İnsülin Direnci: Tedavi Yaklaşımı. Prof. Dr. Göksun Ayvaz Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma

Transkript

1 İnsülin Direnci: Tedavi Yaklaşımı Prof. Dr. Göksun Ayvaz Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma

2 IR Tedavisi: Yaşam tarzı değişiklikleri Beslenme tedavisi KH ve yağ kısıtlaması Fruktoz içeren mısır şurubundan kaçınma Probiyotikler Kilo verme Egzersiz 4-5 gün/hf dk Caporaso et al, Frontiers Biosci, 2012

3 IR Tedavisi: Farmakoterapi Metformin TZD ler(ppar γ agonistleri) Troglitazon (hepatik toksisite) Rosiglitazon(MI riskini arttırıyor) Pioglitazon

4 PPAR İzotiplerinin Özellikleri Diabetes, Obesity and Metabolism 14: , 2012

5 PPAR-γ Agonistleri

6 TZD lerin Etki Mekanizması TZD lerin etki mekanizmaları tam olarak anlaşılamamıştır PPAR lar, ligand bağlanmaya cevaplılıktaki gen ekspresyonunu regüle ederler TZD ler bir ya da daha fazla cins PPAR a bağlanarak aktive ederler Tro ve Rosi γ, Pio γ+biraz α Bu Rosi ve Pionun lipid etki farkını açıklar

7 TZD lerin Etki Mekanizması PPAR γ konsantrasyonu obez ve diyabetiklerde iskelet kasında artmıştır ve serum ins artışı ile koreledir TZD ler kasta glukoz transport aktivitesini yükselterek kas glikojen sentezi ve glukoz oksidasyonunu arttırır Sonuç: insülin cevaplılığında düzelme

8 Dual PPAR α-γ Agonistleri

9 Dual PPAR Agonistler Hem hiperglisemi hem hiperlipidemiye etki etmesi umuluyor Ragaglitazar, MK-0767 ve naveglitazar rodentlerde mesane Ca ve hiperplazisi yaptı Tesaglitazar renal fonksiyon bozukluğu yaptı Muraglitazar, kuvvetli γ orta α etki, FDA onaylı ancak kompozit sonlanımlarda (ölüm, MI, strok, TIA, veya kalp yetmezliği; RR 2.62) artış var, yeni KV güvenlik çalışmaları bekliyor Aleglitazar dengeli γ ve α etki (16 hf faz II çalışma; SYNCHRONY) HbA1C, TG, LDL ve HDL kolesterolde düzelme yaptı. Yeni KV çalışma ALECARDIO

10 Muraglitazarın T2D lilerdeki metabolik etkileri Diabetes, Obesity and Metabolism 13: , T2DM olguya OGTT, öglisemik insülin klamp Tüm vücut yağı (DEXA), kas/kc ölçümü (MRS) ve abdominal subkutan ve visseral yağ(mri) Diyete ek olarak, hastalar muraglitazar veya plaseboya randomize edildi ve 4 ay izlendi

11 Muraglitazarın T2D lilerdeki metabolik etkileri Diabetes, Obesity and Metabolism 13: , 2011

12 Muraglitazarın T2D lilerdeki metabolik etkileri Diabetes, Obesity and Metabolism 13: , 2011

13 SYNCHRONY Çalışması (Aleglitazar) Faz II, randomize, değişik dozlarda, çift-kör, plasebo kontrollü 332 T2D (tedavi almamış veya almış) hasta Yedi ülkede 47 merkez 16 haftalık aleglitazar tedavisi Günde tek doz aleglitazar (50, 150, 300 veya 600 μg) Uygun plasebo Referans olarak açık etiketli günde tek doz pioglitazone 45 mg Lancet 2009; 374:

14 Aleglitazarın lipid alt gruplarına etkisi SYNCHRONY Study, Lancet 2009; 374:

15 SYNCHRONY Çalışması (Aleglitazar) HbA1c doz bağımlı ,70 (p<0.05-<0.0001) Eğilime bakılırsa 16 hf da max etki oluşmamıştır Ödem, hemodilusyon, kilo alımı doz bağımlı ancak <300 μg KKY olmadı, ödem plaseboyla aynı Piodan azdı Kilo alımı Piodan azdı(0.52 vs 1.06kg) Sistolik KB mm Hg, diastolik KB mm Hg azaldı Doz bağımlı kr artışı (% ), GFR düşüşü(% )

16 Selektif PPAR-γ Modülatörleri (Non-TZD PPAR-γ Agonistleri)

17 Selektif PPAR-γ Modülatörleri TZD lerin YE leri PPAR-γ yı fazla aktive etmesinden kaynaklanıyor Fizyolojik olarak uygun PPAR- γ aktivasyonu IR ve diğer T2DM risklerini azaltmada yararlı PPAR- γ agonistlerin ins duyarlılaştırıcı ve antidiyabetik etkisini göstermede PPAR- γ agonizmi ve lipojenik etkisinden çok, CDK5 aracılı PPAR- γ 273 serin fosforilasyonunun inhibisyonu rol oynuyor olabilir Non-agonist PPAR- γ ligand, PPAR- γ 273 serin fosforilasyonunu inhibe eder ve ins duyarlılığını TZD ler gibi kilo aldırmadan, sıvı retansiyonu ve invivo Hct artışı yapmadan düzeltir. Kemik oluşumuna etkisi yoktur Nature, 477, (2011) Nat Rev Drug Discov, 9, (2010) Biol Pharm Bul Adv Pub J-STAGE DOI: /bpb April 6, 2013

18 T2DM tedavisi için araştırılan SPPARγM ligandları (2007) PPAR Research Volume 2007, Article ID 32696, 7 pages doi: /2007/32696

19 T2DM tedavisi için araştırılan SPPARγM ligandları ( ) SR1664 MBX102 INT131 C333H Orta zincir yağ asitleri Nature, 477, (2011) Nat Rev Drug Discov, 9, (2010) Biol Pharm Bul Adv Pub J-STAGE DOI: /bpb April 6, 2013 PLoS ONE 1 May 2012,Volume 7,Issue 5,e36297

20 Kilo alımı: Rosi %14 Comp % 9

21 Potent selektif PPARγ modülatörü olarak yeni cercosporamide derivelerinin sentez ve biyolojik gelişimi European Journal of Medicinal Chemistry 54 (2012)

22 Potent selektif PPARγ modülatörü olarak yeni cercosporamide derivelerinin sentez ve biyolojik gelişimi European Journal of Medicinal Chemistry 54 (2012) 522e533

23 GLP-1 Agonistleri

24 20 T2DM hasta 10 GLP-1, 10 salin sc inf/6 hf Hiperinsülinemik öglisemik klemp Salin grubunda IS aynı GLP-1 grubunda IS % 77.3 azalıyor (p<0.02) Lancet 2002; 359:

25 Yüksek yağla beslenen insülin-rezistan C57Bl/6 fareler Sürekli sc GLP-1 veya salin infüzyonu/2 hf Aynı zamanda sol lateral ventriküle GLP-1R antagonisti exendin-9 ve BOS infüzyonu Hiperinsülinemik öglisemik klemp Öglisemi sağlamak için gerekli olan glukoz infüzyon miktarı GLP-1 ile belirgin olarak artıyor Aynı zamanda lateral ventriküle infüze edilen EX-9 bu etkiyi %62 azaltıyor Sonuç: GLP-1, insülinin endojen glukoz ve VLDL-TG üretimini baskılama etkisini güçlendiriyor glukoz kullanımını arttırıyor. Bunu santral GLP-1R leri aktive ederek yapıyor

26

27 Liraglutide Increases FGF-21 Activity and Insulin Sensitivity in High Fat Diet and Adiponectin Knockdown Induced Insulin Resistance PLOS ONE November 2012, 7;11, e48392

28

29 6 aylık exenatide kullanımı HOMA-B yi düzeltirken HOMA-S yi etkilemiyor Diabetes & Metabolism 36(2010) LEAD1 ve 2 de Liraglutid HOMA-IR yi etkilemiyor LEAD3 de Glimeprid ile kıyaslandığında Liraglutid HOMA-IR ı düzeltiyor. IR, 1.2 mg ile %0.85(p=0.0249), 1.8 grubunda %1.35(p=0.0011) azalıyor Lancet 2009; 373:473-81

30 DPP-4 İnhibitörleri

31 A randomized, double-blind, placebo-controlled trial evaluating sitagliptin action on insulin resistance parameters and b-cell function Expert Opin. Pharmacother. (2012) 13(17):

32 Glukoz Rd (mg/kg min) 16 T2DM Süre: 6 hafta Plaseboya karşı vildagliptin 7,0 6,5 6,0 Hiperinsülinemik Öglisemik Klamp * 6.1 İnsülin infüzyonu 80 mu/m 2 min Ortalama Rd farkı=0.7 mg/kg min 5,5 5,0 5.4 Günde iki kez 50 mg vildagliptin (n=16) Plasebo (n=16) 4,5 4,0 Rd=kaybolma hızı *P <0.05. Azuma K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93:

33

34 Linagliptinin hepatosteatoza etkisi KC yağ içeriği PLoS ONE June 2012, 7;6, e38744

35 Çok yüksek yağlı diyetle beslenen C57BL/6 farelerinde telmisartan, sitagliptin ve metforminin tek başına veya kombinasyonlarının obezite, IR ve KC ve pankreas remodelingi üzerine etki kıyaslaması Clinical Science (2010) 119, (Printed in Great Britain) doi: /cs

36 FFA azaltanlar (Acipimox)

37 8 NGT Olgu Acipimox 250X4/7 gün OGTT EH Klemp

38

39 Diğer denenen maddeler Acipimox Pinitol Litsea coreana nın total flavonoidleri Berberine Acorus calamus L...

40 Özet 1: Dual PPAR agonistler α ve γ agonizmini aynı anda gösterirler, KV güvenirliği ispatlandıktan sonra hem glukoz hem lipid homeostazını düzeltmede yararlı olabilir Selektif PPAR-γ Modülatörleri PPAR-γ yı daha az derecede uyarırlar, TZD lerle aynı derecede glukoz düşürücü etkileri vardır TZD lerin neden olduğu YE lere daha az neden olurlar

41 Özet 2: GLP-1 agonistlerinin muhtemelen santral etki ile oluşturduğu insülin duyarlılığını arttırma etkisi olumlu. Diğer olumlu etkileri ve güvenlilik verileri için deneyim artmalı DPP-4 İnhibitörlerinin İnsülin duyarlılığını arttırma etkisi olumlu ancak mekanizma? Güvenlilik verileri için deneyim artmalı

42 Özet 3: Tip 2 diyabetli veya potansiyel diyabetlilerde Acipimox vb. ile FFA yı azaltmak, periferik ve hepatik insülin duyarlılığını adipositokin düzeylerini değiştirmeden belirgin olarak düzeltir ve insülin salınımını arttırır