İlaç Aşırı Kullanımı Başağrısı: Sık Ve Önlenebilir Bir Başağrısı Nedeni

Ebat: px
Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "İlaç Aşırı Kullanımı Başağrısı: Sık Ve Önlenebilir Bir Başağrısı Nedeni"

Transkript

1 Gözden Geçirme / Review Article DOI: /Npa.y : Sık Ve Önlenebilir Bir Başağrısı Nedeni Medication Overuse Headache: The Reason of Headache That Common and Preventable Elif KOCASOY ORHAN, Betül BAYKAN İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye ÖZET İlaç aşırı kullanımı başağrısı (İAKB) klinik olarak iyi tanımlanmış olup kronik günlük başağrısının sık görülen nedenlerinden biridir ancak patofizyolojisi henüz bilinmemektedir. İAKB özellikleri bölgesel, psikososyal, medikal ve ekonomik faktörlere göre değişiklikler gösterebilmektedir. Çalışmalarda birçok faktörün rol oynayabileceği gösterilmekle birlikte, primer başağrısına yatkın olan kişilerde ortaya çıkmaktadır. Tedavinin temel taşını kullanılan analjezik amaçlı ilaç veya ilaçların bıraktırılması oluşturur. Sıklığı giderek artan bu hasta grubunun en baştan eğitimle engellenmesi yanı sıra tanınması, erken ve doğru tedavi edilmesi hem hasta hem de ülkelerin mali yükünü azaltacaktır. Hastalığın çok yönlü olarak ele alınması, komorbid hastalıkların tanınıp tedavi edilmesi de nüks riskini azaltmak açısından önem taşır. (Nöropsikiyatri Arşivi 2013; 50 Özel Sayı 1: 47-51) Anahtar kelimeler: Başağrısı, ilaç aşırı kullanımı başağrısı, analjezikler, detoksifikasyon, kronik günlük başağrısı Çıkar çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemişlerdir Giriş Analjezik amaçlı alınan ilaçların yoğun olarak kullanıldığında başağrısını arttırabilmesi oldukça ilginç, uzun yıllar önce tanınmakla birlikte genelde ihmal edilen ve hasta eğitimine çok önem verilmesini gerektiren bir durum olarak dikkat çekmektedir. İlaç aşırı kullanımı başağrısı (İAKB) Uluslararası Başağrısı Derneği nin (International Headache Society (IHS)) 2004 yılında 2. kez gözden geçirilen başağrısı sınıflamasına göre ikinci bölümde yer alan sekonder başağrıları başlığı altında, madde kullanımı ya da kesilmesine bağlanan başağrıları alt grubunda incelenmiştir (1). Daha önceleri rebound başağrısı, ilacın yol açtığı başağrısı ilaçla tetiklenen başağrısı ya da ilaç yanlış kullanım başağrısı gibi farklı adlandırmalar yapılan bu tip başağrısı gereğinden fazla kullanılan tedavi edici bir etmen ile duyarlı bir hasta arasındaki etkileşim olarak tanımlanmıştır. Ayda 15 günden fazla şikayetçi ABSTRACT Medication overuse headache (MOH) is well-defined clinically and is one of the common reasons of chronic daily headache, but its pathophysiology has not been elucidated yet. MOH has varying clinical features in regard to regional, psychosocial, medical and economic factors. Even though, the studies have shown that many factors may play a role, MOH is likely to occur in patients who are prone to primary headaches. Mainstay of the treatment is to withdraw the excessively used analgesic drugs. The primary prevention with education of the patients as well as early diagnosis and treatment of MOH will reduce its increasing financial burden on both patients and countries. Meticulous and multifactorial evaluation of the disease besides the diagnosis and treatment of the comorbid diseases will reduce the risk of recurrences. () Key words: Headache, medication overuse headache, analgesics, detoxification, chronic daily headache Conflict of interest: The authors reported no conflict of interest related to this article olunan migren benzeri başağrısı ile ayda 15 günden fazla migren ve gerilim tipi başağrısı karışımının özelliklerini taşıyan bir tablonun en sık sebebi migren ilaçları ve/veya analjeziklerin aşırı kullanımıdır. Diğer önemli bir konu da tedavi için kullanılan ilaçların hem sık hem de düzenli alınmasıdır. Kriter olarak belirlenen ölçütlere göre ayda 15 günden fazla karakter değiştiren/kötüleşen başağrısı ile birlikte ergotamin, triptan, opioid ve kombine analjezikler için ayda 10 veya daha fazla, basit analjezikler için ise ayda 15 veya daha fazla gün ilacın düzenli bir şekilde ve 3 aydan uzun süredir kullanılması gerekmektedir (Tablo 1) (2). İAKB aslında sık rastlanan bir sekonder kronik günlük başağrısıdır. Genellikle başlangıçta epizodik migren tanısı olan bu hastalar başağrısı için sık sık analjezik kullanmakta ve böylece kritik bir eşiğe ulaşılarak kronik günlük başağrısına dönüşüm gerçekleşmektedir. İlaçların aşırı kullanımı bu hastalarda yeni başlayan ya da belirgin olarak daha kötüleşen, sıklaşan bir başağrısı Yaz flma Adresi/Correspondence Address Dr. Elif Kocasoy Orhan, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul Gsm E-pos ta: elifkorhan@yahoo.com Ge liş ta rihi/received: Ka bul ta rihi/accepted: Nöropsikiyatri Arşivi Dergisi, Galenos Yayınevi taraf ndan bas lm flt r. / Archives of Neuropsychiatry, published by Galenos Publishing.

2 48 Nö rop si ki yat ri Ar fli vi 2013; 50 Özel Sayı 1: geliştirmektedir (3). Kronik gerilim tipi başağrısı İAKB ile daha az birliktelik gösterir, özellikle başağrısı merkezlerine başvuran hastalar arasında analjeziklerin aşırı kullanımı ile sık olarak kronik bir başağrısına dönüşme görülür. Kronik günlük başağrısı bir şemsiye gibi düşünülürse içinde İAKB nın da olduğu primer veya sekonder, 4 saatten uzun süren günlük başağrılarını kapsamaktadır. Uluslararası Başağrısı Derneği nin İAKB için genel prensipler olarak bildirdiği, kronik başağrısı, herhangi bir başağrısı ilacının aşırı kullanımı ve bu aşırı ilaç kullanımı ile kötüleşen başağrısı üçlemesi her zaman akılda tutulmalıdır. Epidemiyoloji Epidemiyolojik çalışmalar genel popülasyonda kronik başağrısına eşlik eden ilaç aşırı kullanımı prevalansının %1-2 olduğunu ortaya koymuştur (4, 5, 6, 7, 8, 9, 10). Brezilya (%6), Rusya (%10) gibi farklı bazı ülkelerde ise kronik başağrısı prevalansı ve dolayısıyla İAKB daha yüksek bulunmuştur (11, 12). Bu durum sosyoekonomik faktörlerin yanı sıra genetik eğilim ile açıklanmaktadır. Ülkemizde ev görüşmeleri ile erişkinler arasında yapılan bir çalışmada ise bu oran kadınlarda %2,2, erkeklerde %0,6 olarak saptanmıştır (13). İAKB genellikle orta yaşta ve kadınlarda sık görülmekle birlikte giderek ergenlerde dahi tanınması konunun önemini arttırmaktadır. İAKB ülkemizde nöroloji polikliniklerine başağrısı ile gelen hastaların %4 kadarında rastlanmaktadır (14). Analjezik ve migren ilaçlarının kullanımı veya aşırı kullanımı da bölgesel, psikososyal, medikal ve ekonomik faktörlere göre değişiklikler göstermektedir. Tüm dünyada hala en sık aşırı kullanılan ilaçlar basit analjeziklerdir (15, 16, 17). Triptan grubu ilaçların aşırı kullanımı ise daha nadirdir ve gelişmiş ülkelerde sık görülmektedir (12, 13, 18). Ülkemizde ise migren tedavisinde en sık %19,3 oranında basit analjezikler kullanılırken, triptanlar sadece %2,9 oranında kullanılmaktadır. Yine ülkemizde migrenli hastaların %8,2 sinde İAKB geliştiği görülmüştür. Sadece basit analjezik kullanan migrenlilerin %4,8 inde İAKB gelişirken, ergotamin, analjezik ve triptan kombinasyonlarını kullanan migrenli hastalarda bu oran %3,3 bulunmuştur (13). Bizde halen yoğun olan ergotamin grubu ilaçların aşırı kullanımı ise dünyada önemli bir şekilde azalma eğilimi göstermektedir. Risk Faktörleri ve Patofizyoloji İAKB duyarlı olan hasta ve aşırı kullanılan analjezik arasında bir etkileşimdir. Migren ya da gerilim tipi başağrısı olan hastalarda ilaç aşırı kullanım başağrısı geliştirme konusunda genetik yatkınlığın da önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. Başka hastalıklar örneğin artrit nedeniyle uzun süre ve yüksek doz analjezik kullanan hastalarda başağrısı insidansında artış saptanmamıştır, hatta ilginç olarak bu grupta İAKB gelişen olguların öncesinde migrenli olduğu dikkati çekmiştir (19, 20). Ayrıca küme tipi başağrısı olan hastalarda da ailesinde migren öyküsü olanlar dışında günlük triptan kullanımına rağmen İAKB son derece nadir gelişmektedir (21). İAKB gelişiminde en önemli risk faktörü ilaçların aşırı alımıdır. Her türlü ağrı kesici kronik başağrısı gelişimine yol açmaktadır. Ancak neden bazı ilaçlarla bu riskin daha fazla olduğu henüz açıklanamamıştır. Popülasyon temelli çalışmalar kafeinin kronik başağrısı gelişimi için orta derecede riskli olduğunu göstermiştir (22). Kafein içeren kombine preparatlarda da İAKB gelişme riski artmaktadır. Depresyon ve anksiyete gibi komorbid psikiyatrik hastalıklarda da risk artmaktadır (23, 24). Düşük sosyoekonomik durum da risk faktörleri arasında sayılmaktadır. Özellikle Avrupa ülkelerindeki göçmen popülasyonda hem kronik başağrısı hem de İAKB prevalansı yüksek bulunmuştur (25, 26). Bu durum yetersiz medikal bakımın kötü kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. Kronik başağrısına eşlik eden diğer önemli bir durum da fibromiyalji, temporomandibuler eklem hastalığı ve sırt/bel ağrıları gibi başka vücut bölgelerinin ağrılarıdır. Kronik başağrısı ile kas iskelet sistemi ağrıları arasında çift yönlü bir ilişki olduğu gösterilmiştir (27). İAKB patofizyolojisi henüz bilinmemektedir (28). Çalışmalarda birçok faktörün rol gösterilmekle birlikte vancak İAKB ancak yatkın olan kişilerde ortaya çıkmaktadır. Kronik başağrısında santral sensitizasyonun önemli bir rol oynadığına dair kanıtlar güçlenmektedir. Kronik migren, kronik gerilim tipi başağrısı ve İAKB de birçok psikofiziksel ve elektrofizyolojik teknikle trigeminal sistemin ağrı işleme yolaklarında fasilitasyon gösterilmiştir (29,30). İAKB de moleküler düzeyde de değişiklikler olası mekanizmalardan biridir (31). Kullanılan ilacın ne olduğuna göre değişen muhtemel farklı mekanizmalar söz konusu olabilir. Ağrı modülasyonu, kortikal yayılan depresyon ve santral sensitizasyonda glutamaterjik ve serotoninerjik sistemin, dopaminin ve endokannabinoidlerin farklı görevleri olduğu insan ve hayvan çalışmalarında gösterilmiştir (32). İAKB de nörogörüntüleme çalışmaları da hala sürmektedir. Hem nörogörüntüleme hem de elektrofizyolojik testler İAKB de nöronal devreleri anlamaya ve ilgili beyin bölgelerini lokalize etmeye katkıda bulunmaktadır. Bir PET çalışmasında kronik migren ve İAKB de ilaç geri çekilmeden önce ve ilaç geri çekildikten sonra glukoz metabolizması ölçülmüştür (33). Ağrı ile ilişkili bir çok beyin bölgesi hipometabolik bulunmuş ancak analjeziklerin geri çekilmesi ile birlikte hızla yeniden aktivite gösterdiği izlenmiştir. Birden fazla bölgede metabolik değişiklik izlenmesi başağrısının bir sonucu olarak yorumlanmıştır. Oysa bu gözlemin tersine orbitofrontal korteksteki hipometabolizmanın ilaç geri çekilmesine rağmen devam ettiği görülmüş ve bu durumun İAKB hastalarda nükslerle ilişkili olabileceği öne sürülmüştür. Orbitofrontal korteksin ilaç bağımlılarında da hipometabolik olduğu bilinen bir durumdur. Tedavi ve Takip İAKB tedavisi çok yönlü yaklaşımı gerektirmektedir, ayrıca dinamik bir bozukluk olduğu ve remisyon yanı sıra nüks oranlarının yüksek olduğu göz önünde bulundurulmalıdır. Tedavide temel olarak 4 kural mutlaka uygulanmalıdır. İlk olarak hasta ve ailesi bu konuda bilgilendirilmelidir. Hasta eğitimi ile başlanan tedavilerde hastanın tedaviye uyumunun ve böylece başarı oranlarının daha yüksek olduğu bilinmektedir (34, 35). Tedavinin temel taşını kullanılan ilaç veya ilaçların bıraktırılması oluşturur. Hasta bu dönemde ayaktan, sık poliklinik kontrollerine gelerek izlenebilir ya da gerekirse yatırılabilir. Başağrısı, bulantı, kusma, taşikardi, hipotansiyon, sinirlilik, gerginlik gibi semptomların olabileceği ancak bu durumun geçici olduğu bildirilmelidir. Çekilme semptomlarını en yoğun olarak ilk 2 hafta (2-10 gün) içinde yaşayacağı ancak tüm bunlara rağmen ağrı kesici ilaç almaması mutlaka iyice anlatılmalıdır. Çalışmalar sadece triptan alan hastalarda geri çekilme döneminin daha kısa olduğunu göstermiştir (36, 37). Nadiren bu dönemde nöbet ya da halüsinasyonlar olabilir. Bol sıvı alımı ve kurtarıcı ilaç bu tedavinin üçüncü ayağını oluşturmaktadır. Detoksifikasyon olarak adlandırılan

3 Nö rop si ki yat ri Ar fli vi 2013; 50 Özel Sayı 1: Tablo İlaç Aşırı Kullanım Başağrısı Tanı Kriterleri (ICHD-II revizyon önerisi) (2 numaralı kaynaktan alınmıştır) A. Başağrısı > 15 gün/ay B. 3 ayı aşan zamandan beri düzenli olarak bir veya daha fazla semptomatik/akut tedavi ilaçlarının aşırı kullanımı 1. Ergotamin, triptan, opioid veya kombine analjezikler 10 gün/ay; 2. Basit analjezikler, veya ergotamin, triptan, analjezikler opioidlerin 3 ayı aşan zamandan beri düzenli olarak 15gün/ay kullanımı (belli bir sınıf olmaksızın) C. Başağrısı ilaç aşırı kullanımı sırasında gelişmiş veya belirgin şekilde kötüleşmiştir. D. Aşırı kullanılan ilaç bırakıldıktan sonra 2 ay içinde başağrısı düzelir veya eski durumuna döner Ergotamin Aşırı Kullanım Başağrısı 1-Bilateral 2-Basınç/sıkıştırıcı nitelik B. Düzenli şekilde 3 ay veya daha uzun süredir ayda 10 gün veya daha fazla ergotamin kullanımı C. Başağrısı ergotamin aşırı kullanımı sırasında gelişmiş veya belirgin şekilde kötüleşmiştir D. Başağrısı ergotamin kesildikten 2 ay sonra kaybolur veya önceki şekline döner Triptan Aşırı Kullanımı Başağrısı 1-Baskın olarak tek yanlı 2-Zonklayıcı nitelik 3-Orta veya ağır şiddet 4-Rutin fiziksel aktivite ile artma veya bu aktivitelerden (örneğin yürüme veya merdiven çıkma) sakınmaya neden olma 5-Aşağıdakilerden en az biri eşlik eder: a) Bulantı ve /veya kusma b) Fotofobi ve fonofobi B. Düzenli şekilde 3 ay veya daha uzun süredir ayda 10 gün veya daha fazla triptan kullanımı C. Başağrısı triptan aşırı kullanımı sırasında gelişmiş veya belirgin şekilde kötüleşmiştir D. Başağrısı triptan kesildikten 2 ay sonra kaybolur veya önceki şekline döner Analjezik Aşırı Kullanımı Başağrısı 1-Bilateral, 2-Basınç/sıkıştırıcı (zonklayıcı olmayan) nitelik B. Düzenli şekilde 3 ay veya daha uzun süredir ayda 15 gün veya daha fazla basit analjeziklerin kullanımı C. Başağrısı analjezik aşırı kullanımı sırasında gelişmiş veya belirgin şekilde kötüleşmiştir. D. Başğarısı analjezikler kesildikten 2 ay sonra kaybolur veya önceki şekline döner Opioid Aşırı Kullanımı Başağrısı A. Başağrısı ayda >15 gün ve C - D ölçütlerini karşılamalıdır: B. 3 aydan daha uzun süredir ayda 10 gün veya daha fazla opioid kullanımı C. Başağrısı opioid aşırı kullanımı sırasında gelişmiş veya belirgin şekilde kötüleşmiştir. D. Başğarısı opioid kesildikten 2 ay sonra kaybolur veya önceki şekline döner Kombine 1-Bilateral 2-Basınç/sıkıştırıcı (zonklayıcı olmayan) nitelik B. Düzenli şekilde 3 aydan uzun süredir ayda 10 gün veya daha fazla kombine preparatların kullanımı C. Başağrısı kombine preparatların aşırı kullanımı sırasında gelişmiş veya belirgin şekilde kötüleşmiştir D. Başağrısı kombine preparatler kesildikten 2 ay sonra kaybolur veya önceki şekline döner

4 50 Nö rop si ki yat ri Ar fli vi 2013; 50 Özel Sayı 1: bu dönemde yoksunluk semptomlarını daha hafif atlatabilmesi için yardımcı/kurtarıcı ilaçlar kullanılabilir. Gerektiğinde sınırlı olarak antiemetikler, analjezikler, triptanlar, trankilizan ve nöroleptikler kullanılabilir. Tam bir fikir birliği olmasa da steroidlerin yoksunluk belirtilerini gidermek için kısa süreli uygulanması söz konusu olabilir. Ancak plasebo kontrollü yapılmış olan iki çalışmada da 5 gün süre ile mg/gün verilen oral prednisonun plaseboya üstünlüğü gösterilememiştir (38, 39). İAKB de standardize, genel geçer kabul görmüş, kanıta dayalı tedaviler yoktur. Hastanın çok yönlü olarak değerlendirilmesi, farmakolojik ve psikodinamik yaklaşılması, kısa süreli psikoterapi uygulanması tedavi başarısını arttırabilir. Eşlik eden psikiyatrik sorunların tedavisi ile nüks riski azaltılmaya çalışılabilir. Bu hastalarda koruyucu ilaç tedavisi da tartışmalı bir konu olmakla birlikte hastaların klinik takipleri sırasında amitriptilin gibi antidepresanlardan ve valproik asit veya topiramat gibi antiepileptik ilaçlardan faydalanılabilir. Ayrıca davranışsal tedavilerin önerilmesi ve komorbid hastalıkların tedavi edilmesi de göz ardı edilmemelidir (40). Detoksifikasyon sonrasında nüks görülme oranı başağrısı tipi ve düzenli ilaç alma süresi ile ilişkili olmak üzere sıktır. Başlangıçtaki başağrısı gerilim tipi ya da gerilim tipi başağrısı ve eşlik eden migrenöz ağrı ise bu hastalarda nüks riski yüksektir. Yine uzun süredir düzenli ilaç alan hastalarda da daha sık nüks görülmektedir. Triptan kullanan hastalarda ise diğerlerine oranla nüks riski daha düşüktür. Dört-6 yıllık uzun takiplerde nüks oranları farklı çalışmalarda %40-60 arasında değişmektedir (41, 42, 43, 44, 45). İAKB gelişimini önlemek için, migren hastalarında doğru ilaç seçimi, hastaların mümkün olduğu kadar kombine ilaçlardan uzak kalmasının önerilmesi, erken ve doğru ilaçla migrende profilaktik tedavinin yapılması büyük önem taşımaktadır. İAKB takip ve tedavisi hakkında henüz tam bir rehber oluşturulabilmiş değildir ve yapılan çalışmalarda uniform sonlanma noktaları yoktur (46). Ele alınması gereken sonlanma noktaları arasında başağrılı (gün/ay) gün sayısı alınan ilaç sayısından daha anlamlı olarak dikkati çekmektedir. Nüks ve cevaplılık oranları (başağrısı sıklığında %50 azalma) ve başağrısı indeksi (sıklık x şiddet olarak) bu sonlanma noktaları arasında yer almalıdır. Sonuç olarak İAKB giderek sıklığı artan, kısıtlılığa yol açan ve daha büyük sorunlara yol açabilecek bir kronik başağrısıdır. Şu an için dünya üzerindeki migren ve gerilim tipi başağrılarını izleyerek en sık 3. başağrısı tipi olması ve iyatrojenik kökeni önemlidir. Bu hastalığın bilinmesi, öncelikle gelişmesinin önlenmesi açısından, eğer gelişti ise de erkenden tanınarak tedavisinin yapılması açısından önem taşımaktadır. Tüm kronik hastalıklarda olduğu gibi İAKB nın da kişiye ve ülkelere mali yükü giderek artmaktadır. Hastaların çok yönlü olarak ele alınarak komorbid hastalıklarının da tedavi edilmesi hem tedavi şansını arttıracak hem de nüks riskini azaltacaktır. Kaynaklar 1. Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders: 2nd edition. Cephalalgia 2004; 24(suppl 1): Türk Nöroloji Derneği Yayınları. Başağrısı Bozukluklarının Uluslararası Sınıflaması,2. Baskı. Çeviri Editörü Attila Oğuzhanoğlu, Denizli 2005; 2: Headache Classification Committee; Olesen J, Bousser MG, Diener HC, Dodick D, First M, Goadsby PJ, Göbel H, Lainez MJ, Lance JW, Lipton RB, Nappi G, Sakai F, Schoenen J, Silberstein SD, Steiner TJ. New appendix criteria open for a broader concept of chronic migraine. Cephalalgia 2006; 26: Castillo J, Munoz P, Guitera V, Pascual J. Epidemiology of chronic daily headache in the general population. Headache 1999; 39: Colas R, Munoz P, Temprano R, Gómez C, Pascual J. Chronic daily headache with analgesic overuse: epidemiology and impact on quality of life. Neurology 2004; 62: Lantéri-Minet M, Auray JP, El Hasnaoui A, Dartigues JF, Duru G, Henry P, Lucas C, Pradalier A, Chazot G, Gaudin AF. Prevalence and description of chronic daily headache in the general population in France. Pain 2003; 102: Lu SR, Fuh JL, Chen WT, Juang KD, Wang SJ. Chronic daily headache in Taipei, Taiwan: prevalence, follow-up and outcome predictors. Cephalalgia 2001; 21: Prencipe M, Casini AR, Ferretti C, Santini M, Pezzella F, Scaldaferri N, Culasso F. Prevalence of headache in an elderly population: attack frequency, disability, and use of medication. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 70: Scher AI, Stewart WF, Liberman J, Lipton RB. Prevalence of frequent headache in a population sample. Headache 1998; 38: Wang SJ, Fuh JL, Lu SR, Liu CY, Hsu LC, Wang PN, Liu HC. Chronic daily headache in Chinese elderly: prevalence, risk factors, and biannual followup. Neurology 2000; 54: Queiroz LP, Peres MF, Kowacs F, Piovesan EJ, Ciciarelli MC, Souza JA, Zukerman E. Chronic daily headache in Brazil:a nationwide populationbased study. Cephalalgia 2008; 28: Ayzenberg I, Katsarava Z. Lifting the burden. The prevalence of primary headache disorders in Russia: a countrywide survey. Cephalalgia 2012; 32: Ertas M, Baykan B, Orhan EK, Zarifoglu M, Karli N, Saip S, Onal AE, Siva A. One-year prevalence and the impact of migraine and tension-type headache in Turkey: a nationwide home-based study in adults. J Headache Pain 2012; 13: Baykan B, Ertas M, Karli N, Akat-Aktas S, Uzunkaya O, Zarifoglu M, Siva A, Saip S, MIRA-Neurology Study Group. The burden of headache in neurology outpatient clinics in Turkey. Pain Pract 2007; 7: Muzina DJ, Chen W, Bowlin SJ. A large pharmacy claims-based descriptive analysis of patients with migraine and associated pharmacologic treatment patterns. Neuropsychiatr Dis Treat 2011; 7: Jonsson P, Linde M, Hensing G, Hedenrud T. Sociodemographic differences in medication use, health-care contacts and sickness absence among individuals with medication-overuse headache. J Headache Pain 2012; 13: Mehuys E, Paemeleire K, Van Hees T, Christiaens T, Van Bortel LM, Van Tongelen I, De Bolle L, Remon JP, Boussery K. Self-medication of regular headache: a community pharmacy-based survey. Eur J Neurol 2012; 19: Lucas C, Auray JP, Gaudin AF, Dartigues JF, Duru G, Henry P, Lantéri-Minet M, Pradalier A, Chazot G, El Hasnaoui A. Use and misuse of triptans in France: data from the GRIM2000 population survey. Cephalalgia 2004; 24: Bahra A, Walsh M, Menon S, Goadsby PJ. Does chronic daily headache arise de novo in association with regular use of analgesics? Headache 2003; 43: Lance F, Parkes C, Wilkinson M. Does analgesic abuse cause headaches de novo? Headache 1988; 28: Paemeleire K, Bahra A, Evers S, Matharu MS, Goadsby PJ. Medicationoveruse headache in patients with cluster headache. Neurology 2006; 67: Scher AI, Stewart WF, Lipton RB. Caffeine as a risk factor for chronic daily headache: a population-based study. Neurology 2004; 63: Hagen K, Linde M, Steiner TJ, Stovner LJ, Zwart JA. Risk factors for medication-overuse headache: an 11-year follow-up study. The Nord- Trøndelag Health Studies. Pain 2012; 153: Ashina S, Serrano D, Lipton RB, Maizels M. Depression and risk of transformation of episodic to chronic migraine. J Headache Pain 2012; 13:

5 Nö rop si ki yat ri Ar fli vi 2013; 50 Özel Sayı 1: Wiendels NJ, Knuistingh Neven A, Rosendaal FR, Spinhoven P, Zitman FG, Assendelft WJ, Ferrari MD. Chronic frequent headache in the general population: prevalence and associated factors. Cephalalgia 2006; 26: Kavuk I, Weimar C, Kim BT, Gueneyli G, Araz M, Klieser E, Limmroth V, Diener HC, Katsarava Z. One-year prevalence and socio-cultural aspects of chronic headache in Turkish immigrants and German natives. Cephalalgia 2006; 26: Hagen K, Linde M, Steiner TJ, Zwart JA, Stovner LJ. The bidirectional relationship between headache and chronic musculoskeletal complaints: an 11-year follow-up in the Nord-Trøndelag Health Study (HUNT). Eur J Neurol 2012; 19: Perrotta A, Serrao M, Sandrini G, Burstein R, Sances G, Rossi P, Bartolo M, Pierelli F, Nappi G. Sensitisation of spinal cord pain processing in medication overuse headache involves supraspinal pain control. Cephalalgia 2010; 30: Srikiatkhachorn A. Chronic daily headache: A scientist s perspective. Headache 2002; 42: Ayzenberg I, Obermann M, Nyhuis P, Gastpar M, Limmroth V, Diener HC, Kaube H, Katsarava Z. Central sensitization of the trigeminal and somatic nociceptive systems in medication overuse headache mainly involves cerebral supraspinal structures. Cephalalgia 2006; 26: Hershey AD, Burdine D, Kabbouche MA, Powers SW. Genomic expression patterns in medication overuse headaches. Cephalalgia 2010; 31: Johnson JL, Hutchinson MR, Williams DB, Rolan P. Medication-overuse headache and opioid-induced hyperalgesia: A review of mechanisms, a neuroimmune hypothesis and a novel approachto treatment. Cephalalgia 2012; 33: Fumal A, Laureys S, Di Clemente L, Boly M, Bohotin V, Vandenheede M, Coppola G, Salmon E, Kupers R, Schoenen J. Orbitofrontal cortex involvement in chronic analgesic-overuse headache evolving from episodic migraine. Brain 2006; 129: Grande RB, Aaseth K, Benth J, Lundqvist C, Russell MB. Reduction in medication-overuse headache after short information. The Akershus study of chronic headache. Eur J Neurol 2011; 18: Rossi P, Di Lorenzo C, Faroni J, Cesarino F, Nappi G. Advice alone vs. structured detoxification programmes for medication overuse headache: a prospective, randomized, open-label trial in transformed migraine patients with low medical needs. Cephalalgia 2006; 26: Katsarava Z, Fritsche G, Muessig M, Diener HC, Limmroth V. Clinical features of withdrawal headache following overuse of triptans and other headache drugs. Neurology 2001; 57: Relja G, Granato A, Bratina A, Antonello RM, Zorzon M. Outcome of medication overuse headache after abrupt in-patient withdrawal. Cephalalgia 2006; 26: Bøe MG, Mygland A, Salvesen R. Prednisolone does not reduce withdrawal headache: a randomized, double-blind study. Neurology 2007; 69: Rabe K, Pageler L, Gaul C, Lampl C, Kraya T, Foerderreuther S, Diener HC, Katsarava Z. Prednisone for the treatment of withdrawal headache in patients with medication overuse headache: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Cephalalgia 2013; 33: Hagen K, Jensen R, Bøe MG, Stovner LJ. Medication overuse headache: a critical review of end points in recent follow-up studies. J Headache Pain 2010; 11: Evers S, Suhr B, Bauer B, Grotemeyer KH, Husstedt IW. A retrospective long-term analysis of the epidemiology and features of drug-induced headache. J Neurol 1999; 246: Fritsche G, Eberl A, Katsarava Z, Limmroth V, Diener HC. Drug-induced headache: long-term follow-up of withdrawal therapy and persistence of drug misuse. Eur Neurol 2001; 45: Katsarava Z, Muessig M, Dzagnidze A, Fritsche G, Diener HC, Limmroth V. Medication overuse headache: rates and predictors for relapse in a 4-year prospective study. Cephalalgia 2005; 25: Pini LA, Cicero AF, Sandrini M. Long-term follow-up of patients treated for chronic headache with analgesic overuse. Cephalalgia 2001; 21: Tribl GG, Schnider P, Wöber C, Aull S, Auterith A, Zeiler K, Wessely P. Are there predictive factors for longterm outcome after withdrawal in druginduced chronic daily headache? Cephalalgia 2001; 21: Hagen K, Stovner LJ. A randomized controlled trial on medicationoveruse headache: outcome after 1 and 4 years. Acta Neurol Scand 2011; 124(Suppl 191):38-43.