Opere Pankreas Kanserinde Adjuvan Kemoterapi Yeterli midir? HAYIR. Ömür Karakoyun Çelik

Transkript

1 Opere Pankreas Kanserinde Adjuvan Kemoterapi Yeterli midir? HAYIR Ömür Karakoyun Çelik

2 GASTRO-İNTESTİNAL ONKOLOJİNİN EN TARTIŞMALI KONUSU

3 Sunum akışı Genel bilgiler Küratif cerrahi mümkün mü? Adj. tedavi olarak yalnız başına KT neden yetersiz? Adj. KRÇ ları Özet

4 PK nin biyolojik seyri Primer tümörün gelişmesi için tahmin edilen interval oratalama 10 yıl. Metastatik potansiyele sahip subklonların gelişimi için ise ilave bir 5 yıl gerekiyor.

5 Pankreas kanseri neden agresif? Çok erken evrede uzak met yapıyor! Konvansiyonel kemoterapi ve RT ye dirençli!

6 DÜNYADA BİR KONSENSUS SAĞLANMIŞ DEĞİL! Kuzey Amerika & Avrupa arasındaki felsefe FARKLI Avrupalılar yalnızca KT uyguluyor! Kuzey Amerikalılar radyo-kemoterapi den vazgeçmiyor!!!

7 PK de Cerrahi sonrası nüks patternleri Çalışma # Hst. Lokal (%) Peritoneal (%) Tepper KC (%) Griffin Whittington Ozaki Westerdahl

8 Pankreas kanserlerinde operasyon sonrası: Yalnız sistemik tedavi ile lokal kontrol yeterince sağlanamıyor! Lokal-bölgesel yineleme sonrası salvaj şansı YOK. HEM LOKAL HEM SİSTEMİK ADJUVAN TEDAVİ GEREKLİ!

9 Küratif cerrahi ne kadar mümkün? Whipple Operasyonu Yılda 20 hasta opere edemeyen merkezlerde operasyon mortalite oranı %15 üzeri!!! 60 küratif rezeksiyon uyguladıktan sonra bir cerrah olarak öğrenme eğrisini tamamlıyor! (N Engl J Med, Vol. 346, No. 15, April 11, 2002)

10 Küratif cerrahi ne kadar mümkün? Venöz tutulum varlığı: (en-blok olarak venöz yapı çıkarılıyor.) Gross pozitif marjin Venöz hasara ve kanamaya bağlı komplikasyon oranı artar!!! Uzun dönem SK kötü.

11 Küratif Cerrahi sonrası patolojik değerlendirme! 2004 yılından önce pankreas speysmenlerini özellikle de rezeksiyon marjinlerini değerlendirmek için kabul edilmiş standart bir protokol yok idi!

12 Standardize protokol geliştirilmesinden sonra R1 rezeksiyon oranı %20 den %50-80 lere yükseldi.

13 Retroperitoneal Marjin SMV SMA RP marjin

14 Pozitif Rezeksiyon Marjini Yazar (Yıl) N Marjin Med SK Neoptolemos (2001) 101 R1 11 Benessai (2000) 15 R1/2 9 Sohn (2000) 184 R1/2 12 Millikan (1999) 22 R1 8 Nishimura (1997) 70 R1/2 6 Sperti (1996) 19 R1/2 7 Nitecki (1995) 28 R2 9 Yeo (1995) 58 R1/2 10 Willett (1993) 37 R1/2 12

15 Yalnız başına KT neden yetersiz? R1 yada R2 pozitif marjin oranları oldukça yüksek! %60-80 gibi yüksek oranlarda LN pozitifliği var! Olguların çoğu lokal ileri evre (T3, T4). Rezeksiyon sonrası lokal yineleme kaçınılnaz ve önemli bir klinik sorun! - Ağrı, - Obstrüksiyon (Bilier, Gastrik), - Kanama

16 BAŞARISIZLIĞIN NEDENİNİ YALNIZ ETKİSİZ SİSTEMİK TEDAVİLERLE AÇIKLAYAMAYIZ! Kötü tasarlanmış çalışmalar! Protokol ihlalleri (%50 ) Cerrahiye hasta seçiminde multidisipliner yaklaşım! Cerrahi rezeksiyon sınırlarının patolojik değerlendirilmesindeki belirsizlikler! Postoperatif tedavi öncesi sistemik tarama!

17 Ancak bu koşullar sağlanırsa hastaların gerçekten radyolojik olarak okkült muhtemel mikrometastatik hastalık nedeniyle adjuvan tedavi alması sağlanır. Aksi halde tam çıkarılamamış lokal ileri bir hastalığa veya erken postoperatif sistemik hastalığa adjuvan tedavi uyguluyoruz.

18

19 Adjuvan RT nin değerlendirildiği KRÇ lar (Hepsinin eleştirilen yönleri var) GITSG (1985) EORTC (1999) ESPAC 1 (2004) RTOG (2008): EORTC 2010 : GEM/RT > GEM (lokal kontrol)

20 GITSG Deneyimi Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) pankreas kanserlerinin cerrahi dışındaki tedavisi konusunda ilk randomize çalışmayı yapan oldukça iyi organize bir grup. Hayvan modeli çalışmaları ve ön klinik çalışmalar sonuç vermesi üzerine yalnız yüksek doz RT, orta ve yüksek doz RT ile birlikte 5-FU olmak üzere 3 kola randomize ederek lokal-bölgesel anrezektable pankreas kanserli hastalarda RT/KT nin etkinliğini göstermişlerdir (1981). Bu başarılı sonucun ardından aynı kombinasyonu adjuvan olarak kullanmışlardır.

21 1980 li yıllar O dönemlerde pankreas kanserinde adjuvan tedavi bugünkü kadar önemi olan bir mesele değildi. O günlerin konusu, potansiyel rezektabl hastalara cerrahi uygulandığında postoperatif morbidite ve mortalite oranının yeterince düşük olup olmadığıydı lı yılların başında bu konu çözüldükten sonra adjuvan tedavi konusu dikkat çekmeye başlamıştır.

22 Adjuvan Pankreas Ca: GITSG (1985) RT (40 Gy-SC) + 5-FU Opere pankreas CA Gözlem Tx # Hst MSK (ay) 2 Yıl SK 40 Gy/5-FU % Gözlem % P=0.03

23 Adjuvant Pancreas / Periampullary Ca: EORTC (1999) Opere Pankreas/Periampullary Ca RT (40 Gy-SC) + 5-FU ( idame-) Observation Med. SK (mo) 5 Yr. SK (%) Pankreas Ca RT/5-FU (n=60) Observe (n=54) P=0.099

24 EORTC (1999) Sonuç: SK da artış yönünde trend P=0.09! Eleştiriler: İdame KT YOK! Tedavi kolundaki %20 hasta tedavi almamış

25 ESPAC Avrupa ülkesi Avusturya, Belçika, Fransa, Almanya, Yunanistan, Macaristan, İtalya, İspanya, İsveç, İsviçre, UK. 61 Merkez 541 Makroskopik olarak rezeke pankreas kanserli hasta!

26

27 Son ESPAC Raporu (2004) Çalışmanın sonucu 3 ayrı tedavinin aynı Hatta bu havuz sonucunda garip bir sınıflama olmuş: Kemoterapi almayan koldaki hastaların 1/3 ü radyokemooter api almış, kemoterapi alan hastaların 1/3 ü yine kemoradyotera pi almış. havuzda değerlendirilmesi temeline dayanıyor!

28 ESPAC-1 ELEŞTİRİLERİ Tedaviler arasında etkileşim varsa 2x2 dizayn uygun bir strafikasyon değil!

29 ESPAC-1 ELEŞTİRİLERİ Hastaların hangi kolda tedavi edileceği kararı doktor ve hastaya bırakılmış! Hem KT hem de KT/RT kolunda %44 hastada planlanan KT ler uygulanamamış! %17 hasta hiç KT almamış. %30 hasta hiç RT almamış.

30 ESPAC-1 ELEŞTİRİLERİ RT split 20 Gy 2 hafta ara 20 Gy. RT dozu (40, 60 Gy) konusu doktora bırakılmış! RT sahası? Merkezi bir QA değerlendirilmesi yok?, Hastalar heterojen, cerr. sınır pozitif olan hastalar Randomizasyon öncesinde tedavi uygulanan hastalar.

31 ESPAC-1

32 ESPAC-1 PATOLOJİK DEĞERLENDİRME Cerrahi speysmenlerin pat. değerlendirilmesi standardize protokol ile DEĞİL Pat. değerlendirme için merkezi bir kalite kontrol YOK! %25 hastanın patolojik değerlendirme sonucu bildirilmemiş ve çok değişkenli analize dahil edilmemiş!

33 POZİTİF CERRAHİ MARJİN 101 PCM Lİ HASTANIN sadece 48 i 2X2 faktörial dizaynda randomize! Kalan 53 hastanın analiz yorumu belirsiz? CERRAHİ SINIR POZİTİFLİĞİ OLAN HASTALARIN HANGİ KOLDA TEDAVİ ALDIĞI BELİRTİLMEMİŞ?

34 Pozitif Cerrahi Margin nedenleri Cerrahi için kötü hasta seçimi (genellikle kötü preop görüntüleme) Örneğin SMA tutulumu olan hastanın ameliyat edilmesi Cerahın tümörü retroperitondan ayırmadaki başarısızlığı. Daha iyi bir cerrahi teknik ile önlenebilecek iken hata ile cerrahın SMA nın periadventisyal planlarından tümörü çıkarmada başarısızlığı! Pankreas kanserinin infiltratif doğası (PK nin biyolojisi ile ilgili olabilir ancak, bu durumda yüksek CA 19-9 seviyesi ve rezeksiyon öncesi yapılan laporoskopik inceleme fikir verebiliyor.

35 ESPAC-1 Kanıt derecesi yetersiz!

36 RTOG 9704 (2008) 451 hasta

37 RTOG 9704-Sonuçlar Gem-5FU : Genel SK farkı YOK! Pankreas başı kanserli hasta grubunda MSK Gemsitabin lehine trend (20.5 ay vs 16.9 ay 5FU) Protokol dahilinde tedavi edilen hastalarda (216 hasta) GSK protokol ihlali olan hastalardan daha iyi! (Abram et al. 2011)

38 RTOG protokol ihlali olan hastalarda SK kötü 1.74 yıl vs 1.46 yıl Int J Radiat Oncol Biol Phys Feb 1;82(2):809-16

39 RTOG 9704-Sonuçlar (Pankreas başı, Gem+) MSK 37 ay vs 21 ay P = 0.02 Int J Radiat Oncol Biol Phys Feb 1;82(2):809-16

40 RTOG 9704 RT TEKNİĞİ! RT SAHALARI İÇİN MERKEZİ QA DEĞERLENDİRMESİ!

41 SEER 1 (2007) YILLARI ARASI 3002 HASTA DEĞERLENDİRİLMİŞ 1247 Sİ RT ALMIŞ

42 SEER-1 SONUÇLAR GSK I AZALTAN PROGNOSTİK FAKTÖRLER Evre İleri yaş ÇOK DEĞİŞKENLİ Tanı anında yıl (erken) ANALİZ RT uygulanmaması 5 yıllık GSK %10 Yalnız Cerrahi %14 adjuvan RT %35 Neoadj RT!

43 SEER-1 (2007) GSK lnm+, T3,T4

44 SEER Adjuvant radiotherapy for pancreatic cancer is associated with a survival benefit primarily in stage IIB patients yılları arasında 3250 hasta değerlendirilmiş.

45 SEER 2-Sonuç Genç ve ileri evre hastalarda RT daha sıklıkla uygulanmış. En az 6 ay yaşayan hastalarda RT SK da anlamlı artış sağlıyor! T1-3N1 (Evre IIB) hastalarda RT ile SK artışı daha belirgin!

46 SEER 3 (2012) yılları arası 3314 hasta değerlendirilmiş 1597 si RT almış.

47 SEER 3 (2012) Hastalar LNO na göre sınıflanfırılmış N0 hastalık (%0): %39 % 1-19 : %28 %20-40: %16 %40 ve üzeri: %17 RT alan hastalar daha genç ve daha lokal ileri T ve N evresi olma eğiliminde.

48 SEER 3 (2012) MSK: 14 AY VS 19 AY

49 SEER 3 (2012) lnr arttıkça SK azalıyor Çok değişkenli analizde GSK ı etkileyen faktörler Adj. RT almayan hst.da LNR oranı Çıkarılan toplam LN sayısı Pozitif LN sayısı Yaş Tanı yılı Hastalığın bölgesel yayılımı Adj. RT alan.hst.da LNR Çıkarılan toplam LN sayısı Pozitif LN sayısı Yaş RT ALAN HASTALAR DAHA İLERİ EVRE OLMASINA RAĞMEN SK DAHA İYİ

50 Non Randomize tek merkez sonuçları Hasta sayısı SK % MSK (ay)

51 EORTC GERCOR-FR-2010

52 EORTC GERCOR-FR-2010

53 EORTC GERCOR-FAZ II arasında 90 hasta randomize %86 vs %73 PP tedavi DFS 11 ay vs 12 ay MSK: aynı 12 ay İlk relapsı lokal yineleme olan hastalar RT grubunda daha az % 11 vs %24.

54 Pankreas kanserlerlerinde rezeksiyon sonrası adjuvan tedavi yaklaşım ile SON YILDA elde edilen sonuçlar YETERSİZ.

55

56 Neoadjuvan RT/KT Avantajları Sistemik hastalığın tedavisi gecikmez! (2-3 ay) Neoadj RT/KT uygulandığında cerrahi sonrasında erken relaps gelişecek hastalar seçilerek cerrahinin morbiditesinden kaçınılır!

57 Neoadjuvan RT/KT Avantajları Tümörde downstage! Operasyon sırasında tümör ekim olasılığı azalıyor! Lenf nodu pozitifliği azalıyor! Cerrahi sınırda pozitif marjin oranı azalıyor!

58 Neoadjuvan RT/KT Avantajları Toksisitesi daha az! (anatomi ve damarlanma bozulmadığı için) Etkinlik daha fazla! (özellikle sınırda rezektabl) Tedaviye uyum daha iyi! FAZ III çalışma YOK!

59 SEER 4 (2008) yılları arasında 3885 hasta değerlendirilmiş. Neoadj RT 70 MSK : 15 ay Adjuvan RT 1478 Yalnız Cerrahi 2337

60 SEER 4 - GSK MSK (ay) Neoadj 23 Adjuvan 17 Yalnız Cerr 12

61 Pankreas Kanserinde RT sahaları Adj. RT/KT sahası Neoadj. RT/KT sahası T10-T11 L3 Koong et al. Stanford; IJROBP 2004

62 Adjuvant PTV=1,413 cm 3 Neoadjuvant PTV=174 cm 3

63 SBRT / SABR geleceği parlak bir RT tekniği Yeni RT teknikleri yan etkileri arttırmadan hedef volüme yüksek doz RT uygulama imkanı sağlıyor 1- Toksisite daha az, daha kısa süreli RT programı! 2- Yeni RT teknikleri KT ve hedefe yönelik tedavilerin tam dozda uygulanmasına olanak sağlıyor!

64 SONUÇ -1 PK nin operasyon sonrası yineleme patternleri, Lokal ileri pankreas kanserlerde RT ile elde edilen sonuçlar, Diğer GİS malignitelerinde Adj RT ile elde edilen sonuçlar gibi adjuvan RT nin faydalı olduğuna inanmamızı sağlayan yeterince neden var!

65 SONUÇ-2 Opere PK de lokal yineleme morbidite ve mortaliteye yol açabiliyor! Hastayı LOKAL KONTROLÜ arttırarak hastalıksız yaşatmak RT ile mümkün olabilir!

66 TEŞEKKÜRLER

67 RTOG 0848 (952 hasta 2010 DA HASTA ALIMI BAŞLADI)