KBH'da kalsiyum fosfor bilmecesi ve çözümleri. Prof. Dr. F. Fevzi Ersoy Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Antalya

Transkript

1 KBH'da kalsiyum fosfor bilmecesi ve çözümleri Prof. Dr. F. Fevzi Ersoy Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Antalya

2 KEMİK BOZUKLUKLARI MİNERAL BOZUKLUKLARI KARDİYOVASKÜLER RİSK DİYALİZ YETERLİLİĞİ

3 FOSFOR OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR KLOTHO FGF23 RENAL FOSFOR ATILIMI FGF23 + KLOTHO (-) PTH (-) (-) KALSİTRİOL PARATİROİDLER SERUM Pi Ersoy FF. A short story of Klotho and FGF23: A deuce of dark side or the savior? Int Urol Neph 2013 Sep Sep 21.

4 BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ Pi OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR KLOTHO FGF23 RENAL FOSFOR ATILIMI FGF23 + KLOTHO PTH (-) PARATİROİDLER CaSR (-)(1α-HİDROKSİLAZ) (-) (-) RENAL KALSİYUM EMİLİMİ KALSİTRİOL (-) KLOTHO SERUM Ca BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ SERUM Pi KEMİK DÖNÜŞÜM HIZI (-)

5 Nefron kütlesi Fosfat Klirensi Fosfat Kalsiyum 1,25 (OH) 2 D PTH Clin J Am Soc Nephrol 2010

6 Nefron kütlesi ERKEN FGF23 Fosfat Klirensi GEÇ Fosfat 1,25 (OH) 2 D Kalsiyum PTH Clin J Am Soc Nephrol 2010

7 SERUM, İDRAR DÜZEYLERİ KBH EVRELERİ KBH sürecinde nefron başına düşen fosfat uzaklaştırma yükü gittikçe artar. Bu yükü karşılayabilmek için serum FGF23 düzeyleri gittikçe yükselir. Ancak yükselen FGF23 aktivitesi vitamin D sentezini bloke eder. Düşen kalsitriol aktivitesi ve hipokalsemi PTH sekresyonunu stimüle eder ve sekonder hiperparatiroidizm ortaya çıkar. John GB et all. Role of Klotho in Aging, Phosphate Metabolism, and CKD. Am J Kidney Dis July; 58(1):

8 PTH seviyeleri temelinde tedavi ne zaman başlatılmalıdır? (KDIGO) YÜKSEK PTH üst sınır x 10 üst sınır x 8 üst sınır x 6 üst sınır x 4 PTH YÜKSELMİŞ VEYA YÜKSELİYORSA Hedeflenen PTH aralığının dışında kalınmasının önlenmesi amacıyla normal üst sınırın 2-9 katı olan eğilimler tedaviyi tetiklemelidir. Önerilen tedavi: Kalsitriol veya D vitamini analogları ve/veya Kalsimimetikler üst sınır x 2 PTH NORMALİN ÜST SINIRININ 2 X ALTINA DÜŞERSE Aşağıdakilerin azaltılması veya kesilmesi önerilir: Kalsitriol veya D vitamini analogları veya Kalsimimetikler DÜŞÜK PTH PTH TAYİNİ İÇİN NORMAL ARALIĞIN ÜST SINIRI PTH TAYİNİ İÇİN NORMAL ARALIĞIN ALT SINIRI KDIGO CKD-MBD Work Group. Kidney Int. 2009;76(suppl 113):S1-S130

9 Düşük klotho düzeyinin kardiyovasküler sonuçları: KBH Enflamasyon Klotho FGF23 direnci = FGF23 Endotel disfonksiyonu Fosfatüri Serum fosforu Damar DKH osteo/kondral transformasyonu Vasküler kalsifikasyon KVS hastalığı Moe S M Circulation 2012;125:

10 Damar düz kas hücresi ÜREMİ HİPERFOSFATEMİ Osteoblast benzeri hücre Tip-I kollajen, matrix proteinleri Kalsifikasyon inhibitörleri: Fetuin-A, matrix GLA protein, osteoprotogerin in eksikliği CaXP>55 DAMAR VE DOKU KALSİFİ KASYO Hücre programının değişmesi_osteojenik genlerin aktivasyonu Cbfa-1 NU Runx2 SM22 DAMAR VE DOKU KALSİFİKASYONU

11 BARSAKTAN FOSFOR EMİLİMİ Pi KBH-MKB DA KARDİYOVASKÜLER SİSTEM: = Olası ilişki noktaları OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR KLOTHO FGF23 RENAL FOSFOR ATILIMI SERUM Pi FGF23 + KLOTHO (-) PTH PARATİROİDLER (-)(1α-hidroksilaz) (-) (-) RENAL KALSİYUM ATILIMI KEMİK DÖNÜŞÜM HIZI KALSİTRİOL (-) KLOTHO SERUM Ca BARSAKTAN KALSİYUM EMİLİMİ

12

13 Basit bir lateral göğüs/abdominal röntgen aortik kalsifikasyonun şiddetini gösterebilir: Kalsifikasyon yok Orta şiddette kalsifikasyon Şiddetli kalsifikasyon Noordzij, M et al. Nephrol Dial Transplant 2010; Advance access online September 29

14 Kılavuzlar yeni diyaliz hastalarının vasküler kalsifikasyon açısından taranmasını desteklemektedir ERBP yeni diyaliz hastalarının lateral abdominal röntgen (veya kalsifiye kapaklar için ekokardiyografi) kullanılarak taranmalarına dair gerekçe bulunduğu kanaatindedir 1 Basit bir röntgen hastaların üçte birini 'düşük riskli' olarak tanımlayabilir Lomber bölgeye ait lateral abdominal röntgen 3 1. Goldsmith DJA et al. Nephrol Dial Transplant 2010;25: Block et al. Sem inar in Dial 2010;23: Bellasi A et al. Kidney Int. 2006;70:1632-8

15 23 Şubat 2014 ANTALYA Hemodiyaliz hastalarında CaXP ile mortalitenin ilişkisi

16 Mortalite Mineral metabolizma bozukluğu parametreleri ve mortalite: Fosfor en önemli mortalite nedenidir. Düşük Anemi Yüksek Yüksek Yüksek Tüm URR fosfor Ca PTH mineral bozuklukları

17 PTH/Ca/P için K/DOQI Önerileri Plasma PTH Serum Ca Serum P CaXP Evre pg/ml mg/dl mg/dl <55 mg2/dl2 Evre pg/ml mg/dl mg/dl <55 mg2/dl2 Evre pg/ml mg/dl mg/dl <55 mg2/dl2

18 Türkiye de HD ve PD hastalarında serum fosfor düzeyleri PD %23.9 HD %29.6 TND 2013

19 Serum Fosfor Kategorileri DOPPS 5 (2012/2013) TÜR %23 Başlangıç kesit çalışmasında 120 günden daha uzun süreden beri yer alan hastalar

20 Fosfor kontrolünü etkileyen faktörler: Diyet, Diyaliz yeterliliği, Fosfor bağlayıcılar, Hasta uyumu

21 Fosfor emilimi kaynağa göre değişiklik gösterir Organik fosfor Inorganik fosfor %40-60 emilim, fitatların emilimi az Süt ve süt ürünleri Et, kümes ürünleri, balık Soya, mantar Fındık ve tohumlar Kurutulmuş gıdalar, bezelye Tahıllar %90 emilim Yiyecek katkı ve destek maddeleri Kola içecekler.

22 Fosfordan zengin gıdalar (mg/100 g)

23 Fosfat içeren katkı maddeleri Disodyum fosfat Dikalsiyum fosfat Monosodyum fosfat Fosforik asid Sodyum heksametafosfat Sodyum tripolifosfat Tetrasodyum pirofosfat Trisodyum fosfat

24 Protein alımını kısarak fosforu düşürmek sağkalımı uzatır mı? * Cevap: Hayır, ancak protein alımını arttırıp aynı zamanda fosforu düşürebilirseniz sağkalımı arttırabilirsiniz! *npna :Protein yıkımından ortaya çıkan azot miktarı=protein tüketimi Shinaberger CS, Am J Cli Nut 2008

25 DİYALİZ HASTALARINDA FOSFAT DENGESİ Diyet 1000 mg/g 7000 mg/hafta Intestinal emilim (50-70%) 600 mg/g 4200 mg/hafta Uzaklaştırma (HD) 800 mg/seans 2400 mg/ hafta Uzaklaştırma (PD) mg/g 2400 mg/ hafta Fark mg/ hafta Fosfor bağlayıcılarla haftada 2100 mg fosfor alımı engellenebilir. Ketteler M, Gross ML, Ritz E. Kidney Int 2005;67:s120-7

26 Hemodiyaliz o ve fsf or atılımı Bir hemodiyaliz seansı boyunca serum fosfor düzeyleri Diyaliz Seansı esnasında Serum of sf at Düzeyleri

27 Hemodiyafiltrasyon (HDF) ve fosfat klirensi Online HDF ile orta molekül ağırlıklı üremik - toksinlerin ve fosfatın atılımı klasik hemodiyalize göre daha fazla olmaktadır. Postdilüsyon HDF nin predilüsyon HDF e göre daha etkili olduğu gösterilmiştir.

28 Fosfor bağlayıcılar sağkalımı arttırıyor mu? EVET!

29 Kalsiyum Karbonat 1. 1 mg ı 0.57 mg fosfor bağlar (%31). 2. Mide asit salgısı yoksa etkinliği azalır, 3. İçerdiği kalsiyumun %21 i absorbe olur. 4. Yemekten 2 saat sonra alındığında etkinliği artar. 5. Metabolik asidoz tedavisine katkıda bulunur. 6. Relatif fosfor bağlama kapasitesi Aspirin, digoksin, INAH, tetrasiklin, demir emilimini bozar. 8. Kaşıntı. 9. Peritonit. 10. Kramplar.

30 Kalsiyum asetat 1. ph 6-8 arasında daha etkili, 2. Metalik tat, gastroentestinal toleransı düşük. 3. Relatif fosfor bağlama kapasitesi Aspirin, digoksin, INAH, tetrasiklin, demir emilimini bozar. 5. Kaşıntı. 6. Peritonit.

31 Kalsiyum ketoglutarat 1. Glutamik asidin kalsiyum tuzudur. 2. Aynı zamanda esansiyel amino asit preparatı, 3. Beslenme ve serum fosforuna etkili. 4. Fosfor bağlayıcı özelliği zayıf. 5. Aspirin, digoksin, INAH, tetrasiklin, demir emilimini bozar.

32 Kalsiyum içeren fosfor bağlayıcılarla birlikte: Hedef kalsiyum mg/dl. Düşük kalsiyumlu diyalizat, Vit D dozu düşebilir, veya kesilmek zorunda kalınabilir.

33 Alüminyum hidroksit 1-Etkin, 2-Nörotoksik, 3- Mecburi durumlarda kısa süreli kullanım dışında tercih edilmesi için neden yok. 4-Relatif fosfor bağlama kapasitesi 1.5

34 Lantan karbonat 1-Atımı barsak ve safra yolu ile, 2-Metabolik asidoz tedavisinde etkin, 3-Pahalı, yıllık USD, 4-Uzun dönem toksisitesi, doku birikimi konusunda bilgi yetersiz, 5-Bulantı, kusma, ishal, myalji, periferik ödem. 6- Yurdumuzda mevcut değil. 7-Relatif fosfor bağlama kapasitesi 2. 8-Peritonit.

35 Demir tuzları 1. 3 değerlikli demir tuzları fosforu bağlar. 2. ph 2-3 te etkili gr demir mg fosfor bağlar. 4. Gastroentestinal entolerans, 5. Etkin olabilmeleri için çok miktarda demir vermek gerekir.

36 Magnezyum karbonat 1. Hipermagnezemi riski, 2. İshal, gastrointestinal entolerans. 3. Relatif fosfor bağlama kapasitesi Aritmi. 5. Hiperkalemi.

37 Nikotinik asit türevleri:niceritrol. 1. İnce barsaktan P transportunu engeller. 2. Üriner P atımını arttırır. 3. Lipid düşürücü etkisi var. 4. Trombositopeni, anemi. 5. Yeterli çalışma yok. Takakashi et al. KI

38 Sevelamer 1. Katyonik bir polimer, 2. Gastroentestinal emilimi yok, 3. İyon değişimi yolu ile barsakta fosfora bağlanıyor, 4. Düşük ph da daha etkin. 5. Relatif fosfor bağlama kapasitesi 0.75.

39 Treat-to-Goal çalışması (Sevelamer kalsifikasyonu engelliyor mu?) HD hastası, 2-Sevelamer kalsiyumlu fosfor bağlayıcılarla karşılaştırılıyor, 3-52 hafta takip. 4-Koroner ve aortik kalsifikasyonda belirgin sevelamer avantajı. Chertow KI 2002

40 KDOQI: Sevelamer kesin endikasyonları 1. Ca > 10.2 mg/dl, 2. CaXP > 55 mg 2 dl 2 3. PTH < 150 pg/ml, 4. Günde 1.5 gr üstü elementel kalsiyum kullanımı. Bunun dışında kalsiyumlu fosfor bağlayıcılarla kombine olarak kullanılabilir. Metabolik alkaloz olan hastalarda tedaviye eklenebilir.

41 Mean Ca absorption (%) Hemodiyaliz hastalarında paricalcitol kullanımı durumunda aynı PTH süpresyonunu sağlayacak dozlarda kalsiyum absorbsiyonu kalsitriole göre % 17 daha azdır * Paricalcitol Calcitriol * p=0.022 for paricalcitol vs calcitriol Calcitriol 2 μg, paricalcitol 6 μg Lund R, et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21(Suppl 4):219A

42 Sinakalset SHPT'li diyaliz hastalarında iskelet dışı kalsifikasyonları azaltmaktadır Başlangıç 12 ay 24 ay Başlangıç 24 ay Aladrén Regidor, M. et al Clinical Nephrology 2009;71:

43 NORMAL KEMİK OSTEOPOROTİK KEMİK Osteoporoz kemik kitlesinin azalmasıdır

44 Standardize edilmiş insidans oranı Evre 5 KBH hastalarında kalça kırığı oranlarının aynı yaş normal popülasyondaki oranlarla karşılaştırılması ERKEK KADIN 326,464 hasta, 6542 kalça kırığı YAŞ Alem et al, KI Jul;58(1):396-9

45 Vertebral kompresyon kırıklarında radyolojik görünüm

46 Osteoporoz için risk faktörleri: (Diyaliz hastaları) 1- Sekonder hiperparatiroidi, 2- Adinamik kemik ve osteomalazi, 3- Steroid kullanım öyküsü, 4- Kronik asidoz, 5- Heparin kullanımı!

47 DİYALİZ HASTALARINDA: Osteoporoz tedavisi için ne yapmalı? Diyaliz hastalarında osteoporozun yani kemik yapım hızındaki dengesizliğin önlenmesi için alınması gereken en önemli önlem PTH düzeylerini önerilen pg/ml aralığında tutmaktır. Bunun sağlanması ise serum fosfor düzeylerinin istenen <5.5 mg/dl düzeyinde tutmakla mümkündür. Fosfor düzeylerini tutturmak için yeterli diyaliz, fosfordan kısıtlı diyet ve fosfor bağlayıcıların uygun şekilde kullanımı gerekmektedir.

48 OSTEOPOROZ TEDAVİ AJANLARININ KBH HASTALARINDA KULLANIM SINIRLARI* İlaç/etki mekanizması CrCl (ml/dk) göre doz Risk Alendronate > 35 Adinamik kemik hastalığı, çene nekrozu Risedronate > 30 Adinamik kemik hastalığı, çene nekrozu Zoledronic acid > 35 Adinamik kemik hastalığı, çene nekrozu Ibandronate Raloxifene (SERM-Selektif östrojen reseptör düzenleyici) > 50 CrCl 50 ml/dk altında ise doz azaltımı öneriliyor Doz azaltımı gerekmiyor Adinamik kemik hastalığı, çene nekrozu Tromboembolizm Strontium ranelate (Osteoblastik aktiviteyi arttırır, osteoklastik aktiviteyi azaltır. > 30 Myokard enfartüsü! Sadece çok ciddi olgularda kullanılır. Denosumab (RANKL** antikoru) > 30 CrCL 30 ml/dk altında ise hipokalsemi riskine dikkat, yeterli bilgi yok. Tromboembolizm Teriparatide (sentetik PTH) Kreatinin <2 mg/dl Güvenilir olabilir, nefrolitiazise dikkat. Calcitonin (Somon balığından elde edilen kalsitonin) KBH da hafif doz azaltımı dışında öneri yok, etkinliği ile ilgili bilgi yetersiz. İlk basamak tedavi değil, allerji, burunda ülser. *Yapımcı şirketlerin önerileri **RANKL reseptör aktivator nükleer kappa B (RANK) molekülünü uyarma görevini üstlenen ve osteoklastlarda bulunan RANK ligand ı(rankl). Osteoklastik aktiviteyi uyarır.

49 Denosumab ın etki mekanizması Osteoblastların osteoklasta dönüşümünü bloke ediyor! RANK: Reseptör aktivator nükleer kappa B molekülü. Osteoklast oluşumunu uyarır. RANKL: RANK ın uyarılmasına aracılık eden ligand. Osteoprotogerin: RANK a yönelik bir yem görevi üstlenerek RANKL ın uyarılmasını engeller, böylece osteklast oluşumunu engeller. Kurban et al. Turk J Biochem(2007); 32 (4) ;

50 Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 27, No. 7, July 2012, pp Değişik dereceli KBH lı deneklerde 60 mg lık tek dozluk uygulamadan sonra denosumab düzeyleri ABD de 12 merkez 55 evre 1-5 KBH hastası Hipokalsemi, bulantı, kusma, kemik ağrıları, ödem, gibi yan etkiler görülüyor. Kalsiyum ve calcitriol ile birlikte kullanılması tavsiye ediliyor. Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 27, No. 7, July 2012, pp

51 Denosumab ın böbrek fonksiyon düzeylerine göre kemik mineral dansitesi üzerine etkisi. BMD, % değişim Evre 4 15 to 29 ml/min (n=73) Evre 3 30 to 59 ml/min (n=2817) Evre 2 60 to 89 ml/min (n=4069) Evre 1 GFR90mL/min (n=842) Lumber vertebra Femur boynu Total femur 5.0 ( ) 5.9 ( )* 5.9 ( )* 8.9 ( )* 5.1 ( )* 6.4 ( )* 9.0 ( )* 5.2 ( )* 6.4 ( )* 8.1 ( )* 5.6 ( )* 5.8 ( )* *p< yaşları arası kadın denek çalışmaya alınıyor. Çalışmada evre 5 böbrek hastası yok. Tüm KBH gruplarında kemik mineral dansitesinde yükselme var. Evre 4 dışında normal insanlardakine eşit kırık riski azalması tesbit ediliyor. Sophie A Jamal et al. Effects of Denosumab on Fracture and Bone Mineral Density by Level of Kidney Function. J of Bone and Mineral research April 13, 2011.

52 Sonuçlar KBH MKB tedavisinde başarı tüm öğelerin dengeli bir şekilde göz önünde tutulması ve tüm tedavi ajanlarının dengeli bir şekilde ve uygun bir zamanlama ile kullanılması ile mümkündür.