HEPATİT D VİRÜSÜ KLİNİK ÖZELLİKLER, TANI, TEDAVİ. Dr. Deniz ÖZKAYA Çiğli Bölge Eğitim Hastanesi- İZMİR

Transkript

1 HEPATİT D VİRÜSÜ KLİNİK ÖZELLİKLER, TANI, TEDAVİ Dr. Deniz ÖZKAYA Çiğli Bölge Eğitim Hastanesi- İZMİR

2 Hepatit Delta virüsü (HDV) Defektif bir RNA virüsü Replike olabilmesi için gerekli olan zarf proteinini HBsAg varlığında yapabilir. Delta infeksiyonu sadece hepatit B virüsü (HBV) varlığında meydana gelebilir.

3 HDV infeksiyonunun klinik seyri ve sonuçları zemindeki HBV infeksiyonu ile yakından ilgilidir.

4 HDV infeksiyonunun ölüm oranı %2-20 arasında değişmekte olup Hepatit B den 20 kat daha yüksektir. Hepatitis D. World Health Organization.

5 HDV, HBV infeksiyonu varlığında iki şekilde bulaşabilir 1) Koinfeksiyon: Eşzamanlı HBV/ HDV infeksiyonu IV uyuşturucu bağımlıları/sık kan ve kan ürünleri kullanılan hematoloji hastalarında HDV infeksiyonu, HBV hepatositleri infekte ettikten sonra başlar. Akut Hepatit B ve Akut Hepatit D ile sonuçlanır. Kronikleşme %2-7 2) Süperinfeksiyon: HBV ile infekte bir bireyde HDV infeksiyonu Kronikleşme %70-90 Bu iki farklı durum serolojik ve genomik testlerle anlaşılabilmektedir.

6 Klinik Formlar Akut Delta Koinfeksiyonu Akut Delta Süperinfeksiyonu Latent Delta İnfeksiyonu (HBV den bağımsız HDV infeksiyonu) Kronik Delta Hepatiti

7 Akut Delta Hepatiti Koinfeksiyon Vakaların %95 i düzelir İnkübasyon: 3-7 hafta Halsizlik, letarji, bulantı, anoreksi 2-5 hafta arayla iki kez ALT ve AST artışı İkterik faz %2-20 fulminan hepatit Viral replikasyonda azalma Semptomların düzelmesi İyileşme Süperinfeksiyon Vakaların %70-90 ı kronikleşir Akut hepatit kliniği %50-70 Akut hepatit daha ciddi seyirli Koagülopati, sarılık, hepatik ensefalopati: Akut KC yetmezliği Akut HBV infeksiyonuna göre fulminan hepatit riski %14 Bifazik seyir görülmez. ALT ve AST azalmış / artmış HDV replikasyonu azalmıştır. Klinik gidiş çok hızlıdır Mortalite %5-20

8 Latent Delta İnfeksiyonu KHD nedeniyle KC tx olanlarda yüksek düzeyde HBV replikasyonu ve karaciğer hasarı olmaksızın HDV reinfeksiyonu gelişebilir. Bu infeksiyon, yüksek düzeyde bir HBV infeksiyonu ortaya çıkmadıkça sessiz seyreder. Başlangıçta kullanılan testlerin düşük duyarlılığı nedeniyle anlaşılamamıştır. Düşük miktarda HBV replikasyonu ile HDV infeksiyon göstergeleri mevcuttur.

9 Kronik Delta (HDV) Hepatiti Kronik hepatit belirtileri ile beraber 6 aydan fazla HDV infeksiyonunun devam etmesi

10 Kronik Delta Hepatiti Klinik her hastada farklı KHB den daha progresif bir hastalık Hastaların; %10-15 inde 2 yıl içinde %70 inde 5-10 yıl içinde siroza gidiş Yurdaydın C et al. Natural history and treatment of chronic delta hepatitis. J Viral Hepat Nov;17(11): HBV ve HDV nin aktif viral replikasyonu kötü prognoz ile ilişkili Niro GA et al. Outcome of chronic delta hepatitis in Italy: A long-term cohort study. J Hepatol 2010; 53:

11 HDV GENOTİPLERİ Genotip 1(1a/1b): Hafif- Şiddetli form: En sık Genotip 2: Hafif form Genotip 3: Şiddetli hastalık formu(ciddi akut hepatit, fulminan hepatit)

12 HDV genellikle HBV infeksiyonunu baskılar. Zaman içinde viral yanıt değişebilir. KRONİK HEPATİT DELTA; 3 Faza ayrılır. 1) Erken aktif faz (Akut faz) ; Aktif HDV replikasyonu ve HBV supresyonu, yüksek ALT düzeyleri 2) Orta derecede aktif faz (Kronik faz) ; HDV replikasyonunda azalma ve HBV reaktivasyonu, orta derecede ALT yüksekliği 3) Geç faz; Siroz ve HCC gelişimi ve iki virüsten herhangi birinin replikasyonu / her iki virüste de azalmayla sonuçlanan remisyon.

13 Kronik Delta Hepatiti HBV ile monoinfekte hastalarla karşılaştırıldığında; 3 kat artmış siroz 3.2 kat artmış HCC 2.2 kat artmış hepatik dekompanzasyon riski Fattovich G et al. Influence of hepatitis delta virus infection on morbidity and mortality in compensated cirrhosis type B. The European Concerted Action on Viral Hepatitis (Eurohep). Gut 2000; 46:420-6.

14 SİROZ VE HCC KDH de siroz %70 Siroza gidiş süresi en az 10 yıl kadar daha erken Siroza gidiş; HBV için %4/yıl, HDV için %9/yıl HCC gelişiminde KHB iyi bilinen bir risk faktörü Benzer bir ilişki KHD de gösterilememiş. KHD infeksiyonunda HCC gelişiminde artış gösterilmiş. HCC nin iyi bilinen bir risk faktörü olarak altta yatan sirozdan mı geliştiği yoksa virüsün direk karsinojenik etkisinden mi kaynaklandığı henüz bilinmiyor

15 Romeo R, et al. A 28-year study of the course of hepatitis Delta infection: a risk factor for cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology May;136(5): HDV ile infekte 299 hasta ort. 233 ay (19,5 yıl) izlem ( ) Akut hepatit D:7 hasta Hafif/Orta kronik hepatit:101 hasta Ciddi kronik hepatit: 76 hasta Siroz: 104 hasta Tedavi: 90 hasta IFN 62 hasta Kortikosteroid 12 hasta Nükleozid analogu Tedavisiz: 135 hasta

16 Sonuçlar 82 olgu siroz 136 sirozlu olguda; 46 HCC, 43 Asit, 44 İkter, 1 Ensefalopati Dekompanzasyon; Kadın cinsiyet Alkol kullanımı HDV replikasyonu HBV replikasyonu, IFN kullanımı: HCC ile ilişkili 186 hasta halen sağ 63 ölüm 29 hasta KC tx En sık ölüm nedeni: KC yetmezliği (%59) Persistan HDV replikasyonu Yıllık %4 siroz, %2.8 HCC ile sonuçlanır.

17 TANI Akut/Kronik Delta hepatitine özgü spesifik bulgu yoktur. Akut B hepatiti düşünülen hastada HDV serolojik göstergelerinin araştırılması tanı için tek yoldur. Tüm KHB hastalarında HDV infeksiyonu taranması önerilmektedir.

18 TANI Hepatit Delta infeksiyonunun tanınabilmesi için öncelikle mutlaka klinik şüphe gereklidir.

19 Delta Hepatitinden Ne Zaman Şüphenilmeli? KHB infeksiyonlu bir hastada gözlenen hastalık aktivasyonunda AHB infeksiyonu geçiren hastada tablonun uzaması/ikinci kez aktivasyonunda Hızlı seyreden ve kısa sürede siroz gelişen KHB HBsAg (+) lerde akut alevlenmelere bağlı gelişen şiddetli hepatit tablolarında HDV infeksiyonu mutlaka düşünülmelidir. Yüksek risk gruplarında: IV ilaç kullanıcılar Homoseksüel ilişki Hemodiyaliz hastaları Aile öyküsü pozitifliği

20 TANI Laboratuar Tanı ( Serolojik ve Virolojik Testler) Serumda hepatit delta antijeni ve antikorlarının saptanması (anti-delta IgG ve IgM, HDV Ag) Serumda HDV-RNA nın PCR ile gösterilmesi Histopatolojik Tanı Fikse KC dokusunda direkt in situ-hibridizasyon yöntemiyle HDV-RNA nın saptanması Biyopsi ile alınan KC dokusunda immunohistokimyasal teknikler kullanılarak hepatit delta antijeninin gösterilmesi

21 HBV-HDV Koinfeksiyonu 3-7 haftalık kuluçka dönemi HBsAg + Anti-HBc IgM (+) HDAg ve HDV-RNA (+) (HDAg serum ve KC dokusunda tesbit edilebilir.) Anti HDV IgM: Klinik belirtilerin başlamasından kısa süre sonra (+) AntiHBc-IgM AntiHDV (total): AntiHDV IgM den sonra yükselir. Yüksek titrelere varmaz. Daha geç düşer ve kaybolur. HBsAg kaybolur, HDV nin çoğalması durur. Akut hepatit İYİLEŞİR Bulaşma sonrası zaman-aylar

22 TANI:HBV-HDV Koinfeksiyonu Anti Hbc IgM ile birlikte anti-hdv (+) liği tanı koydurucudur. Standart testlerde anti-hdv IgG ve IgM antikorları ölçülmektedir. Ancak; anti-hdv erken dönemde (-) olabilir. (30 gün sonra test tekrarlanmalı) HDV, HBV nin replikasyonunu baskılayabilir ve serumdan HBsAg kaybolabilir. Tanı anti-hbc IgM pozitifliği ile konur.

23 HBV-HDV Süperinfeksiyonu Kanda devamlı HBsAg (+) HDV nin alınmasını takiben antihdv IgM (+) Titre önce yükselir sonra düşer. AntiHDV titresi yükselmeye başlar. Anti delta (+) liği kanda HBsAg (+) liği devam ettikçe yüksek titrelerde devam eder. KC de yoğun bir HDV replikasyonu ve buna bağlı kuvvetli bir antikor cevabı vardır Bulaşma sonrası zaman-aylar

24 TANI: HBV-HDV Süperinfeksiyonu anti-hbc IgM (-), HDV göstergeleri (+) KHB li hastada ALT artışı ve anti-hdv pozitifliği Akut alevlenmesi olan KHB de Anti HDV (-) ise; 30 gün sonra test tekrarlanmalı Anti HDV nin (-) olduğu erken dönemde HDV-RNA istenmeli

25 Anti-HDV 245 Akut hepatit B hastası, %11 Akut Delta koinfeksiyonu saptanmış. HDV RNA ve diğer testlerle akut Delta koinfeksiyonu tanısı kesinleştirilmiş. anti-hdv erken dönemde %15 oranında pozitif 30 gün sonra tekrarlandığında tüm hastalarda pozitif SONUÇ: anti-hdv testi erken dönemde negatif olabilir gün sonra test tekrarlanmalıdır. Salassa B, Daziano E, Bonino F, et al. Serological diagnosis of hepatitis B and Delta virus (HBV/HDV) coinfection. J Hepatol 1991; 12:

26 TANI: Kronik HDV İnfeksiyonu HBsAg (+), anti-hdv (+), anti-hbc IgM (-) ve 6 aydan fazla serum HDV-RNA PCR (+)/ serum HDAg (+) HDV-RNA konsantrasyonu HDAg ile paralellik gösterir. Anti HDV pozitifliği giderek artan titrelerde devam eder. HDV, HBV yi baskıladığı için kanda; HDV-RNA (+) HBV-DNA (-) Kesin tanı: 6. aydan sonra HDAg nin KC biyopsisinde saptanması

27 Anti-HDV IgM ve HDVAg ELISA ile araştırılması kuramsal olarak önemli, Ancak pratikte yararı yok. HDV Ag/anti-HDV IgM kısa süreli pozitiflik gösterirler Her yeni olguda rastlanılmayabilirler (Bu nedenle HDV-RNA önem kazanmış) Anti-Delta IgM düzeyinde progresif azalma genellikle HDVRNA kaybı ile beraberdir Anti Delta IgM antikorlarının; kaybolması rezolüsyonu, persistansı kronikleşmeye gidişin göstergesidir HDV-RNA (-)/ HBsAg(+) ve açıklanamayan KC enzim yüksekliğinde anti-hdv Ig M den yararlanılabilir.

28 Anti-HDV Total Tüm HBsAg pozitiflere anti-hdv testi yapılmalıdır. ELISA ile araştırılır. Etken ile temasın göstergesidir Seroepidemiyolojik çalışmalarda, HDV ile temas sıklığının araştırılması amacıyla kullanılır. HBsAg (+) lerde; anti-hdv (+) ise; HDV-RNA istenmelidir

29 Serum HDV-RNA İlk olarak pozitifleşen tetstir. PCR tekniği ile serumda HDV-RNA nın saptanması aktif hepatit D infeksiyonunun en kesin kanıtıdır. HDV-RNA serumda genom duyarlılığında RT-PCR ile saptanabilmektedir. Uygun primerler seçilerek yalancı negatiflikler önlenebilir Kronik delta hepatitinin izlenmesi ve antiviral tedaviye yanıtın belirlenmesinde kullanılır.

30 Delta Hepatitinde Laboratuar TANI Tanı göstergeleri HBV/HDV Koinfeksiyon HBV/HDV süperinfeksiyon Kronik HDV İnfeksiyonu HbsAg (+) (+) (+) Anti Hbc IgM (+) (-) (-) Serum HDAg Erken ve kısa süreli (+) yakalanamayabilir Erken ve kısa süreli (+) yakalanamayabilir Saptanamaz Serum HDV-RNA Erken, geçici, fakat HDAg den daha uzun süreli (+) Anti HDV Total Geç, düşük titreler Hızlıca yükselen titreler Anti HDV IgM Karaciğer HDAg Kısa süreli, düşük titreler Semptomlar başladıktan sonra (+) Erken, sürekli (+) Genellikle (+) Hızlıca yükselen kalıcı titreler Yüksek titreler Değişen titreler, genellikle yüksek (+) Genellikle (+)

31 HDV İnfeksiyonunda Serolojik Testlerin Değerlendirilmesi Klinik HBsAg AntiHBcIgM Anti HDV AntiHDVIgM HDVRNA Tanı Akut Hepatit +/_ Akut Hepatit (HBV-HDV) Akut Hepatit (HBV-HDV) +/_ Kronik Hepatit Akut HBV Koinfeksiyon Süperinfeksiyon KHD

32 Akut ve Kronik Hepatit Delta İnfeksiyonlarının Tanısındaki sorunlar Anti-HDV IgM saptanmasının yaygın kullanılamaması, HDAg testinin duyarlılığının az olması ve her yerde yapılıyor olmaması HDV-RNA PCR nin standardizasyonunun henüz sağlanamamış olması Standart test olarak total anti-hdv pozitifliğinin titrasyon yapılamayan olgularda koinfeksiyon, süperinfeksiyon, kronik infeksiyonu ayırmada yetersiz kalması Anti HDV nin geç pozitifleşmesi nedeniyle hastalığın erken döneminde tanı değerinin yetersizliği Serum ve karaciğer dokusunda HDAg nin her zaman gösterilememesi

33 Anti HCV HbsAg (+) Curr Infect Dis Rep (2013)15:31-8 Anti HIV HDV İnfeksiyonunun Tanı Algoritması Kantitatif HDV-RNA Anti HDV IgG (+) ( - ) HBV rehberine göre izle / tedavi et (-) (-) HDV-RNA yı tekrar et (+) (+) HBV-DNA, HBeAg, Anti-Hbe ve Karaciğer Biyopsisi Antiviral tedavi için değerlendir, gerekirse KC transplantasyon merkezine gönder

34 TEDAVİ HDV infeksiyonunun en iyi tedavisi HBV ye karşı aşıyla korunmadır.

35 Akut Delta Hepatit Tedavisi Akut hepatit kliniğinde spesifik tedavi önerisi yoktur. Yatak istirahati ve iyi beslenme Kortikosteroid kullanılmamalı (kronikleşme riskini arttırır) 3-6 ay alkol ve östrojen /progesteron içeren tedaviler kullanılmamalı

36 Akut Fulminan Hepatit D İnfeksiyonunda Tedavi Mortalite oranı çok yüksek Özgün antiviral tedavi söz konusu değil Akut fulminant hepatitlerde uygulanan klasik destek tedavileri uygulanmalı İnfeksiyon, hepatik ensefalopati ve koagulopati için tedavi planlanmalı Olgular transplant merkezlerinde takip edilmeli Spesifik Tedavi: Karaciğer transplantasyonu Acil KC tx den sonra 5 yıllık yaşam % 70 Transplantasyon sonrası kanda anti Hbs titresi 100 mu/ml ve üstündeki seviyelerde tutulmalı Relapsın başlıca nedeni: Yetersiz HBIG alımı

37 Tedavi: Kronik Delta İnfeksiyonu HDV infeksiyonu tedavisinde ideal sonlanım noktası; HDV ve HBV klirensinin sağlanmasıdır.

38 Tedaviye Yanıtın Değerlendirilmesi ve Uzun Dönem Sonuçları Tedavinin birincil sonlanım noktası; ALT düzeyinin normale dönmesi HDV replikasyonunun baskılanması: Serumda HDV RNA nın ve KC de HDAg nin saptanamaz olması KC biyopsisinde nekroinflamatuar aktivitenin düzelmesi Tedavinin ikincil sonlanım noktası; HBsAg nin anti-hbs serokonversiyonuyla birlikte HBV infeksiyonunun eradikasyonudur.

39 Tedavi Hedefi HDV RNA Anti HDV HBsAg kaybı anti-hbs pozitifleşmesi Bu hedefe varılması oldukça ZOR!!!

40 İnterferon/PEG-IFN α 2a/2b Yaklaşık 30 yıldır KDH tedavisinde etkinliği gösterilmiş tek ajan İlk dönemlere göre tek fark; Daha iyi farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri olan PEG-IFN ların kullanılması. İnvitro IFN nun HDV üzerine antiviral etkisi saptanmamış Etkisini; HBV üzerine ya da immun yanıt aracılığı ile gösterir

41 KDH de İnterferon Tedavisi Biyokimyasal (ALT normalleşmesi), Virolojik (HDV-RNA kaybı) ve Histolojik düzelmenin gösterildiği tek tedavi PEG-IFN α2a/2b SC yoldan IFN dozu Tedavi süresi Kalıcı viral yanıt Haftada 1 kez 48 hafta süreyle

42 İnterferon alfa; Konvansiyonel IFN α ile KVY %25-30 Kalıcı biyokimyasal yanıt %0-36 Tedavi sonu virolojik yanıt için >12 ay tedavi süresi Farci et al., NEJM 1994 Di Marco et al., J Viral Hepatitis 1996 Niro et al., J Viral Hepatitis 2005;Yurdaydin et al., J Viral Hepatitis 2008 Daha yüksek IFN dozları daha iyi prognozla ilişkili PEF-IFN alfa hafta HDV RNA KVY % Farci et al., Gastroenterology 2004 Erhardt Liver International 2006 Niro et al., Hepatology 2006; Castelnau et al.,hepatology 2006 Ormeci et al., Hepatogastroenterology 201

43 IFN Tedavi Yanıtı IFN tedavi yanıtı KC hastalığının şiddetinden bağımsız Peg-IFN tedavisi ile ilerlemiş KDH hastalarda KVY %32 İlerlemiş KC hastalığı olan ve olmayan gruplar arasında tedavi yanıtı açısından fark yok. Kabacam G, Dalekos GN, Cakaloglu Y, et al. Pegylated interferonbased treatment in patients with advanced liver disease due to chronic delta hepatitis. Turk J Gastroenterol. 2012;23:560 8.

44 KHD Tedavisinde Denenmiş Olan İlaçlar

45 Nükleoz(t)id Analogları Famsiklovir etkisiz: Yurdaydin et al., J Hepatol 2002 Lamivudin etkisiz: Wolters et al., J Viral Hepatitis 2000 Niro, Aliment Pharmacol Ther 2005; Niro et al., J Viral Hepatitis 2008 Yurdaydin et al., J Viral Hepatitis 2008 Ribavirin etkisiz: Niro et al., Hepatology 2006 Garripoli et al., Liver 1994 Gunsar et al., Antiv Therapy ve Entekavir??

46 HBV/HDV infekte 13 hasta 1 yıl entekavir tedavisi Bazalde 8 hasta HBV-DNA (+) Tüm hastalarda HBV-DNA (-) Bazalde HDV-RNA 3 hastada 1 yılda HDV-RNA (-) HDV-RNA, ALT ve qhbsag düzeylerinde anlamlı düşüş yok. Kabacam et al.,entecavir treatment of chronic hepatitis D. Clin Infect Dis Sept; 55(5):645-50

47 Wedemeyer, Yurdaydin et al. NEJM 2011

48 PEG-IFN α 2a ile yaklaşık %25 Kalıcı HDV-RNA Klirensi

49 PEG-IFNα 2a/ Adefovir kombinasyonunda daha belirgin HBsAg süpresyonu

50 120 HDV-RNA pozitif hasta, 4 ülkede 14 merkez Türkiye n = 50, Almanya n = 46, Romanya n = 19, Yunanistan n = 5

51 HDV-RNA YANITI Yurdaydin, Wedemeyer et al. AASLD 2012

52 HBsAg Yanıtı Yurdaydin, Wedemeyer et al. AASLD 2012

53 KDH Tedavisinde Nukleoz(t)id Analogları IFN tedavisine ek bir yarar sağlamazlar NA ları HBV-DNA sentezini inhibe ederler. HDV nin ihtiyaç duyduğu HBsAg sentezi üzerine ise etkileri yoktur HBV nin baskın olduğu olgularda nükleoz(t)id analogları KC hastalığının ilerlemesini baskılayabilir. Nükleoz(t)id analoglarının uzun dönem kullanımı ancak aktif HBV replikasyonu olan hastalarda önerilmekte HBV-DNA düşük / (-) olan hastalarda nükleoz(t)id analoglarının kullanımı önerilmemektedir.

54 Kimlere Tedavi Başlanmalı Hastalık progresyonu açısından yüksek riskli kişiler iyi tanımlanmalı

55 KRONİK DELTA HEPATİTİ İZLEM ve TEDAVİ ŞEMASI HDV-RNA (+) ALT N HDV-RNA (-) ALT N HDV-RNA (+) ALT yüksek 3 ayda 1 ALT,HDV-RNA kontrolü KC biyopsisi Tekrarla HDV-RNA (-) ALT N IFN α2a/2b 9-10 MÜ ya da PEG-IFN α2a/2b 48 hafta tedavi ALT yüksek, HDV-RNA (+) TEDAVİ et 6 ay ara ile USG

56 Tedavi Etkinliğinin Değerlendirilmesi HBsAg klirensi HDV-RNA düzeyi HDV-RNA (-) Kalıcı Viral Yanıt - IFN nin artırdığı HDV-RNA klirensi, HBsAg konsantrasyonunun azalması, bazen de kaybolması ile ilişkilendirilmiş - HBsAg azalması olmayanlarda tedavi yanıtı alınamamış Manesis EK, et al. Quantitative analysis of hepatitis D virus RNA and hepatitis B surface antigen serum levels in chronic delta hepatitis improves treatment monitoring. AntiviTher 2007; 12:

57 Tedavi etkinliğinin değerlendirilmesinde qhbsag G.A. Niro et al. HBsAg kinetics in chronic hepatitis D during interferon therapy: on-treatment prediction of response. Alimentary Pharmacology and Therapeutics Volume 44, Issue 6 September 2016 Pages KHD ve PEG-IFN tedavisi alan 62 hasta çalışmaya alınmış Tedavinin 6. ayında; 14 hasta tam yanıtlı HBs Ag/HDV-RNA (-) 12 hasta parsiyal yanıtlı HBsAg (+), HDV-RNA(-) 36 hasta Yanıtsız HBsAg(+), HDV-RNA(+) Tedavinin 6. ayında; qhbsag deki azalmanın >0.105 log olması; HDV-RNA da log düşme ve ardından viral temizlenme ile ilişkili bulunmuş. SONUÇ: qhbsag kinetikleri IFN tedavisine uzun dönem sonuçları öngörebilir. Tedavinin kesilmesi ya da devamı kararında rehberlik sağlayabilir.

58 Tedavinin Etkinliğinin Değerlendirilmesi Biyokimyasal, Virolojik Yanıtlar değerlendirilmelidir. Erken virolojik yanıt: 3. ayda viral yükün 3 log Tam virolojik yanıt: Tedavi sonunda HDV-RNA nın saptanamayacak düzeye inmesi Kalıcı virolojik yanıt: HDV RNA nın tedaviden sonraki 6ay-1yıl süreyle negatifliğini sürdürmesi Kısmi virolojik yanıt: HDV-RNA nın bazal seviyesine göre en az 2log Yanıtsızlık: 6. ayda HDV RNA da 2 log dan az düşüş olmasıdır.

59 Tedavinin Etkinliğinin Değerlendirilmesi Biyokimyasal yanıt: ALT düzeyinin normalleşmesi Histolojik yanıt: İnflamasyon ve fibrozda azalma, nekroinflamatuar skorda 2 veya daha fazla birim azalma saptanması

60 Delta Hepatitinde Tedavi HBV-DNA (+) HBV rehberine göre tedavi et HbsAg(+) AntiHDVIgG (+) HDV- RNA (+) PEG-IFNα ile 48 hafta tedavi Review Wedemeyer et al. Treatment of Hepatitis Delta. Clinical Liver Disease, Vol 2, No 6, December 2013 (-) HBV-DNA >2000IU/ml HDV-RNA 3-6 ay sonra tekrarla HDV IgM iste NUC analogu ile kombinasyon tedavisi 48. haftada;hbsag ve HDV-RNA da düşme yok 48. haftada; HDV-RNA(-), HBsAg de düşme yok 48. haftada HBsAg de düşme devam ediyor. (HDV-RNA düzeyine bakılmaksızın) Tedaviyi sonlandır HBsAg kayboluncaya kadar tedaviye devam et.

61 Tedavi Sırasında Takip Nasıl Olmalı Transaminazlar 1 ay arayla izlenmelidir. Virolojik yanıta 6. ayda bakılmalıdır. Birinci yılın sonunda biyokimyasal ve virolojik yanıt alınamayanlarda siroz ve son dönem karaciğer yetmezliğine gidiş hızlıdır.

62 Tedaviyi Durdurma Kuralları HBs Ag ve HDV RNA düzeyleri tedavi sırasında izlenmelidir Tedavinin 6. ve 12. aylarında her iki parametrede belirgin düşüş yoksa tedavi kesilmeli Tedavin 6.ayında HDV RNA da 2 log10 dan az bir düşüş varsa tedavi kesilmesi önerilir Tedavi sonunda: anti Delta IgM pozitifliği tedavi yetmezliğini gösterir Pascarella S, Neglo F. Hepatitis D virus: an update.liver International (2010) ISSN Yurdaydın C. Treatment of Chronic Delta Hepatitis. Semin Liver Dis 2012;32:

63 İnterferona Yanıt Prediktörleri Erken viral cevap : Tedavinin 6. ayında HDV-RNA negatifliği/ HDV-RNA da > 3log düşüş olması kalıcı viral yanıtın habercisi HBeAg (+) olguların interferona yanıt oranları düşük Hbe serokonversiyonu kalıcı yanıtı öngörmez. ALT seviyesi: ALT olguların tedaviye yanıtı daha iyi olabilir. HDV-RNA >107 kopya/ml Anti-HDV IgM (+) tedavi sonu yanıt oranları düşük Devamlı ALT olabilir

64 IFN Tedavisinden Sonra İzlem Geç HDV RNA relapsları, PEG-IFN tedavisinden sonra ortaya çıkabilir. Geç relaps %40-56 Heiderich B,et al. Late HDV RNA Relapse After Peginterferon Alpha-Based Therapy of Chronic Hepatitis Delta. Hepatology, 2014, vol 60(1): HIDIT II Wedemeyer, Yurdaydin et al. Sürekli Virolojik Yanıt"??? HDV RNA negatifleşmeden, biyokimyasal ve histolojik yanıt gelişip hasta remisyona girebilir. Fakat bu hastalarda relaps görülme olasılığı yüksek

65 Kalıcı viral yanıtın tutarlılığı ve güvenilirliği nasıl değerlendirilmeli 6 aylık tedavisiz takip sonrası yapılan ölçümle değerlendirilir Ancak, bu tedavi sonlanım noktasının güvenilirliği de HDV nin uzun dönem takibinde net değil.. HDV RNA tedavi bittikten sonra negatifleşebilir. HDV-RNA saptanamaz düzeylerde bile olsa HDV infektif kalabilir. Hepatit D reaktivasyonu tedavi edilmiş HbsAg (+) hastalarda görülebilir. Tek güvenilir sonlanım noktası HBsAg klirensidir.

66 Optimal Tedavi Süresi?? aydan uzun süreli tedavilerin VY açısından 48 haftalık IFN tedavisine üstünlüğü gösterilemedi Hasta bazında uzamış IFN tedavileriyle HBsAg kaybına ulaşılan vakalar var Uzamış tedavi sonuçlarının 48 haftalık tedavi alan hastalara göre daha üstün olduğu gösteren çalışmalar da mevcut Tekin R, et al. Delta Hepatitinde Uzun Süreli Pegile-interferon Tedavisinin Etkinliği.Anatol J Investing 2010:4 (4): Gunsar F et al.two year IFN therapy with without ribavirin in chronic delta hepatitis.antivir Ther.2005; 10: Kabaçam G et al.delta hepatitis may require prolonged treatment with IFN (Abstract). Hepatology 2011; 54(supply 4):1039A Heidrich B, et al. Treatment options for Hepatitis Delta Virus Infection.Curr Infect Dis Rep (2013) 15: Karaca C1, et al. Efficacy of pegylated interferon-α treatment for 24 months in chronic delta hepatitis and predictors of response. Antivir Ther. 2013;18(4): Tedavi süresine hasta bazında karar verilmeli Bir yıllık tedavi süresi sonunda yanıt alınan hastalarda tedavi kesilmesi, relaps açısından yakın takip Bir yıllık tedavi ile HDV RNA da > 2log10 düşüş varsa tedavi 2 yıla uzatılması düşünülmeli

67 KRONİK DELTA HEPATİTİNDE TEDAVİ SONU İZLEM ŞEMASI TAM YANIT HDV-RNA (-) ALT N PARSİYAL YANIT HDV-RNA >2 log ALT N ya da YANITSIZ HDV-RNA< 2log ALT İlaçsız Takip 6 ay süre ile 2 ayda bir TEDAVİYİ 2 YILA UZAT Deneysel Tedaviler ALT HDV-RNA (+) Tekrar tedavi ALT N HDV-RNA (-), 3 ay ara ile ALT, HDV-RNA kontrolu HDV-RNA (+), ALT N 3 ayda bir ALT, HDV-RNA takibi ALT TEDAVİYİ DÜŞÜN

68 SUT Kronik Hepatit D (=Delta) tedavisi (Değişik başlık:rg-18/6/ ) Delta ajanlı KHB tanısı konmuş anti HDV(+) hastalarda IFN/PEG- IFN KHB deki kullanım süre ve dozunda kullanılabilir. Klasik IFN toplam dozu haftada 30 milyon, ayda 120 milyon üniteyi geçemez. IFN ve PEG-IFN KHB hastalarında en fazla 48 hafta süreyle kullanılabilir. Bu hastalardan KHB tedavi koşullarını taşıyanlarda tedaviye oral antiviral ilaçlardan biri eklenebilir. Anti HDV(+) ve HBV DNA sonucu reçete veya raporda belirtilir. (Ek cümle:rg-26/11/ ) Biyopsisi ile ilgili hepatit B deki belirtilen genel prensipler esas alınır. Erişkin hastalarda; KC biyopsisinde HAI 6 veya fibrozis 2

69 Son Dönem KC Yetmezliği Olan Hastalarda Tedavi Tek tedavi seçeneği KC transplantasyonu HBV reinfeksiyonunun önlenmesi için profilaksinin uzun süre sürdürülmesi, HDV reaktivasyonunda tedavi seçeneklerinin çok kısıtlı olması nedeniyle çok önemli!!!

70 KRONİK HEPATİT D YENİ ARAYIŞLAR

71 TEDAVİ Hepatit D için spesifik bir tedavi mevcut değildir.. Son yıllardaki KHB ve KHC tedavisindeki gelişmeler ve klinikteki kullanımları KHD de henüz yok!! Ancak, tedavide yeni arayışlar mevcut..

72 Myrcludex B: Faz 2 Sentetik N- asetillenmiş pres1 lipopeptidi. HBV nin sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) aracığıyla hepatosite girişini engeller. Lonafarnib: Faz 2 HD large antijenin prenilasyonu viryonun toplanması için gerekli. Hayvan çalışmalarında prenilasyonun inhibisyonunun antiviral etkisi olduğu gösterilmiş REP 2139: Faz 2 Nükleik asit bazlı amphipathic polymer (NAP) İnfekte hepatositten HBsAg salınımını engeller

73 Öneriler: ALT yüksek, HDV-RNA (+) kompanse evrede KC hastalığı olan tüm hastalar tedavi edilmelidir. Tedavi kararı için KC biyopsisine gerek yoktur. (Ancak son güncellenen SUT için geçerli değil) ALT yüksek, HDV-RNA (-) ise; HDV-RNA tekrarlanmalıdır. Sonuç tekrar (-) ise, enzim yüksekliğinin diğer nedenleri; ilaç, alkol, NASH, otoimmün hepatit araştırılmalıdır.

74 Öneriler HDV infeksiyonlarında PEG-IFNα kullanılmalıdır. PEG-IFN dozu hepatit B de olduğu gibidir. Delta hepatitinde tedavi süresi bir yıldan az olmamalıdır. HBV replikasyonu ön planda olan kompanse Delta hepatitte nüleoz(t)id analogları kullanılabilir.

75 Öneriler Dekompanse KC sirozunda IFN tedavisi kontrendikedir. Dekompanse KC sirozunda nükleoz(t)id analogları kullanılabilir. KC transplantasyonunda reinfeksiyon oranının azaltılması için; uzun süreli hepatit B immünoglobülini nükleoz(t)id analogları verilmelidir.

76 Sonuç Delta hepatiti tedavisindeki seçenekler sınırlıdır. Tedavide ümit verici yeni arayışlar sürmektedir. Delta hepatiti sadece hasta tanımlandığında tedavi edilebilir. Hekimlerde HDV farkındalığı arttırılmalıdır.

77 TEŞEKKÜRLER...