İLAÇ RUHSAT BAŞVURULARI İÇİN STABİLİTE ÇALIŞMALARI REHBERI

Transkript

1 İLAÇ RUHSAT BAŞVURULARI İÇİN STABİLİTE ÇALIŞMALARI REHBERI [Dokümanlar Sayfasına Dön] GİRİŞ Farmasötik ürünlerde kalite güvenliği sağlama sisteminin önemli bir bölümünü raf ömrü boyunca daha önceden saptanan spesifikasyonların belirli limitler içerisinde kalmasını garanti edecek koşulların belirlenmesi oluşturur. Bu koşullar saklama, dağıtım ve kullanım süreci içinde farmasötik ürünün, - etkinliğini - emniyetini - kabul edilebilirliğini garanti altına almaya yöneliktir. Farmasötik bir ürünün kalitesi: - etkin madde içeriği - saflığı (bozunma ürünleri, ilgili bileşikleri v.s.) - Organoleptik özellikleri, fizikokimyasal, biyolojik ve mikrobiyoiojik özellikleri ile belirlenir. Bir ilaç etkin maddesinin veya farmasötik ürünün kalitesinin değişik çevre koşullarının etkisi ile ve zamana bağlı olarak hangi oranda değişikliğe uğradığını ortaya koyan çalışmalar Stabilite Çalışmaları olarak tanımlanır. Bu çalışmaların amacı etkin madde veya farmasötik ürün için saklama koşulları ve raf ömrünün belirlenmesinde kullanılabilecek verileri elde etmektir. Stabilite çalışmaları saklama, nakliye, dağıtım ve kullanım sürecinde etkin maddenin veya ürünün maruz kalabileceği koşullara benzeyen ve önceden belirlenmiş çevre koşullarında yürütülür.

2 Etkin maddeler ve farmasötik ürünler için aynı stabilite koşullarının ve benzer protokollerinin kabul edilmesi, elde edilen verilerin mukayeseli analizini mümkün kılan. Bir farmasötik ürünün ruhsatlandırılması amacı ile yapılan başvurularda farmasötik ürün ve farmasötik üründe yer alan etkin maddeler üzerinde yapılan stabilite çalışmalarına ilişkin bilgilerin yer alması gerekmektedir. Bu bilgiler, - belirlenmiş çevre koşullarında - standart bir formül ve yöntemle - aynı teçhizat - aynı kalitede hammadde - aynı ambalaj içinde üretilen bir ürün için, bu koşullar devam ettiği sürece geçerli sonuçları verir. TANIMLAR Stabilite: Bir etkin maddenin veya farmasötik ürünün raf ömrü boyunca belirli limitler içinde spesifikasyonlarını koruma yeteneğidir. Stabilite testleri: Bir etkin maddenin veya farmasötik ürünün ambalajı içinde ve saklama koşullarında raf ömrünün ve kullanım süresinin belirlenmesi için yapılan testlerdir. Formal (resmi, sistematik) çalışmaları: Ruhsat başvurularından önce stabilite protokolüne göre yapılan çalışmalardır. Hızlandırılmıs stabilite testleri: Formal stabilite test programının bir parçası olup, abartılmış saklama koşulları (yüksek sıcaklık ve yüksek nem gibi) uygulamak suretiyle kimyasal bozunma ve fiziksel değişim hızını artırmaya yönelik çalışmalardır.

3 Bu çalışmalar geçici bir raf ömrü tespitinde yardımcı olabilir, nakliye gibi, ürünün etiketinde belirtilen saklama koşullarının dışındaki koşullara kısa süre maruz kalmasının sonuçlarını değerlendirmek üzere kullanılabilir. Ancak hızlandırılmış stabilite çalışmaları daima beklenen saklama koşullarında yürütülen gerçek zaman (uzun süreli) stabilite çalışmaları ile tamamlanmalıdır. Stress testi Özellikle etkin maddenin kendine özgü (intrinsik) stabilitesini oırtaya çıkarmak üzere, bir seri üzerinde, hızlandırılmış testlerden en az 10 0 C yüksek sıcaklıklarda (örneğin 50 0 C, 60 0 C) veya daha değişik koşullarda yapılan testlerdir. Stress testleri, etkin maddelerin zorlanmış koşullardaki parçalanma ürünleri ve parçalanma mekanizmaları hakkında bilgi edinmek için yapılır. Işık etkisinin incelenmesi de stress testlerinin önemli bir kısmını oluşturur. Bu testler, var olan stabilite karakteristliklerinin ve analitik yöntemlerin uygunluklarının desteklenmesini sağlar. Bu çalışmaların ayrıntıları herbir ilaç hammaddesine ve ilacın tipine bağlı olarak değişebilir. Uzun süreli (gerçek zaman) stabilite çalısmaları: Raf ömrünü belirlemek, önerilen raf ömrünü doğrulamak ve saklama koşulları ile ilgili tavsiyelerde bulunmak için raf ömrü süresince sonrasında etkin madde veya farmasötik ürünün fiziksel, kimyasal, biyolojik ve mikrobiyolojik özelliklerinden değişikliklerin degerlendirilmesı amacı ile yapılan çalışmalardır. Ön stabilite verileri: Belirtilen saklama koşullarında ve önerilen kap/kapak sistemi de, öngörülen raf ömrünü desteklemek için yapılan stabilite çalışmalarınaa ilişkin verilerdir. Destekleyici stabilite verileri: On stabilite verilen dışında; yeni bir etkin madde ve farmasötik ürüne ilişkin küçük çaplı araştırma amacı ile üretilen seriler, sentetik ilaç üretilen ilk ilaç etkin maddesi serileri, benzer formülasyonlar, farklı veriler analitik yöntemleri, raf ömrünü ve saklama koşulları ambalaj türleri ile yapılan stabilite çalışmalarından elde edilen verilerdir. Bu veriler analitik yöntemleri, raf önrünü ve saklama koşullarını destekler. Raf ömrü: Bir etkin maddenin veya farmasötik ürünün önerilen kap/kapak sistemi içinde, uygun koşullarda saklandığında belirli sayıda seri üzerinde puan stabilite çalışmaları ile tespit edilen spesifikasyonlanına uygun olmasının beklendiği zaman sürecidir. Raf ömrü, en düşük stabiliteyi gösteren seri dikkate alınarak tespit edilmelidir. Son kullanma tarihi: Bir etkin maddenin veya farmasötik ürünün ambalajı/etiketi üzerinde yer alan son kullanma tarihi, uygun koşullarda saklandığı takdirde maddenin veya Ürünün spesifikasyon limitleri içinde kalmasının beklendiği süreyi kapsayan ve her seri için üretim tarihi üzerine raf ömrü

4 süresinin eklenmesi ile belirlenen tarihtir. Son kullanma tarihi ay ve yıl belirtilmemiş ise, söz konusu ayın son gününe kadar spefikasyonlara uyulduğu kabul edilir. Serbest bırakılma spesifikasyonları: Uretim sonunda etkin madde veya farmasötik ürünün serbest bırakılabilmesi için istenen fiziksel, kimyasal, biyolojik ve mikrobiyoıojik test kriterleridr. Raf ömrü spesifikasyonları: Etkin madde veya farmasötik ürünün raf ömrü boyunca uymak zorunda olduğu fiziksel, kimyasal, biyolojik ve mikrobiyolojik test kriterleridir. Raf ömrü spesifikasyonları ürünün serbest bırakılma spesıfikasyonlarından ancak kabul edilebilir ve doğrulanmış sapmalar gösterebilir. Bu sapmalar stabilitenin değerlendirilmesine ve saklama sırasında gözlenen değişikliklere dayanmalıdır. Kullanım süresi: Çok dozluk bir ambalaj içindeki farmasötik ürünün açıldıktan sonra veya çözücü ile karıştırıldıktan sonraki kullanım süresidir. Belirgin değişiklikler: - Başlangıçtaki etkin madde içeriğinin % 5 kaybı, - Belirlenmiş bir parçalanma ürününün kabul edilebilir limitlerin dışına çıkması, - ph değerinin limitin dışına çıkması, - Çözünme hızı sonuçlarının spesifikasyonlara uygun olmaması, - Diğer spesifikasyonlardaki (örneğin görünüş ve diğer fiziksel özellikler) ciddi sapmalar, belirgin değişiklik olarak kabul edilir. Laboratuvar üretimi: GMP ilkelerine uygun olarak en fazla pilot üretim boyutunda hazırlanan farmasötik ürünü temsil eden üretim. Pilot üretim: İlaç etkin maddesi veya ürünün tüm üretim boyutundakılere uygulanan yöntemi temsil eden veya gösteren şekilde üretilmesidir. Oral katı

5 dozaj şekilleri için bu en az gerçek üretim boyutunun 1/10 u olarak kabul edilir.