1 inde 3. atak(%4), 1 inde 4 ve üzeri atak(%4) mevcuttu. Hastalar RSV enfeksiyonu açısında ciddi risk faktörü yönünden sorgulandığında, 5 hastada prematürite (%10), 2 hastada doğumsal kalp hastalığı (%4) mevcuttu. Diğer ciddi risk faktörü olan hasta saptanmadı. 37

47 Hastalarımızın 23 ünde RSV antijeni pozitif (%46), 27 sinde RSV antijeni negatif (%54) saptandı. RSV antijeni pozitif olan hastaların 12 si erkek, 11 i kızdı(grafik 8,9) Grafik-8:RSV Durum - Olgu Sayısı Grafiği Olgu sayısı Erkek Olgu sayısı Kız Olgu sayısı 0 Pozitif Negatif RSV Durumu Grafik-9:RSV Durum Yüzdesi (%) Grafiği Yüzde % Erkek Yüzde % Kız Yüzde % 10 0 Pozitif Negatif RSV Durumu 38

48 Hastalarımızın yatış durumu değerlendirildi. 13 hastamız yatırılarak tedavi edildi. Yatış oranı %26 saptandı. Hastaneye yatırılarak tedavi gören hastaların 8 i erkek, 5 i kızdı. Erkek hastaların 1,6 kat daha fazla hastaneye yattığı saptandı. Yatırılan hastalarımızın 11 inde RSV antijeni pozitif, 2 sinde, ise RSV antijeni negatifti. RSV antijeni pozitif olan hastaların 6 sı erkek, 5 i kızdı. RSV antijeni negatif olan hastaların hepsi erkekti. Yatırılarak tedavi gören hastalarımızdan 3 erkek hasta yaşı 3 aydan küçük olması, 1 erkek hasta bronkopnömoni, 4 erkek ve 5 kız hasta ise solunum sıkıntısının devamı nedeniyle hastaneye yatırılarak tedavi edildi (Grafik10,11,12). Grafik-10:Yatış Endikasyonu - Cinsiyet Grafiği Olgu Sayısı Erkek Olgu Sayısı Kız Olgu Sayısı Total Olgu Sayısı Aydan küçük hasta Bronkopnömoni Solunum Sıkıntısının Devamı Yatış Endikas yonu Grafik-11:Yatış Endikasyonu - Cinsiyet Yüzdesi (%) Grafiği Yüzde (%) Aydan küçük hasta Bronkopnömoni Solunum Sıkıntısının Devamı 8 Yatış Endikasyonu Erkek Yüzde (% ) Kız Yüzde (% ) Total Yüzde (% ) 39

49 Grafik 12:Yatan Hasta RSV Antijen Durumu ve Cinsiyet Grafiği RSV(+) Erkek RSV(+) Kız RSV(-) Erkek RSV(-) Kız 5 Hastaneye yatış süreleri karşılaştırıldığında; erkek hastalar 7,5 gün, kız hastalar ise 9,8 gün yatırılarak tedavi gördü (Grafik 13). Grafik-13: Yatış Süresi - Cinsiyet Grafiği Yatış Süresi ,5 9,8 8,4 Erkek Ortalama Kız Ortalama Total Ortalama 2 0 Cinsiyet 40

50 Down sendromu ve DKH tanılı RSV antijeni pozitif olan hastada solunum yetersizliği gelişmesi üzerine pediatrik yoğun bakım ünitesine sevk edildi. Ancak solunum ve kalp yetersizliği gelişmesi nedeniyle hasta kaybedildi. Cinsiyete göre nonparametrik Kolmogorov Simirnov yöntemi ile yaş, yakınmaların başlama zamanı, yakınmalar, fizik muayene bulguları, atak sayıları, RSV açısından risk faktörleri, RSV antijen durumu, profilaksi alıp almadığı, klinik izlem ve yatış durumu açısından karşılaştırıldığında hiçbir parametrede istatistiksel anlamlı fark saptanmadı. RSV durumu açısından nonparametrik Kolmogorov Simirnov yöntemi ile yaş, cinsiyet, yakınmaların başlama zamanı, yakınmalar, fizik muayene bulguları, atak sayıları, RSV açısından risk faktörleri, profilaksi alıp almadığı, klinik izlem ve yatış durumu açısından karşılaştırıldığında ise sadece yatış sayılarında istatistiksel anlamlı fark saptandı. Bu karşılaştırma sonucunda RSV antijeni pozitif saptanan hastaların istatistiksel anlamlı olarak hastaneye daha fazla sayıda yatırıldığı görüldü. Yatışa etki eden faktörler nonparametrik Kolmogorov Simirnov yöntemi ile karşılaştırılarak saptandı. İnceleme sonucunda hasta yaşı, başvuruda morarma yakınmasının olması, RSV antijen pozitifliği ve 8. saat sonunda solunum sistemi semptomlarının devamı yatışa etki eden faktörler olarak belirlendi. 26 gestasyon haftasında doğan ve Profilaksi amacıyla 5 doz Palivizumab kullanan 2 hastada RSV antijeni negatif olarak saptandı. Profilaksi amacıyla Palivizumab kullanımının RSV durumu üzerine olan etkisi Varyans Analiz yöntemiyle değerlendirildi. Palivizumab kullanan hastalarda istatistiksel anlamlı olacak şekilde RSV antijeni negatif olarak saptandı. 41

51 5. TARTIŞMA RSV 2 yaş altındaki süt çocuklarında ASYE nin en önemli sebebidir. RSV nedenli ASYE kış aylarında (Kasım Nisan) sık görülmekte ve en sık 3 6 aylık süt çocuklarını etkilemektedir. İlk yılın sonunda süt çocuklarının %50 si ve 2. yılın sonunda ise neredeyse tamamı RSV ile enfekte olmaktadır 6,9. ABD de RSV nedenli ASYE sonucunda yıllık hastaneye yatış civarındadır 6. RSV enfeksiyonunun prognozu sağlıklı çocuklarda daha iyi iken kalp, akciğer, immün sistem hastalığı olanlarda daha kötü seyretmekte, mortalite ve morbiditesi belirgin olarak yüksek olmaktadır 8,10. RSV nedenli ASYE sebebiyle hastaneye yatırılan hastalarda mortalite sağlıklı çocuklarda %0,5 1 iken bu oran doğumsal kalp hastalarında %3 33, akciğer hastalığı olanlarda ise %44 olarak bildirilmektedir 6,9. Yazınla uyumlu olarak RSV nedenli ASYE sonucunda hastaneye yatırılan olgularımızda prognoz iyiydi. Ancak Down sendromu ve DKH tanılı bir olgumuza yoğun bakım ihtiyacı gerekti ve bu hastamız solunum ve kalp yetersizliği nedeniyle kaybedildi. Çalışmamızdaki mortalite orani %2 idi. Erten ve ark. 9 yaptığı çalışmada da prognoz iyi bulundu. Ancak 3 hastada (2 prematüre ve 1 kardiyomiyopatili olgu) yoğun bakım ihtiyacı gerekliliği bildirildi. Görüldüğü gibi RSV nedenli ASYE sağlıklı bebeklerde daha selim seyretmekle birlikte altta yatan hastalığı olanlarda (Prematürite, DKH, KAH, immün sistem hastalığı) ağır seyretmektedir 7. Her iki cinste RSV nedenli ASYE gelişme ihtimali aynı olmakla beraber özellikle gelişmiş ve endüstrileşmiş ülkelerde erkek çocuklarda enfeksiyon daha ağır seyreder ve hastaneye yatış oranları da daha fazla olmaktadır. Yazında yatış oranı erkeklerde kızlardan 2 kat daha fazla bildirilmektedir 6. Çalışmamızda da hastaneye yatış oranları erkek hastalarda 1,6 kat daha fazlaydı. Ancak kız hastalarda hastanede kalış süresi daha uzundu. Bununla ilgili yazında veri bulunamadı. Her iki cinsiyet açısından hastaneye yatış oranları ve hastanede kalış süreleri açısından istatistiksel anlamlı fark saptanmadı. Acunaş ve ark. 10 yaptığı çalışmada da hastaneye yatırılarak tedavi edilen hastaların çoğunluğunu erkek hastalar oluşturmaktaydı. Yatış oranı erkeklerde kızlardan 2 kat daha fazlaydı. Hastaların yatış süreleri açısından bakıldığında RSV antijen durumuna göre değerlendirildiğinde istatistiksel anlamlı fark saptanmadı. Narlı ve ark. 8 yaptığı çalışmada da erkek/kız oranı 2 idi. 42

52 Ancak çalışmamızda ve yazın incelemesinde erkek hastaların niçin daha fazla hastaneye yattığı konusunda neden saptanamadı. Hastalarımızda en fazla görülen yakınma hırıltı (94) ve öksürük (%94) idi. Sonrasında ise nefes almada zorluk (%60), ateş (%36), morarma (%18) ve kusma (%16) yakınmaları gelmekteydi. Erten ve ark. 9 yaptığı çalışmanın yakınmaları sorgulandığında ateş (%100), baş ağrısı (%66), kas eklem ağrısı (%66), şuur bulanıklığı (%40,6), kusma (%40), döküntü (%33), göğüs ağrısı öksürük (%13) mevcuttu. Narlı ve ark. yaptığı çalışmadaki yakınma sorgusunda en sık görülen yakınma burun akıntısıydı (%55,6) 8. Ayrıca sırasıyla solunum sıkıntısı (%40,7), apne (%40,7), ateş (%37), öksürük (%33,3), siyanoz (%11,1) ve daha az hastada ise hırıltılı solunum (%3,7) izlendi. Tanır ve ark. yaptığı çalışmada başlıca başvuru yakınmaları öksürük (%97,2), burun tıkanıklığı (%88,9), hırıltı (%86,6), ateş (%66,7), beslenme güçlüğüydü (%41,6) 65. Yakıma sorgulaması karşılaştırıldığında sonuçlarımız Erten ve ark. çalışmasıyla uyumsuz, Tanır, Narlı ve ark. yaptığı çalışmalar ile uyumlu olarak saptandı. Klasik literatür bilgisi ile karşılaştırdığımızda ise RSV nedenli ASYE gelişen hastalarda öncelikle burun akıntısı, farenjit görüldüğü, sonrasında öksürük, hafif ateş ve hışıltının görülebildiği bildirilmektedir. Hastalığın daha da ilerlediği olgularda ise öksürük ve hışıltının daha da arttığı, hava açlığının ve çekilmeli solunumun başladığı, göğüs ön arka çapının ve dakika solunum sayısının arttığı, siyanoz ve apne ataklarının gelişebildiği bildirilmektedir 76. Hastalarımızda fizik muayene bulguları olarak çekilmeli solunum, takipne, siyanoz, ekspiryum uzunluğu, ral ve ronkus saptandı. Hastaların 32 sinde interkostal çekilme (İKÇ) (%64), 27 sinde subkostal çekilme (SKÇ) (%54), 9 unda burun kanadı solunumu (BKS) (%18), 1 inde suprasternal çekilme (SSÇ) (%2), 32 sinde takipne (%64), 6 sında siyanoz (%12) mevcuttu. 7 hastada ise inspeksiyonla herhangi bir bulgu saptanmadı. Oskültasyonunda ise 44 hastada ekspiryum uzunluğu (%88), 44 hastada ronkus (%88), 32 hastada ral saptandı. Hastaların dakika solunum sayısı (DSS) arasındaydı. DSS ortalaması 55 ti. Erkek ve kız hastalar arasında DSS açısından fark yoktu. Erten ve ark. yaptığı çalışmada fizik muayenede; ateş (%100), hepatomegali (%40), döküntü (%33), meningeal irritasyon bulguları (%26), splenomegali (%20), sarılık (%20), artrit (%14) olarak saptandı 9. 43

53 Tanır ve ark. yaptığı çalışmada ise fizik muayenede ekspiryum uzunluğu (%91,7), hışıltı (%88,9), krepitan raller (%58,3), orta şiddette çekilme (%50), hafif çekilme (%44,4), siyanoz (%38,9), ateş (%30,6), apne (%5,6) ve şiddetle çekilme (%2,7) olarak saptandı. Ortalama DSS 60 idi 65. Fizik muayene bulguları açısından karşılaştırdığında cinsiyete ve RSV antijen durumuna göre bakıldığında istatistiksel anlamlı fark saptanmadı. Fizik muayene bulguları hastaneye yatışı etkileyen faktörler arasında değildi. Çalışmamızdaki sonuçlar G. Tanır ve ark. yaptığı çalışma ile uyumlu bulundu. Hastalarımızda RSV antijeni, nazofaringeal fırça ile alınan sürüntü örneğinin hızlı tanı kiti ile enzim immünoassay yöntemiyle hasta başında doktor tarafından saptandı. Sonuç olarak RSV sıklığı erkek hastalarda %48, kız hastalarda ise %44 tü. ilk 1 yaşta süt çocuklarının % 50 sinin RSV ile enfekte olduğunu düşündüğümüzde saptadığımız RSV sıklığı yazın ile uyumlu olarak değerlendirildi 7. Erten ve ark. ASYE li hastalarda, indirekt immünfloresan yöntemi ile monoklonal antikor kullanılarak yaptığı çalışmada RSV sıklığı %63 olarak saptandı 9. Tanır ve ark. ASYE belirti ve bulgularıyla başvuran 2 yaş altındaki 81 bebekte, nazofaringeal aspiratta RSV antijeni saptanması ve serumda RSV IgM, IgG titre tayinleri enzim immünoassay kitleri kullanılarak yapıldı. Çalışmada toplam 36 (%44,7) hastada RSV enfeksiyonu saptandı. Bu hastaların 33 ü (%40,7) RSV antijen pozitifliği, 3 ü (%3,7) RSV IgM pozitifliği ile tanı aldı 65. Altuğlu ve ark. yaptığı çalışmada akut bronşiyolit tanısı almış hastaların nazofaringeal sürüntü örneklerinin indirekt immünfloresan yöntemiyle incelenmesi sonucunda 50 hastanın 16 sında (%32) viral antijen saptandı. Viral antijen saptanan hastalardan 13 ünde (%26) RSV antijeninin pozitif olduğu görüldü 5. Tosun ve ark. Manisa da ASYE ve laringotrakeobronşit tanısıyla hastanede yatırılarak tedavi gören 2 24 ay arası toplam 89 bebeğin serum örneklerinden mikro ELİSA yöntemiyle RSV antikorları çalışıldı. RSV IgM pozitifliği olguların 20 sinde (%22,5) saptanırken 38 olguda da (%42,7) RSV IgG pozitifliği saptandı 7. Özsan ve Kahraman ın Ankara da yaptıkları çalışmada 0 1 yaş grubundaki 42 bebeğin nazal sürüntü örneklerinde RSV antijenleri, direkt ELİSA yöntemi ile araştırıldı. Hastaların 13 ünde (%30,9) RSV antijeni pozitif olarak saptandı

54 Elena Terletskaia Ladwig ve ark. yaptığı çalışmada alınan nazofaringeal aspirat örneğinin RT PCR ve ELİSA yöntemiyle RSV RNA ve antijeni saptandı. Olguların %70 i her iki test ile çalışıldı. %20 si sadece ELİSA ile ve %10 u da sadece RT PCR yöntemiyle çalışıldı. Çalışma sonucunda RSV pozitiflik oranı %32 olarak saptandı. Enzim immünoassay yönteminin RT PCR ye karşı hassaslığı %41, özgüllüğü ise %98 olarak bulundu 72. Dominguez ve ark. 81 olguda yaptığı çalışmada nazal yıkantı ve boğaz sürüntü örneklerinden RSV antijeni hem indirekt immünfloresan hem de enzim immünoassay yöntemiyle araştırıldı. RSV antijeni 53 hastada(%65) pozitif olarak saptandı. Testlerin hassasiyeti indirekt immünfloresan yönteminde %87, enzim immünoassay yönteminde ise %61 olarak belirlendi. Özgüllükleri ise sırasıyla %97, %95 olarak saptandı. Her iki testin etkinliği ise %94 idi 73. Gregson ve ark. yaptığı çalışmada Coris Biokoncept RSV Respi Strip hızlı tanı kiti ile RSV için direkt immünfloresan antijen testi olan Simulflour respiratory screen test i hassasiyet, özgüllük, etkinlik, maliyet ve kullanılabilirlik yönünden karşılaştırıldı. Coris Biokoncept RSV Respi Strip hızlı tanı kitinin hassasiyeti %92, özgüllüğü %98 ve tanıdaki etkinliği ise %95 olarak saptandı. Direkt floresan antijen testine göre hassasiyeti düşük olarak saptanmasına karşın kolay uygulanabilirliği, daha ucuz oluşu ve özel eğitime gerek olmaması nedeniyle uygulanabilir bulundu 71. Bizim çalışmamızda hastaneye yatışa etki eden faktörler; hasta yaşı (p=0,003), başvuruda morarma yakınmasının olması (p=0,022), RSV antijen pozitifliği (p=0,011) ve klinik izlemde 8. saat sonunda solunum sistemi semptomlarının devamı (0,003) istatistiksel olarak hastaneye yatış ile ilişkili bulundu. Kalp atım hızı ise istatistiksel olarak sınırda ilişkisiz olarak saptandı (p=0,057 ). Vaka sayısının arttırılmasıyla yatışa etki edebilecek faktörlerden biri olabileceği düşünüldü. Garzon ve ark. yaptıkları çalışmada yatış ile ilişkili faktörleri yaşının 3 aydan küçük olması, 34 gestasyon haftasından küçük olmak, KAH ve DKH olması, DSS nın >70 olması, hışıltı, solunum sıkıntısı, toksik ve letarjik görünüm, oda havasında oksijen satürasyonunun %95 ten düşük oluşu, akciğer filminde atelektazi veya infiltrasyon ve hiperkarbi olarak değerlendirildi

55 Tanır ve ark. yaptığı çalışmada başvuru yakınmaları arasında sadece beslenme güçlüğü, fizik bulgular arasında ise ateş, apne, siyanoz, orta şiddetli çekilmeli solunum, krepitan rallerin varlığı hastaneye yatırılmayı gerektiren bulgular olarak saptandı. Ayrıca daha önce hastaneye yatış öyküsü ile hastaneye yatırılma arasında ilişki saptandı 65. Profilaksi amacıyla Palivizumab kullanımının RSV durumu üzerine olan etkisi Varyans Analiz yöntemiyle değerlendirildi. Palivizumab kullanan hastalarda istatistiksel anlamlı olacak şekilde RSV antijeni negatif olarak saptandı (p= 0.039). Tüm dünyada Palivizumab etkinliğinin değerlendirilmesi amacıyla yapılan tek, en geniş, uluslararası ve çok merkezli, rastgele, çift kör ve plasebo kontrollü çalışma İMpact RSV çalışma grubu tarafından yapıldı. Çalışma sonucunda Palivizumab kullanan grup plasebo grubu ile karşılaştırıldığında hastaneye başvuru oranlarında %55, hastaneye yatış oranlarında ise %59 azalma saptandı. Ayrıca Palivizumab kullanan grupta yatış süresinde kısalma ve oksijen ihtiyacında azalma mevcuttu 75. Singleton ve ark. Alaska Yerlilerinde güneybatı Alaska da yaptığı çalışmada yılları arasında RSV nedenli hastaneye yatış oranının ABD nin genel popülasyonuna göre 5 kat daha fazla olduğu saptandı 11. Bunun üzerine başlatılan RSV profilaksi çalışması sonucunda 1998 sonbaharından itibaren riskli süt çocuklarına Palivizumab tedavisi uygulandı yılında Alaska Yerlilerinde özellikle riskli gruptaki hastaların hastaneye başvuru oranlarında belirgin azalma sağlanmasına karşın term bebeklerdeki RSV nedenli ASYE sonucunda hastaneye başvuru oranlarında hafif bir düşme olduğu görüldü. Ancak RSV Alaska da profilaksi çalışması sürdürülmesine karşın ABD genelindeki RSV nedenli ASYE sonucunda hastaneye yatışlardan halen 3 kat daha fazla hastaneye yatışa sebep olmaktadır

56 6. ÖZET Giriş ve Amaç: RSV 2 yaş altı süt çocuklarında en önemli ASYE etkenidir. Özellikle 6 aydan küçük süt çocuklarını, prematüreleri, KAH olanları, DKH olanları ve immün sistem hastalığı olan çocukları etkilemektedir. Çalışmamızda klinik olarak ASYE tanısı konulan 0 1 yaş grubundaki hastaların RSV sıklığının ve klinik özelliklerinin araştırılmasını amaçladık. Yöntem: Nisan Mayıs 2008 tarihleri arasında S.B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Acil Servisinde ASYE tanısı konulan 50 hasta çalışmaya alındı. Hastalar 8 saat süre ile monitörize edilerek izlendi. Hastalardan nazofaringeal fırça ile nazofaringeal sürüntü örneği alınarak Coris marka RSV respi strip hızlı tanı kiti ile RSV antijeni tarandı. İstatistiksel veri analizi için SPSS 16,0 programı kullanıldı. Karşılıklı kıyaslama ve yatışa etki eden faktörlerin değerlendirilmesi için nonparametrik İki Örnek Kolmogrov Simirnov testi ve Mann Whitney U testleri, Profilaksi amacıyla Palivizumab kullanımının RSV durumu üzerine olan etkisi Varyans Analiz yöntemiyle değerlendirildi. Bulgular: Hastalarımızda RSV sıklığı % 46 (23/50) olarak saptandı. Cinsiyete göre RSV sıklığı açısından anlamlı fark saptanmadı. Hastaneye yatış oranları cinsiyete göre karşılaştırıldığında erkek hastaların kız hastalara göre 1,6 kat daha fazla olduğu görüldü. Hastaneye yatırılan hastalarda yatışa etki eden faktörler hastanın yaşı, başvuruda morarma yakınmasının olması, RSV antijen pozitifliği ve izlemde solunum sistemi yakınmalarının devamı olarak saptandı. Çalışamaya alınan hastalardan 1 tanesi solunum ve kalp yetersizliği nedeniyle kaybedildi. Diğer hastaların prognozu iyiydi. Çalışmamızda mortalite %2 idi. RSV açısından riskli 2 hastamızda Palizumab profilaksisi uygulanıyordu. Bu hastalarda RSV antijeni negatif saptandı. Sonuç: RSV,1 yaş altındaki Türk çocuklarında önde gelen ASYE nedenidir. Ayrıca süt çocukluğu döneminde özellikle riskli gruptaki hastalarda önemli mortalite ve morbiditeye yol açmaktadır. Çalışmamızda hastalarımızın prognozu genel olarak iyiydi. Nazofaringeal fırça ile alınan sürüntü örneğinden RSV antijen saptanması(coris Biokonsept RSV Respi Strip) hızlı tanı yöntemi olarak uygun bir yöntemdir. 47

57 7. SUMMARY FREQUENCY AND CLİNİCAL FEATURES OF RESPİRATORY SYNCYTİAL VİRUS İNFECTIONS İN İNFANTS AGED BETWEEN 0 1 YEARS OLD WİTH LOWER RESPİRATORY TRACT İNFECTION Introduction and Objectives: RSV is a major etiological agent of lower respiratory tract infection (LRTIs) in infants younger than two years of age. It affects usually low birth weight or Premature infants and children who have chronic pulmonary disease, congenital heart disease and immune deficiency. This study evaluated the incidence and clinical patterns of RSV infection in infants with LRTIs. Methods: Over a 2-month period (April 1, 2008 to May 30, 2008), 50 children younger than 1 years of age presented with LRTIs at Okmeydani Research and Training Hospital, Pediatric Emergency Department were evaluated. Nasopharyngeal secretions were collected for viral investigation of RSV antigen using RSV respi-strip rapid diagnose kits. Associations of variables were tested using standard statistical tools on SPSS 16.0 ( Kolmogrov Simirnov and Mann-Whitney U as nonparametric tests; and Variance analysis methods used for the effects of Palivizumab prophylaxis on RSV status.) Results: The frequency of RSV infection was 46% (23/50) for our patient group. There wasn t any difference between male and female gender for the frequency of infection. The hospitality ratio was lower for female gender (1/1.6). Risk factors associated with hospitalization were the age of patient, occurrence of cyanosis at presentation, positivity of RSV antigen, and continuation of complaints of respiratory tract. Mortality was % 2 in our patient group (one patient was lost with pulmonary and cardiac failure).7 patients have risk factors for RSV infection. (5 patients were premature infants and 2 patients had congenital heart disease). 2 patients who used Palivisumab for prophylaxis were RSV antigen negative. Conclusions: Respiratory syncytial virus (RSV) is a major etiological agent of LRTIs in Turkish infants aged between 0 1 years old. Respiratory syncytial virus (RSV) is the leading cause of mortality and morbidity in infancy, especially for patients with associated risk factors. The antigen detection kit for RSV (Coris Biokonsept RSV Respi Strip) from nasopharyngeal secretions was a suitable and accurate diagnostic method. 48

58 8. SONUÇ RSV 1 yaş altı Türk çocuklarında en önde gelen ASYE etkenidir. Sağlıklı bebeklerde prognoz genellikle daha iyi iken 6 aydan küçük bebeklerde ve risk grubundaki hastalarda ise prognoz daha kötüdür. RSV nin tanısının konması hastanın tedavisine etkili yönde devam edilmesini ve ayrıca gereksiz peroral veya parenteral yolda antibiyoterapiyi engellemektedir. Hızlı tanı yöntemleri tanının konmasında oldukça duyarlı ve hassas yöntemlerdir. Ayrıca yöntemin kolay uygulanabilir olması, hızlı sonuç vermesi, diğer yöntemlere göre daha ucuz olması, hasta başında uygulanabilir olması ve uygulama için özel bir eğitim gerektirmemesi diğer önemli avantajlarıdır. Bu saydığımız nedenlerle nazofaringeal fırça ile alınan sürüntü örneğinden Coris Biokonsept RSV Respi Strip ile RSV antijeni saptanması hızlı tanı yöntemi olarak uygun bir yöntemdir. Profilaksi amacıyla Palivizumab kullanmış olan hastalarımızda RSV antijeni negatif olarak saptandı. Günümüzde aşı geliştirilmesi veya etkin antiviral tedavi bulunması en etkili tedavi yöntemi olarak düşünülmekte ve bu yönde çalışmalar sürdürülmektedir. Vaka sayısı arttırılmış ve çok merkezli çalışmalarla daha fazla istatistikî veri elde edileceği düşünülmektedir. 49

59 9. KAYNAKLAR 1- Yılmaz G, Uzel N, Işık N, Uğur S, Aslan S, Badur S: Akut alt solunum yolu infeksiyonu olan çocuklarda viral etkenler ve respiratory syncytial virüs alt grupları, İnfeksiyon Dergisi / Turkish Journal of Infection, 2000,14(2): DSÖ: İntegrated Management of Childhood İllness ( 2003) H.Ü. Nüfus Etütleri Enstitüsü 2004 (TNSA-2003 ün önemli sonuçları ve hizmet alanları. Prof. Dr. Sebahat Tezcan.Bölüm 9), /rapor.htm Toraks Derneği çocukluk çağında toplumdan kazanılmış pnömoni ve Akut bronşiyolit tanı ve tedavi rehberi ( 2002) 5- Altuğlu İ, Özyurt S, Çetin N, Özer E, Özacar T, Bilgiç A: Akut bronşiyolitli bebeklerde solunum virüslerinin araştırılması, İnfeksiyon Dergisi / Turkish Journal of Infection, 2002,16(1): Craig Patrick Black PHD RRT NPS: Systematic Review of the Biology and Medical Management of Respiratory Synsytial Virüs Infection, RESPİRATORY CARE. MARCH 2003 VOL 48 NO:3. 7- Tosun S. Y, Ertan P, Tansuğ N: Çocuklarda solunum yolu enfeksiyonu etkeni olarak RSV, Medical Network Klinik Bilimler ve Doktor, 2002,8(3):

60 8- Narlı N, Yapıcıoğlu H, Sartar M, Pekmezci D, Yarkın F: Yenidoğan Yoğunbakım Ünitesi'nde solunum sinsityal virüs infeksiyonu. İnfeksiyon Dergisi / Turkish Journal of Infection, 2001,15(2): Erten M, Karayağar N, Ergüven M, Okumuş Ö, Aksu N, Çakı S, Aydın H, Özgüneş N: Bronşiyolitli olgularımızda respiratuvar sinsityal virüs (RSV) infeksiyonu sıklığının değerlendirilmesi. Göztepe Tıp Dergisi 21(3): , Acunaş B, Çeltik C, Altıay S, Şam A, Karasalihoğlu S, Pala Ö: Neonatal respiratuvar sinsityal virüs enfeksiyonu. Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, 2000,17(1): Rosalyn J. Singleton, MD, Dana Bruden, MS, Lisa R. Bulkow, MS, Gilbert Varney, BS, and Jay C. Butler, MD: Decline in Respiratory Syncytial Virus Hospitalizations in a Region With High hospitalizastion Rates and Prolonged season, Pediatr infect dis j 2006;25: Erıc A. F. Sımoes, MB, BS, DCH, MD, Jessıe R. Groothuıs, MD, Xavıer Carbonell- Estrany, MD, PhD, Chrıstıan H. L. Rıeger,MD, ıan Mıtchell, MA, MB, CHB, Lında M. Fredrıck, MS, Jan L. L. Kımpen, MD, PHD, And the Palıvızumab long-term respıratory outcomes study group: Palivizumab Prophylaxis, Respiratory Syncytial Virus, and Subsequent Recurrent Wheezing, j pediatr 2007;151: Jonathan Mansbach, MD, Sarah Kunz, BA, Uchechi Acholonu, BA, Sunday Clark, MPH, ScD, and Carlos A. Camargo Jr, MD, DrPHy: Evaluation of Compliance With Palivizumab Recommendations in a Multicenter Study of Young Children Presenting to the Emergency Department With Bronchiolitis, Pediatric Emergency Care Volume 23, number 6, june

61 14- Carole A Reeve, John S Whitehall, Petra G Buettner, Robert Norton, David M Reeve and Fleur Francis: Cost-effectiveness of respiratory syncytial virus prophylaxis with palivizumab, Journal of Paediatrics and child Health 42(2006) BAKIR M: Çocuk Kliniklerinde Salgınlar ve dezenfeksiyon-antisepsi-sterilizasyon (DAS) Yönetimi, 5. Ulusal Sterilizasyon Dezenfeksiyon Kongresi Welliver RC: Respitatory syncytial virüs and other respiratory viruses, Pediatr Infect Dis J 2003;22(Suppl 2):S: Hall BC: Respiratory syncytial virüs, Feigin RD, Cherry JD, Demler GJ,Kaplan SL (eds): Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 5. baskı sında S: , Saunders Company, Philadelphia (2004). 18- McConnochie KM, Hall CB, Wallsh EE, Roghmann KJ: Variation in severity of respiratory syncytial virüs infections with subtype, J Pediatr 1990;117(1): Groothius JR, Simoes EAF, Levin MJ et al: Prophylactic administrion of respiratory syncytial virüs immune globulin to high-risk infants and young children, N Engl J Med 1993;329(21): Johnson S, Oliver C, Prince GA et al: Development of a humanized monoclonal antibody (MEDI-493) with potent in vitro and in vivo activity against respiratory syncytial virüs, J Infect Dis 1997;176(5): McIntosh K: Respiratory syncytial virüs-successful immunoprophylaxis at last, N Engl J Med 1993;329(21):

62 22- Hacımustafaoğlu M, Sapan N: RSV Bronşiolit, wheezy infant(hışıltılı bebek) ve Astım İlişkisi(Patogenez Ağırlıklı Bir Değerlendirme), T Klin J Allergy asthma 2000, Welliver RC: Bronchiolitis and infectious asthma, Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, Kaplan SL (eds): Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 5.baskı sında S:273-85, Saunders Company, Philadelphia (2004). 24- Voter KZ, Henry MM, Stewart PW, Henderson FW: Lower respiratory illnesses in early childhood and lung function and bronchial reactivity in adolescent males, Am Rev Respir Dis 1988;137(2): Broughton S, RobertsA, Fox G et al: Prospective study of healthcare utilisation and respiratorymorbidity due to RSV infection in prematurely born infants, Thorax 2005;60(12): Kneyber MCJ, Steyerberg EW, de Groot R, Moll HA: Long-term effects of respiratory syncytial virüs (RSV) bronchiolitis in infants and young children: a quantitative review, Acta Pediatr 2000;89(6): Garofalo R, Kimpen JL,Welliver RC, Ogra PL: Eosinophil degranulation in the respiratory tract during naturally acquired respiratory syncytial virüs infection, J Pediatr 1992;120(1): Oh J-W, Lee HB, Yum MK, Kim CR, Kang JO, Park IK: ECP level in nasopharyngeal secretions and serum from children with respiratory syncytial virüs infections and asthmatic children, Allergy Asthma Proc 2000;21(2): Collins C.L, Pollard A.J. Respiratory Syncytial virüs Infections in children and adults, Journal of infection

63 30- Piedimonte G. The associationbetween respiratorysyncytial virüs infection and reactive airway disease, Respiratory Medicine. Vol 96. Supplement B. S Hacımustafaoğlu M. RSV Enfeksiyonları, ANKEM Derg 2006;20(Ek 2): Miller H, Milk R, Diaz-Mitoma F: Comparison of the VIDAS RSV assay and the Abbott Testpack RSV with direct immunofluorescence for detection of respiratory syncytial virüs in nasopharyngeal aspirates, J Clin Microbiol 1993;31(5): Steiner R. W. P, M.D, PHD: Treating Acute Bronchiolitis Associated with RSV, Am Fam Physician 2004;69: Fitzgerald AD, Kilham HA. Bronchiolitis: Assessment and evidence based management, Med J Aust 2004; 180: Bolling C, Farrel M, Reeves S. (Bronchiolitis team members): Evidence based clinical practice guideline for infant with bronchiolitis. Cincinnati Children s Hospital Medical Center. 2001, Nov ( org/health/info/chest/bronchiolitis.htm). 36- Scarfone R.J: Controversies in the treatment of bronchiolitis, Curr Opin Pediatr 2005; 17: Mallory GB, Motoyama EK, Koumbourlis AC, et al. Bronchial reactivity in infants in acute respiratory failure with viral bronchiolitis, Pediatr Pulmonol 1989; 6: Flores G, Horwitz RI: Efficacy of b2 agonists in bronchiolitis: A reappraisal and metaanalysis, Pediatrics 1997; 100:

64 39- King VJ, Viswanathan M, Bordley C, et al: Pharmacologic treatment of bronchiolitis in infants and children, Arch Pediatr Adolesc Med 2004; 158: DeNicola LK, Gayle MO: Bronchiolitis, J Pediatr 1993; 122: Kellner JD, Ohlsson A, Gadomski AM, Wang EE: Bronchodilator therapy in bronchiolitis (Cochrane Review), The Cochrane Library 2002; Menon K, Stutcliffe T, Klassen TP: A randomized trial comparing the efficacy of epinephrine with salbutamol in the treatment of acute bronchiolitis, J Pediatr 1995; 126: Ray MS, Singh V: Comparison of nebulized adrenaline versus salbutamol in wheeze associated respiratory tract infections in infants, Indian Pediatr 2002; 39: Mull CC, Scarfone RJ, Ferri LR, et al: A randomized trial of nebulized epinephrine vs. albuterol in the ED treatment of bronchiolitis, Arch Pediatr Adolesc Med 2004; 158: Steiner RW: Treating acute bronchiolitis associated with RSV, Am Fam Physician 2004; 69: Yasui K, Baba A, Iwasaki Y, et al: Neutrophil mediated inflammation in respiratory syncytial viral bronchiolitis, Pediatr Int 2005; 47: Wainwright C, Altamirano L, Cheney M, et al: A multicenter, randomized, doubleblind, controlled trial of nebulized epinephrine in infants with acute bronchiolitis, N Engl J Med 2003; 349:

65 48- Waisman Y, Klein BL, Boenning DA, et al: Prospective randomized double-blind study comparing L-epinephrine and racemic epinephrine aerosols in the treatment of laryngotracheitis (croup), Pediatrics 1992; 89: Wright RB, Pomerantz WJ, Luria JW: New approaches to respiratory infections in children, Bronchiolitis and croup. Emerg Med Clin North Am 2002; 20: Hartling L, Wiebe N, Russell K, et al: A meta analysis of randomized controlled trials evaluating the efficacy of epinephrine for the treatment of acute viral bronchiolitis, Arch Pediatr Adolesc Med 2003; 157: Kiper N: Akut bronşiyolitte tedavi, Astım Allerji İmmünoloji 2004; 2: Purcell K, Fergie J: Concurrent serious bacterial infections in 2396 infants and children hospitalized with respiratory syncytial virüs lower respiratory tract infections, Arch Pediatr Adolesc Med 2002; 156: Hodge D, Chetcuti P: RSV management of the acute episode, Pediatr Respir Rev 2000; 1: Welliver R: Respiratory syncytial virüs infection: therapy and prevention, Paediatr Respir Rev 2004; 5 (Suppl A): S: Quinlan KP, Hayani KC: Vitamin A and respiratory syncytial virüs infection: serum levels and supplementation trial, Arch Pediatr Adolesc Med 1996; 150:

66 56- Davison C, Ventre KM, Luchetti M, Randolph AG: Efficacy of interventions for bronchiolitis in critically ill infants: a systematic review and meta-analysis, Pediatr Crit Care Med 2004; 5: Tibby SM, Hatherill M, Wright SM, Wilson P, Postle AD, Murdoch IA: Exogenous surfactant supplementation in infants with respiratory syncytial virüs bronchiolitis, Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: Nasr SZ, Strouse PJ, Soskolne E, et al: Efficacy of recombinant human deoxyribonuclease I in the hospitalmanagement of respiratory syncytial virüs bronchiolitis, Chest 2001; 120: Berger I, Argaman Z, Schwartz SB, et al: Efficacy of corticosteroids in acute bronchiolitis: short term and long term follow-up, Pediatr Pulmonol 1998; 26: Richter H, Seddon P: Early nebulized budesonide in the treatment of bronchiolitis and the prevention of postbronchiolitic wheezing, J Pediatr 1998; 132: Simoes E.A.F, Groothuis J.R: Respiratory syncytial virüs prophylaxis-the story so far, Respiratory Medicine Vol.96.suplement B.S: Redbook 2006 Report of the Committee on İnfectious Disease, American Academy of Pedialtrics S: VujovicO, Mills J: Preventive and therapeutic strategies for respiratory syncytial virüs infection, Current opinion in pharmacolgy : Katkı Pediatri dergisi solunum yolu hastalıkları, 1993.cilt:14. Sayı:3. 57

67 65- Tanır G, Doğru Ü, Uzunali Ö, Akar N: Viral Alt Solunum Yolu Enfeksiyonu Bulguları Olan Bebeklerde Respiratory syncytial virüs (RSV) Enfeksiyonlarının Sıklığını ve Klinik özellikleri, T Klin J Pediatry 2000, Biol 202 Microbiyology-1 Friday, November 30, Syncytial formation caused by RSV in cell culture, (Courtesy of Linda Stannard, University of Cape Town, SA Gökalp C, Gökahmetoğlu S, Deniz E.S, Güneş T: Alt solunum yolu enfeksiyonu olan çocukların nazotrakeal aspirat örneklerinde RSV izolasyonu, Sağlık Bilimleri Dergisi (Journal of Health Sciences) 16(3) , Özsan M, Kahraman H: Klinik olarak Alt Solunum Yolu Enfeksiyonu tanısı konulan 0 1 yaş Grubu Bebeklerde Solunum Sinsityal Virüs Antijenlerinin Araştırılması, MİKROBİYOL BÜLT 1998, 32: Gregson D, Lloyd T, Buchan S and Church D: Comparison of the RSV Respi-Strip with Direct Fluorescent-Antigen Detection for Diagnosis of Respiratory Syncytial Virus Infection in Pediatric Patients, JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Nov. 2005, S: Terletskaia-Ladwig E, Enders G, Schalasta G and Enders M: Defining the timing of respiratory syncytial virus (RSV) outbreaks: an epidemiological study, BMC Infectious Diseases 2005, 5:20 doi: /

68 73- Domınguez E. A, Taber H, Couch R.B: Comparison of Rapid Diagnostic Techniques for Respiratory Syncytial and Influenza A Virus Respiratory Infections in Young Children, JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Sept. 1993, S: Garzon L. S, DNSc, RN, CPNP; Wiles L, MSN, CEN: Management of Respiratory Syncytial Virus With Lower Respiratory Tract Infection in Infants and Children, AACN Clinical Issues Volume 13, Number 3, S: Paes B.A: Current strategyies in the prevention of respiratory syncytial virus disease, PEDİATRİC RESPİRATORY REVİEVS (2003) 4, Kliegman, Behrman, Jenson, Stanton: Nelson Textbook of Pediatrics, 18. baskı 2007 S:

69 10. EKLER GÖNÜLLÜ OLUR FORMU Klinik olarak alt solunum yolu enfeksiyonu (ASYE) tanısı konulan 0 1 yaş grubundaki hastaların respiratuvar sinsityal virüs (RSV) sıklığının ve klinik özelliklerinin araştırılması isimli çalışma acil servise başvuran ve ASYE tanısı konulan hastalarda yapılmaktadır. Çocuklarda ASYE olan hastaların RSV sıklığının belirlenmesi, RSV pozitif ve negatif saptanan hastaların klinik seyri, tedavi yanıtları, hastaneye yatış süresi ve oranının karşılaştırılması amaçlanmaktadır. Hastalardan alınan nazal sürüntü örnekleri ile bakılan RSV sonucunun hastalığın etkenini saptamada ve buna göre klinik takibinde bize katkı sağlayabileceği düşünülmektedir. Tetkik ASYE tanısı konulan bir yaş altındaki 50 hastanın, nazal sürüntü örneği alınarak, yatak başında, CORİS Biyokonsept marka RSV Respi Strip hızlı antijen tarama yöntemi ile doktor tarafından yapılacaktır. Sayın Dr Taner Hafızoğlu tarafından Okmeydanı E.A.H. Çocuk Kliniği nde tıbbi bir araştırma yapılacağı belirtilerek bu araştırma ile ilgili yukarıdaki bilgiler bana aktarıldı. Bu bilgilerden sonra böyle bir araştırmaya katılımcı olarak davet edildim. Eğer bu araştırmaya katılırsam hekim ile aramda kalması gereken bana ait bilgilerin gizliliğine bu araştırma sırasında da büyük özen ve saygı ile yaklaşılacağına inanıyorum. Araştırma sonuçlarının eğitim ve bilimsel amaçlarla kullanımı sırasında kişisel bilgilerimin ihtimamla korunacağı konusunda bana yeterli güven verildi. Projenin yürütülmesi sırasında herhangi bir sebep göstermeden araştırmadan çekilebilirim. (Ancak araştırmacıları zor durumda bırakmamak için araştırmadan çekileceğimi önceden bildirmemim uygun olacağının bilincindeyim) Ayrıca tıbbi durumuma herhangi bir zarar verilmemesi koşuluyla araştırmacı tarafından araştırma dışı da tutulabilirim. Araştırma için yapılacak harcamalarla ilgili herhangi bir parasal sorumluluk altına girmiyorum. Bana da bir ödeme yapılmayacaktır. İster doğrudan, ister dolaylı olsun araştırma uygulamasından kaynaklanan nedenlerle meydana gelebilecek herhangi bir sağlık sorunumun ortaya çıkması halinde, her türlü tıbbi müdahalenin sağlanacağı konusunda gerekli güvence verildi. (Bu tıbbi müdahalelerle ilgili olarak da parasal bir yük altına girmeyeceğim). Araştırma sırasında bir sağlık sorunu ile karşılaştığımda; herhangi bir saatte, Dr. Taner Hafızoğlu na, numaralı telefon ve Okmeydanı E.A.H. Çocuk Kliniği nden arayabileceğimi biliyorum. Bu araştırmaya katılmak zorunda değilim ve katılmayabilirim. Araştırmaya katılmam konusunda zorlayıcı bir davranışla karşılaşmış değilim. Eğer katılmayı reddedersem, bu durumun tıbbi bakımıma ve hekim ile olan ilişkime herhangi bir zarar getirmeyeceğini de biliyorum. Bana yapılan tüm açıklamaları ayrıntılarıyla anlamış bulunmaktayım. Kendi başıma belli bir düşünme süresi sonunda adı geçen bu araştırma projesinde katılımcı (denek) olarak yer alma kararını aldım. Bu konuda yapılan daveti büyük bir memnuniyet ve gönüllülük içerisinde kabul ediyorum. İmzalı bu form kağıdının bir kopyası bana verilecektir. GÖNÜLLÜ ONAY FORMU Yukarıda gönüllüye araştırmadan önce verilmesi gereken bilgileri gösteren metni okudum. Bunlar hakkında bana yazılı ve sözlü açıklamalar yapıldı. Bu koşullarla söz konusu klinik araştırmaya kendi rızamla hiçbir baskı ve zorlama olmaksızın katılmayı kabul ediyorum. Açıklamaları yapan araştırmacının Adı-soyadı, İmzası Veli veya vasinin Adı-soyadı, İmzası, Adresi Varsa telefon: Rıza alma işlemine başından sonuna kadar tanıklık eden kuruluş görevlisinin Adı-soyadı, İmzası, Görevi 60

70 10.2. HASTA TAKİP FORMU Ad-Soyad: Hasta No: Telefon: Doğum Tarihi: Başvuru Tarihi: Şikayetlerin Başlama Tarihi: YAKINMA: Ateş Hırıltı Öksürük Morarma Nefes almada zorluk Diğer.. SEMPTOM Nefes alamama Hızlı nefes alma Hışıltı SORGULAMASI: Çekilme Burun kanadı solunumu Morarma FİZİK MUAYENE: Genel durum: İyi Orta Kötü Halsiz görünüm Solunum Sistemi: İnspeksiyon: Çekilme ( İKÇ SKÇ BKS SSÇ ) Siyanoz Takipne Oskültasyon: Ekpiryum Uzunluğu DSS Ral Ronkus Kardiyovas. Sist: Kalp Tepe Atımı: Üfürüm: Batın: Hepatomegali ATAK ÖZELLİKLERİ: Atak Sayısı : ve >5 Yatış Sayısı ve Süresi : RİSK FAKTÖRÜ DURUMU: 1. Prematürite: Antenatal steroid O 2 Tedavisi Surfaktan < 36GW 2. Kronik akciğer hastalığı: BPD Kistik Fibroz 3. Konjenital kalp hastalığı: Yok Var:... RSV Durumu: (Enzim immünoassay yöntemiyle çalışılan hızlı tanı testiyle) POZİTİF NEGATİF RSV Proflaksi durumu: (Palivizumab) ALIYOR ALMIYOR HASTANIN KLİNİK TAKİBİ: SATURASYON KTA DSS DİSPNE Başvuru anında Tedavinin 30. dakikasında Tedavinin 1. saatinde Tedavinin 2. saatinde Tedavinin 8. saatinde HASTANIN YATIŞ ENDİKASYONU:. HASTANIN YATIŞ SÜRESİ: 61

71 10.3. ETİK KURUL ONAM FORMU 62