HER2 Pozitif Meme Kanseri; Sorunlar ve Direnç Mekanizmaları

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "HER2 Pozitif Meme Kanseri; Sorunlar ve Direnç Mekanizmaları"

Gözde Baydar
8 yıl önce
İzleme sayısı:

1 HER2 Pozitif Meme Kanseri; Sorunlar ve Direnç Mekanizmaları Dr Nilüfer Güler Özel Bayındır Hastanesi Medikal Onkoloji Bölümü;ANKARA 25 Mart 2010;Antalya

2 HER-2 Terminolojisi Gen: HER-2/neu Onkogeni (Rat nöroblastomundan izole edilmiştir). Diğer adı c-erbb-2;17.kromozomun uzun kolu üzerinde lokalize (17q21) Kodladığı onkoprotein:p185 HER2 Protein Fonksiyonu: Human Epidermal growth factor Receptor-2 (EGFR ailesi) Meme kanserlerinin %20-30 unda gen amplifikasyonu veya protein overekspresyonu görülür.

kromozomun uzun kolu üzerinde lokalize (17q21) Kodladığı onkoprotein:p185 HER2 Protein

3 HER2 Yüksek grade Kötü diferansiye Tedaviye direnç Kısa sağkalım Yüksek nüks riski Artmış beyin metastazları Anticancer Agents in Medicinal Chemistry 2009;9:348-55

4 Meme Kanseri Moleküler Sınıflama Alt Grup % 5yıl 5 yıl Standart IHK Görülme DDFS % OS % Luminal A ER+,PR+,HER2- Luminal B ER+ ve/veya PR+,HER2+ HER ER ve PR-,HER2+ Basal ER,PR,HER2-;Sitokeratin5/6 ve EGFR+ Sınıflandırılamay an Tüm markırlar negatif The Breast 2009; s:239

PR+,HER2+ HER2 7-9 34 31 ER ve PR-,HER2+ Basal 11-20 18 0

5 HER2 Pozitif Meme Kanseri HER2 negatif Ortanca sağkalım 6-7 yıl HER 2 pozitif Ortanca sağkalım 3 yıl

6 HER2 yi Hedefleyen Tedaviler Antikor Tirozin Kinaz İnh. Toksin konjugatlar ı Şaperon antagonistler Ligand Ligand Ligand K K K K TKI K K K K Reseptör Yıkımı ADCC Sinyal İletimi Hücre Ölümü Reseptör yıkımı

Ligand Ligand Ligand K K K K TKI K K K K Reseptör

7 HER2 Pozitif Meme Kanseri Monoklonal antikor Trastuzumab (Humanize monoklonal antikor) FDA onayı : 1998 Türkiye onayı : 2003 Oral reseptör tirozin kinaz inhibitörü Lapatinib FDA onayı :2007 Türkiye onayı :2008 Yeni Ajanlar

1998 Türkiye onayı : 2003 Oral reseptör tirozin kinaz

8 Trastuzumab-Etki Mekanizması

9 Lapatinib: Hedefleri EGFR ve HER-2 ErbB1 ve ErbB2 yi inhibe eden oral tirozin kinaz inhibitörü EGFR ve HER-2 homodimerleri ve heterodimerlerini bloke ederek sinyal iletimini engeller ErbB1/ErbB2 arasındaki ve diğer ErbB ailesi üyeleri arasındaki sinyal iletimini de engelleyebilir. PTEN P13K pakt Lapatinib Shc Grb2 So8 Phospholipid cell membrane Ras Raf perk Rusnak DW, et al. Mol Cancer Ther. 2001;1:85-94; Xia W, et al. Oncogene. 2002;21:

ailesi üyeleri arasındaki sinyal iletimini de engelleyebilir.

10 Trastuzumab vs Lapatinib Trastuzumab Lapatinib Uygulama yolu IV PO Hedef ErbB-2 ErbB-1 ve ErbB-2 Heterodimer sinyal iletiminin inhibisyonu H E Beyin metastazlarında etkinlik E/H E p95 inhibitör aktivite H E Yarı ömür 2 hafta 1 gün Major yan etki Kardiak toksisite Minör İlaç etkileşimleri ---- CYP3A4 inh. ve ind

metastazlarında etkinlik E/H E p95 inhibitör aktivite H E Yarı ömür 2 hafta 1

11 (J Clin Oncol;Dec 2009)

12 HR- HR+

13 HER2 Pozitif Meme Kanseri SORUNLAR HER2 tayini ile ilgili sorunlar Metastaz bölgelerinin farklılığı Beyin metastazları İlaç yan etkileri Kardiyotoksisite Direnç gelişmesi Tedaviye direnç Kemoterapi Hormonal tedavi Maliyet

metastazları İlaç yan etkileri Kardiyotoksisite Direnç

14 HER2 Tayini

15 Trastuzumab Kullanılması IHK komplet ve kuvvetli membranöz boyanma IHK 2+/ + FISH,SISH,CISH,DBISH + ASCO/CAP Kılavuzu J Clin Oncol 2007;118-45; Breast Cancer 2009;284-7

16 HER2 Testi Merkezlere Göre IHK ve FISH Uyumu IHK FISH Japonya % 40 % 85 Ingiltere % 45 % 80 Ankara* % 35 Japonya +/- % 70 Breast Cancer 2009;16:284-7 ; * Dr Gülnur Güler ASCO/CAP Kılavuzu J Clin Oncol Jan 2007

17 Primer ve Metastatik Meme Kanseri Dokularında HER2 Değişiklikleri 160 doku örneği Reseptör ve HER2 uyumsuzluğu %28 3 HER2 - HER2 + 6 HER2 + HER2 382 Metastatik Meme Kanseri HER2 uyumsuzluğu % hasta HER2+ HER2 37 hasta HER2 - HER2 + MacFarlane R, et al. ASCO Abstract 1000 Breast Cancer Res Treat 2009;113:301-6

Metastatik Meme Kanseri HER2 uyumsuzluğu % 34 90 hasta HER2+ HER2 37 hasta HER2

18 BEYİN METASTAZLARI

19 HER2 Durumu ve İlk Metastaz Bölgeleri HER-2/neu overexpresyonu - HER-2/neu Overexpresyonu + Nüks yok 44.5% 31.9% Lokorejyonel 17.8% 18.8% Kemik 16.1% 5.8% Akciğer 7.6% 21.7% Karaciğer 1.7% 5.8% Beyin 0.4% 4.3% Kallioniemi et al., Int J Cancer 1991

9% Lokorejyonel 17.8% 18.8% Kemik 16.1% 5.8% Akciğer 7.6% 21.

20 HER2 Pozitif Meme Kanseri Beyin Metastazları Beyin Metastazları % 5-15 Otopsi serileri % 30 HER2+ meme kanseri % 30,7-53 J Clin Oncol 2009;27:

21 HER2 Pozitif Meme Kanseri Beyin Metastazlarının Moleküler Temeli CXCR4 SDF-1α ErbB2+ hücreler Hamdy A zim Dubai Nov, 2008

22 Trastuzumab Tedavisi Beyin Metastazlarını Artırıyor mu? HER2+ ; Trastuzumab tedavisi alan hastalar Beyin metastazları oranı % 21 - % 48,1 HER2+ ; Trastuzumab tedavisi almayan hastalar Beyin metastazları oranı % 20 - % 46,6 J Clin Oncol 2009;31: Ann Oncol 2009;10:1093 Am J Clin Oncol 2008;31: Ann Oncol 2008;19: Ann Oncol 2009;20:56-62

23 Trastuzumab Direnci

24 HER2 Pozitif MMK Primer direnç Trastuzumab tek ajan kullanım :%60-%70 Trastuzumab + Kemoterapi :%30-%50 Kazanılmış direnç

25 Trastuzumab Direnç Mekanizmaları HER-2 neu reseptöründe mutasyon HER-2 neu reseptörlerinin ekspresyonunda azalma Diğer hücre içi sinyal iletim yolaklarının aktivasyonu IGF-1R ; VEGF (diğer) TGF-alfa; Neuregulin overekspresyonu (EGFR ailesi) Heterodimerizasyon MET reseptör tirozin-kinaz ;Hepatosit growth faktör PTEN(Phosphatase and Tensin Homolog) ekspresyonunun azalması P27(siklin bağımlı kinaz inhibitör) ekspresyon ve aktivitesinin azalması MUC4 (Membran associated mucin) ekspresyonunun artması:her2 ye bağlanarak trastuzumab ın bağlanmasını inhibe eder. perbb2 varyantları Anticancer Agents in Med Chemist 2009;9: Cancer Treat Rev 2009;35: Ann Oncol 2007;18:977-84

26 A simplified illustration of key pathways involved in downstream signalling after HER2 activation Copyright restrictions may apply. Valabrega, G et al. Ann Oncol :mdl475v1; doi: /annonc/mdl475

27 PTEN p27

28 Trastuzumab Direnci- A ve B A: MUC 4 HER2 nin trastuzumab bağlanma bölgesini maskeleyebilir B: Rac1 Trastuzumab ın indüklediği HER2 endositik downregülasyonu bozar Experimental Cell Res Ocak 2010;1-10

29 Trastuzumab Direnci ; C ve D C: HER ailesi ligandlarında overekspresyon ; mutant TGFbeta-1 reseptör TACE/ADAM17 fosforilasyonuna ve ligand saçılmasına neden olur.artmış ligandlar HER ailesi heterodimerlerinin artmasına neden olur. D:PI3K mutasyonları;pten eksikliği

30 Trastuzumab Direnci-E P27 downregülasyonu IGF 1R sinyalizasyonu veya HER2/IGF 1R heterodimerizasyonu MET reseptör: trastuzumaba bağlı p27 indüksiyonunu engeller

31 Yanıt oranı (%) PTEN Eksikliği - Trastuzumab Yanıtı 100 CR+PR SD+PD * n=9 * 80 n= ORR : % 35,7 vs % 66,7 P< PTEN IRS Nagata et al:cancer Cell 2004;6:

32 Trastuzumab Direnci-p95 ErbB2 Hücre dışı bağlama bölümü yoktur Meme tümörlerinin % 9 unda aşırı ekspresyonu mevcuttur ErbB2 + meme kanserlerinin %30 unda aynı anda eksprese edilir Daha kötü prognoz ve tedavi direncine neden olmaktadır

33 p95 HER2-Trastuzumab Direnci p95her2 status Yanıt var n (%) Yanıt yok n (%) Negatif (n=37) 19 (51.4) 18 (48.6) Pozitif (n=9) 1 (11.1) 8 (88.9) Scaltriti, M. et al. J. Natl. Cancer Inst : ; doi: /jnci/djk134

34 HER2+ MMK- Trastuzumab Direnci-Seçenekler Yeni İlaçlar Lapatinib Pertuzumab-2C4 (Omnitarg) Trastuzumab MCC-DM1: Trastuzumab ın toksin konjuge versiyonu (ASCO 2009) mtor inhibitörleri Deforolimus Everolimus Histon deasetilaz inhibitörleri Panobinostat Hsp90 inhibitörleri IPI-504(Tanespimisin) Selektif anjiopoietin 1 ve 2 nötralize edici peptibody AMG 386 Trastuzumab + Yeni KT ajanı HER2 yi hedefleyen ilaçların kombinasyonu Lapatinib+Trastuzumab HER2 yi hedefleyen ilaç+antianjiogenik ilaç kombinasyonları Trastuzumab + Pertuzumab Trastuzumab + Bevacizumab

35 Lapatinibe yanıt verenler (%) LAPATİNİB Yanıtı- Çeşitli Parametrelere Göre Yanıt % 80% 100% 100% 73% 20 36% 0 HER2 (ErbB2) (FISH+/IHC 3+) Johnston, JCO, 2008 perbb-2 HER3* *p<0.05 yanıtsızlara göre IGF-1R PTEN eksikliği (IHC 0 veya 1+) mutant p53

Hormonal Yol ve Sinyal İleti Yolakları Growth factor Estrogen Arasında Çapraz Konuşma Plasma membrane IGFR P P P P HER2 Trastuzumab Anastrozole E ER Cell survival Akt PI3-K P p90 RSK P P P MAPK SOS

36 Hormonal Yol ve Sinyal İleti Yolakları Growth factor Estrogen Arasında Çapraz Konuşma Plasma membrane IGFR P P P P HER2 Trastuzumab Anastrozole E ER Cell survival Akt PI3-K P p90 RSK P P P MAPK SOS RAS RAF MEK P P Cytoplasm P P P P ER ER p160 CBP Basal transcription machinery Cell growth Nucleus ERE ER target gene transcription Activation of Pi3K/AKT survival pathway confers: ligand-independent activity to estrogen receptor inhibition of tamoxifen induced apoptosis Adapted from Steve Johnston

37 Endokrin Tedavi + HER2 yi Hedefleyen Tedaviler 1. TAnDEM Study: Anastrozol ± Trastuzumab (No:207) A+T A---T A PFS 28.5 ay 25.5 ay 17.2 ay p value EGF30008;Letrozol + Lapatinib vs Letrozol + Placebo Letrozol+Plasebo Letrozol+Lapatinib p değeri PFS 3.0 ay 8.2 ay Klinik yarar %29 %

38 MALİYET Adjuvan Trastuzumab : 1 yıllık maliyet US Dolar ilaç İzlem ve monitorizasyon Lapatinib Aylık tedavi maliyeti:2700 US Dolar Value in Health 2009;12:637-40

39 SONUÇ HER2 pozitif meme kanseri tedavisinde hedefe yönelik ajanların tedaviye eklenmesi hastalığın prognozunu olumlu yönde etkilemiştir. Her tedavide olduğu gibi, bu tedavilerde de tedaviye direnç gelişmesi ve yan etkiler görülmektedir. Hem adjuvan tedavide (TEACH,ALTTO vd) hem de metastatik meme kanserinde (yeni HER2 hedefleyici tedaviler, yeni kombinasyonlar) çok sayıda yeni çalışma devam etmektedir. Meme kanserinin tüm alt gruplarında idame tedavisi gerekli

40 Gelecekteki Tedaviler 20. yüzyıl Bugün 21. yüzyıl Sitotoksik tedaviler Radyoterapi Hormonal tedaviler Cerrahi Onkogen bazlı tanılar Hedef tedaviler Hastaya özel tedavi yöntemleri

41 Teşekkür ederim

Benzer belgeler

KHDAK da Güncel Hedef Tedaviler

KHDAK da Güncel Hedef Tedaviler Prof.Dr. Adnan Aydıner İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü İstanbul William, WN et al. Nature Reviews, 2009 a Güncel Hedef Tedaviler EGFR İnhibitörleri EGFR: transmembran