Böbrek yetmezliği ve kalsifikasyon. Dr. Siren Sezer Başkent Üniversitesi Nefroloji BD

Transkript

1 Böbrek yetmezliği ve kalsifikasyon Dr. Siren Sezer Başkent Üniversitesi Nefroloji BD

2 Kronik böbrek hastalığı ve mineral bozukluklar KVH kırıklar mortalite Vasküler kalsifikasyon Moe S, et al. Kidney Int 2006;69:

3

4 Kalsiflaksi

5 Kalsifikasyon böbrek yetmezliği olan hastalarda sıktır ve ilerleyicidir (Chertow) (Spiegel) * (Russo) * Russo D, Corrao S, Miranda I, et al. Am J Nephrol. 2007;27: Spiegel DM, Raggi P, Mehta R, et al. Hemodial Int. 2004;8: Chertow GM, Burke SK, Raggi P; Kidney Int. 2002;62:

6 Diyalize yeni başlayan hastalarda koroner arter kalsifikasyonu varlığı mortalitede etkindir Adapted from Block GA, Raggi P, Bellasi A, Kooienga L, Spiegel DM. Kidney Int. 2007;71:

7 Hipertansiyon Yaş Cinsiyet Sigara Diabet İnflamasyon Genetik Dislipemi Endotel disfonksiyonu Lokal büyüe faktörleri/in hibitörler

8 Hiperfosfatemi Hiperkalsemi CAXP Fosfat Lipidler İnflamasyon Kemik döngüsünün artması veya azalması Osteoblast benzeri hücrelerin oluşumu İnhibitörlerin kaybı Fetuin A MGP Osteoprotegerin Pirofosfat Vitamin K

9 Kalsifikasyon riskleri GENEL TOPLUM Intimal/aterosc. kalsifikasyon Dislipemi Evet Hayır Artmış yaş Evet Evet Medial kalsifikasyon Yüksek kan basıncı Evet Evet (varlığı KB arttırır) Erkek cinsiyet Evet Hayır Sigara Evet Hayır Diabet Evet Evet SADECE KBH Azalmış GFR Hayır Evet Hiperkalsemi Hayır Evet Pozitif kalsiyum dengesi Hayır Evet Hiperfosfatemi Evet Evet Diyaliz süresi Hayır Evet Yüksek doz vitamin D Hayır Evet GoodmanWG. Am J Kid Dis 2004:43:

10 Renal osteodistrofinin seyri

11

12 VASKÜLER KALSİFİKASYON SAPTANMASI İÇİN Lateral abdomen X-ray Kapak kalsifikasyonu için ekokardiografi

13

14

15 Renal osteodistrofinin geleneksel tedavisi Hiperfosfateminin önlenmesi Diyetle alımın kontrolü P bağlayıcı kullanımı Yeterli diyaliz PTH Serum Ca kontrolü Oral alımın kontrolü Diyalizat Ca 2+ ayarlanması Vit D 3 eksikliğinin düzeltilmesi Selektif /nonselektif VDR aktivasyonu Goodman WG. Kidney Int. 2001;59:

16 KDIGO guidelines-2009 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int. 2009;76(suppl 113):S1-S130.

17 Yeni diyaliz hastalarında P,Ca ve PTH nin hedef değerlerde olması mortaliteyi azaltmaktadır Adapted from Danese MD, Belozeroff V, Smirnakis K, Rothman KJ. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:

18 KDOQI hedeflerine ulaşılması ile ölüm riski arasındaki ilişki Adapted from Danese MD, Belozeroff V, Smirnakis K, Rothman KJ. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:

19 Kalsiyum

20 Menapozdaki kadınlarda kalsiyum kullanımı kalça kırığı riskini arttırmaktadır Adapted from Seeman E. CJASN 2010;5(suppl. 1):s3-11

21 Sağlıklı postmenapozal kadınlarda kalsiyum tedavisi artmış miyokard enfarktüsü,inme ve ani ölüm ile ilişkilidir Adapted from Bolland MJ et al. BMJ 2008;336:

22 İdrar kalsiyum atılımı KBH nin erken evrelerinde azalır ve serum kalsiyum seviyesi çok değişmez Adapted from Craver L, Marco MP, Martínez I, et al. Nephrol Dial Transplantation. 2007;22:

23 Diyalize girmeyen hastalarda kalsiyum içeren bağlayıcı kullanımı koroner arter kalsifikasyonu ile ilişkili bulunmuştur Adapted from Russo D, Miranda I, Ruocco C, et al. Kidney Int. 2007;72:

24 Kalsifikasyonu olan hastaların sadece fosfor seviyesi değil günlük kalsiyum alımı 2 katı kadar yüksek! * Total calcium Adapted from Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med. 2000;342:

25 Arterial kalsifikasyon skoru yaş, diyaliz süresi, fibrinojen ve verilen kalsiyum miktarı ile ilişkilidir *Analysis of variance Not significant Adapted from Guérin AP, London GM, Marchais SJ, Metivier F. Arterial stiffening and vascular calcifications in end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplantation. 2000;15:

26 3.5 meq/l diyalizat Pozitif Ca flux : 896 mg /4s/diyaliz yada mg/hafta 2.5 meq/l diyalizat Pozitif Ca flux : 150 mg /4s/diyaliz yada 450 mg/hafta 1.5 meq/l diyalizat Negatif Ca flux : 230 mg /4s/diyaliz yada -690 mg/hafta Hsu CH. Am J Kid Dis 1997:29:

27 KDIGO önerileri: KALSIYUM MİKTARININ KISITLANMASI GEREKEN DURUMLAR! CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int. 2009;76(suppl 113):S1-S130.

28 Sonuç KBH da vasküler kalsifikasyon ilerleyicidir ve mortalitede önemlidir Kalsiyum bozukluğu KBH nın erken döneminde ortaya çıkar Serum kalsiyum seviyesi her zaman kalsifikasyonu veya depolanma miktarını göstermez Günlük kalsiyum alımı kalsifikasyon ile doğru ilişkilidir Bazı özel hasta gruplarında kalsiyum kısıtlaması ön plana alınmalıdır

29 Fosfor

30 Böbrek yetmezliği olmayan toplumlarda da fosfor seviyesi önemli bir ölüm göstergesidir! Adapted from Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M, Gao Z, Curhan G; Circulation. 2005;112:

31 Renal fonksiyon kötüleştikçe PTH seviyesi yükselirken Ca ve P göreceli artmaz Adapted from Levin A, Bakris GL, Molitch M, et al. Kidney Int. 2007;71:31-38.

32 Fosfor retansiyonu erken dönemde başlamasına rağmen serum seviyesi daha geç dönemde etkilenir! Adapted from Craver L, Marco MP, Martínez I, et al. Nephrol Dial Transplantation. 2007;22:

33 Kompanse böbrek yetmezliği sürecinde orta derecede yükselmiş fosfor bile önemli bir kalsifikasyon belirleyicisidir n total = 439; <3 n=64, n=157, n=141, >4 n=77 Adapted from Adeney KL, Siscovick DS, Ix JH, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:

34 Diyalize girmeyen hastalarda yüksek-normal düzeylerde bile yüksek fosfor mortalite belirleyicisidir Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:

35 Yüksek FGF-23 seviyesi diyalize başlayan hastalarda yüksek fosfor ile ilişkilidir ve önemli bir mortalite unsurudur Adapted from Jean G, Terrat J-C, Vanel T, et al. Nephrol Dial Transplantation. 2009;24:

36 Yüksek fosfor diyaliz hastalarında ölüm riski ile ilişkilidir Albumin ile düzeltildi Adapted from Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow GM. J Am Soc Nephrol. 2004;15:

37 Hemodiyalizde Fosfor dengesi Diyet ile alınan 1000 mg/gün 7000 mg Absorbe edilen % x mg Hemodiyaliz 3 x 800 mg 2400 mg Denge mg

38 Fosfor alımı protein alımı ile ilişkilidir.

39 Fosfor/protein oranı(mg/g) GIS emilimi (%) Organik Hayvansal proteinler Süt Krema Yoğurt Peynir Dana eti Somon Tavuk Yumurta Yumurta beyazı Bitkisel proteinler Ekmek Değişken Fıstık Çukulata Mercimek İnorganik Kola,gıda koruyucular

40 Öğün fosfor içeriği Fosfor alımı mg/dl Kahvaltı Öğle Akşam Atıştırma

41 Yeni diyaliz hastalarında fosfor bağlayıcı kullanımı mortalite riskini azaltmaktadır Adapted from Isakova T, Gutiérrez OM, Chang Y, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:

42 Sevalemer yeni diyaliz hastalarında kalsifikasyon riskini azaltmaktadır Adapted from Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, et al. Kidney Int. 2005;68:

43 Sevalemer 65 yaş üstü hastalarda kalsiyum içeren bağlayıcılara göre mortaliyeyi azaltmaktadır Adapted from Suki WN, Zabaneh R, Cangiano JL, et al. Kidney Int. 2007;72:

44 ÖZET Fosfor birikimi böbrek yetmezliğinde mineral bozukluklarının temelini oluşturur Erken böbrek yetmezliğinde fosfor seviyesi gelişmekte olan bozukluğu yansıtmaz Fosfor seviyesindeki ufak değişiklikler bile kalsifikasyon ve mortalite için risk oluşturmaktadır KDIGO fosforu normal sınıra yakın bir seviyede tutacak önlemlerin alınmasını önermektedir

45 Vitamin D

46 PTH Level pg/ml 1,25 vitamin D Levels pg/ml, 25 (OH) vitamin D ng/ml KBH da PTH yükselmeden vitamin seviyesi düşer 160 ipth 1,25 Vitamin D 25 (OH) Vitamin D > n=61 n=117 n=230 n=396 egfr Interval <20 n=355 n=358 n=204 n=93 Levin et al. Kidney Int 2007 N = 1814

47 Vitamin D etkili bir sitokindir Immun system T-h. Makrofaj B-h. Nötrofil Diğer sistemler Beyin Prostat Meme Karaciğer Kardiyovasküler Endotel Düz kas hücresi Kardiyak monosit VDR doku dağılımı Endokrin Paratiroid Pakreatik -hücresi Tiroid C-hücresi Diğer sistemler Epidermis gastrointestinal respiratory Böbrek Podosit Mesangial h. Jukstaglomerül h. Kas-iskelet Osteoblast Osteosit Kondrosit Çizgili kas Konnektif doku fibroblast stroma

48 VDR aktivasyonu ile sentezlenen proteinler

49 VDR aktivasyonu kalsifikasyonu azaltabilir Kalsifikasyon VDR aktivasyonu Tetikleyenler Tip 1 kollagen Cbf 1 BMP-2 -catenin Interleukin-I, IL-6, TGF- Hiperkalsemi,hiperfosfatemi İnhibe edenler Matrix gla protein (MGP) Osteopontin C-natriuretic peptid (CNP CNP reseptörter) Andress. Kidney Int 2006

50 Koroner Kalsifikasyon Skoru Azalan VDR Aktivasyonu Artan Koroner Kalsifikasyon ile İlişkilidir *1,25D ile ölçülen ,25 Vitamin D (pg/ml) ile Ölçülen VDR Aktivasyonu n = 12 Korelasyon 0,57 p = 0, Watson KE, Abrolat ML, Malone LL, et al. Active serum vitamin D levels are inversely correlated with coronary calcification. Circulation. 1997;96(6):

51 Kronik böbrek yetmezliğinde D vitamini eksikliği ile inflamasyon ve aşikar ateroskleroz ilişkisi Dr. Öznur Kal BÜTF nefroloji yan dal tezi 23 kontrol,33 kompanse böbrek,38 hemodiyaliz 25 OH vitamin D<20 ng/ml:vitamin D eksikliği Kontrol Kompanse böbrek Diyaliz 10 % 0

52 Kronik böbrek yetmezliğinde D vitamini eksikliği ile inflamasyon ve aşikar ateroskleroz ilişkisi Dr. Öznur Kal BÜTF nefroloji yan dal tezi Vitamin D eksikliği olan hastalarda CRP yüksek, albumin düşük, aşikar ateroskleroz insidansı anlamlı yüksek bulundu (p:0.016,p:0.008, p:0.003)

53 Kronik böbrek yetmezliğinde D vitamini eksikliği ile inflamasyon ve aşikar ateroskleroz ilişkisi Dr. Öznur Kal BÜTF nefroloji yan dal tezi Hasta dağılımı (n) Vitamin D eksik Vitamin D normal PTH 150 pg/ml PTH 150 pg/ml 10 19

54

55 Hazard ratio Hazard ratio Hazard ratio Improved survival associated with VDR activator use at all levels of calcium, phosphorus and ipth at baseline Survival effect of active vitamin D was evident across all quintiles of ipth, calcium and phosphorus R=reference category *p< 0.05 VDRA therapy No VDRA therapy R * * * * * * Calcium quintile * Phosphorus quintile R * * * * * * R * * * * * PTH quintile * * Teng et al. J Am Soc Nephrol 2005

56 Kollagen Sentezi (% total protein) Ca salınımı (ng/µl medium) VDR aktivatörlerin kemik oluşumu ve rezorbsiyonu üzerine farklı etkileri *** *** *** ** ** * ** [log M] Paricalcitol Calcitriol doxercalciferol *** *** *** *** *** *** *** ** ** ** *** Fare calvariae kemik primer kültürü Ca salınımı: Paricalcitol < calcitriol = doxercalciferol Kollagen sentezi : Paricalcitol > calcitriol = doxercalciferol Paricalcitol Calcitriol doxercalciferol [log M] Nakane M, et al. J Steroid Biochem Mol Biol 2006

57 Ratio media/lumen (mm 2 ) Calcified areas (%) Effects of VDR activators on rat VSMC proliferation and calcification In an animal model of renal insufficiency and high Ca and P, only calcitriol caused calcification. Paricalcitol did not induce calcification * * *p< No treatment Paricalcitol 3mg/kg Calcitriol 1mg/kg 0 No treatment Paricalcitol 3mg/kg Calcitriol 1mg/kg Von Koss Staining Control Paricalcitol Calcitriol Cardus et al. J Am Soc Nephrol 2005 Poster F-PO737

58

59 Kalsimimetikler Cinacalcet & CaR lerinin kalsiyuma duyarlılığını arttırır & CaR lerinin up regülasyonu artırır PTH SUPRESYONU & Paratiroid hücre hiperplazisini engeller Hipokalsemi, daha az hiperfosfatemi Doku etkileri?

60 ÖZET Böbrek yetmezliği hastalar birden fazla ateroskleroz riski ile karşı karşıyadır Mümkün olduğunca az kalsiyum yükü ile en iyi fosfor kontrolü oluşturulmaya çalışılmalıdır D vitami hastaların bir çoğu için esansiyel bir gereksinimdir Selektif vitamin D reseptör aktivitörleri kalsifikasyon riskini azaltmada avantajlı olabilir

61 TEŞEKKÜRLER