Hb <11 gr/dl Hb <13 gr/dl. Tahmini GFH (ml/dk/1.73 m 2 )

Transkript

1

2 (%) Hb <11 gr/dl Hb <13 gr/dl Tahmini GFH (ml/dk/1.73 m 2 ) K/DOQI. Am J Kidney Dis 2002; 39(Suppl 1):1-246

3 Hastalar (%) Hemodiyalize yeni başlayan 9251 hasta , , < Hemoglobin (gr/dl) Türk Nefroloji Derneği Böbrek Kayıt Sistemi Verileri 2011

4 Anemi Önemlidir Dokulara oksijen sunumunun ve kullanımının azalması Kardiyak output artışı Sol ventrikül hipertrofisi Bilişsel ve mental işlevlerin bozulması Entellektüel performansın azalması Seksüel fonksiyonun azalması Kalp büyümesi Menstruasyon bozuklukları Angina pektoris Konjestif kalp yetersizliği İmmünitenin bozulması Gelişme geriliği Yaşam kalitesinin azalması Kötü hasta rehabilitasyonu Yaşam süresinin azalması

5 Kreatinin klirensi ml/dk arasında olan 246 hasta 12 aylık sürede EKO ile sol ventrikül kitle indeksi değişimi Hemoglobin (0.5 gr ) p= ( ) Sistolik KB (5 mmhg ) p= ( ) Bazal SVKİ (10 gr/m 2 ) p= ( ) Cinsiyet (erkek) p= ( ) Yaş (10 yıl) p= ( ) Irk (beyaz) p= ( ) Ağırlık (5 kg azalma) p= ( ) GFH (5 ml/dk azalma) p= ( ) Levin A, et al. Am J Kidney Dis 1999;34:

6 108 diyaliz öncesi KBY li hasta (kreatinin klirens ml/dk) Kesitsel çalışma r= p<0.001 r=0.446 p<0.001 Ateş K, et al. Nephron Clin Pract 2005;101:c190-7

7 KBH lı olgularda anemi için risk diyabetik hasta KBH GFH ml/dk (% 13.8) Anemi Hematokrit <% 36 (kadınlarda), <% 39 (erkeklerde) 2,5 2 1,64 1,81 1,88 1,5 1 0,5 0 KV hastalık İnme Ölüm Vlagopoulos PT, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:

8 Mortalite riski Hospitalizasyon riski 2 1,6 1,2 p< ,55 p=0.001 p=0.05 Referans p=0.77 0,8 1,16 1,09 1 1,01 0,4 0 < >12 Locatelli F, et al. Am J Kidney Dis 2004;44:S27-S33 2,5 p< ,5 1 0,5 2,12 p< ,35 p=0.03 Referans p=0.09 1,11 1 0,92 0 < >12 Port FK, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:246-55

9 Mortalite riski Hospitalizasyon riski HEMODİYALİZ HASTASI 2 Tümü p< Tümü p< ,5 1,5 1 1 Referans Referans 0,5 0,5 0 < < Hemoglobin (gr/dl) Hemoglobin (gr/dl) Roberts TL, et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21:

10 Düzeltilmiş mortalite riski Birleşik Krallık Böbrek Kayıt Sistemi verileri HD hastası 7 yıllık izlem 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 p< ,28 Referans p< ,64 0,2 0 < >11 Hemoglobin düzeyi (gr/dl) Macdougall IC, et al. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 914-9

11 Yok DM Anemi KBY DM ve KBY DM ve Anemi KKY DM, KBY ve Anemi DM ve KKY KBY ve Anemi KKY ve Anemi DM, KKY ve Anemi KKY ve KBY KKY, KBY ve Anemi DM, KKY ve KBY DM, KKY, KBY ve Anemi Medicare , 2 yıllık izlem

12 ANEMİ YAŞAM KALİTESİNİ BOZAR MORBİDİTE VE MORTALİTEYİ ARTIRIR

13 GFH <60 ml/dk Hb ölçümü <13.0 gr/dl erişkin erkek <12.0 gr/dl erişkin kadın KDIGO İnceleme

14

15 Eritropoietin alfa-beta-zeta, metoksipolietilen glikol epoetin beta ve darbepoetin ile tedaviye başlamadan önce; hastanın ferritin ve/veya transferrin saturasyonu (TSAT) değerlerine bakılacaktır. Bu değerler TSAT <% 20 ve/veya ferritin <100 μg/l ise hastaya öncelikle oral veya intravenöz demir tedavisine başlanacaktır. TSAT % 20 ve/veya ferritin 100 μg/l olduğunda hemoglobin değeri 10 gr/dl altında ise tedaviye başlanır. KDIGO

16 Diyet kısıtlaması İştahsızlık İnflamasyon Malnütrisyon Fosfor bağlayıcı ajanlar ORAL DEMİR ALIMININ AZALMASI HD sırasındaki kayıplar Sık kan örneklemesi GIS kanamaları İNTESTİNAL DEMİR EMİLİMİNİN AZALMASI DEMİR EKSİKLİĞİ (% 20-60) KAN KAYIPLARI ESA İLE ERİTROPOEZİN UYARILMASI

17 ESA kullanan HD hastası 12 aylık izlem Kadın cinsiyet Siyah ırk Kateterle HD Kalp yetmezliği Düşük RRF Düşük Kt/V Düşük VKI Düşük npcr Hipoalbüminemi Düşük kreatinin Hiperfosfatemi Hiperparatiroidizm Yüksek AP Düşük ferritin Düşük TSAT YETERSİZ YANITIN BAĞIMSIZ BELİRLEYİCİLERİ Kalantar-Zadeh K, et al. Am J Kidney Dis 2009;53:823-34

18 ESA doz azalması (%) Silverberg Silverberg Stoves Charytan Schaefer Schaefer Van Wyck Mircescu

19 453 diyaliz öncesi erkek hasta Kovesdy CP, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:435-41

20 Sitokinlerin renal klirensinin azalması AGE lerin birikimi Aterosklerozun kendisi Kronik kalp yetersizliği Oksidatif stres Fistül veya greft infeksiyonları Peritonit Biyo-uyumsuzluk Kontamine diyalizat Geri filtrasyon Gizli infeksiyonlar Diş ve dişeti infeksiyonları Chlamydia pneumonia İNFLAMASYON (% 30-50)

21

22 108 Diyaliz Öncesi Hasta 97 PD Hastası r= p<0.001 r= p<0.001 PERSİSTAN CRP YÜKSEKLİĞİ OLAN OLGULARDA FOKAL İNFEKSİYON ODAKLARI ARAŞTIRILMALI (ÖZELLİKLE DİŞ-DİŞ ETİ VE VASKÜLER ERİŞİM YOLU) Ateş K, et al. Nephron Clin Pract 2005;101:c190-7 Ateş K, et al. Perit Dial Int 2005;25:256-68

23 Eritropoezin baskılanması (spermin, spermidin) Eritrosit yaşam süresinin kısalması EPO reseptör afinitesinin azalması Transferrinin demir bağlama kapasitesinin azalması ANEMİ

24 Üre azalma oranı % 65 in altında olan 40 hasta 20 olgu Üre azalma oranı >% 65 olacak şekilde diyaliz dozu 20 olgu Diyaliz dozu değiştirilmemiş 6 haftalık izlem Üre Azalma Oranı % 60.7 % 72.0 Ifudu O, et al. N Engl J Med 1996;334:420-5

25 Eritropoetin sentez inhibisyonu Eritroid öncül hücrelerin EPO ya yanıtının azalması Eritrositlerde ozmotik frajilite artışı ANEMİ Kemik iliğinde fibrozis (?) PTH düzeyi düşük hastalarda EPO gereksinimi daha azdır. Aktif D vitamini uygulaması EPO gereksinimini azaltır. Paratiroidektomi sonrası anemide düzelme gözlenir.

26 Yeterli diyaliz İnflamasyonun önlenmesi Malnütrisyonun önlenmesi Hiperparatiroidizmin tedavisi ESA Hedef Hemoglobin Adjuvan tedaviler Demir tedavisi

27 Renal fonksiyon bozukluğu var Normokrom-normositer anemi var İncelemelerde başka neden yok ESA TEDAVİSİ ERİTROPOETİN EKSİKLİĞİ

28 Epoetin alfa ve beta Darbepoetin alfa 3 N-linked karbonhidrat zinciri 14 sialik asit daltons ~ % 40 karbonhidrat 5 N-linked karbonhidrat zinciri 22 sialik asit daltons ~ % 51 karbonhidrat

29 METOKSİ-POLİETİLEN GLİKOL-EPOETİN BETA Sürekli eritropoetin reseptör aktivatörü (C.E.R.A.) Epoetin beta ile metoksi-polietilen glikolün birleştirilmesi ile elde edilmiştir. Yarılanma ömrü saattir. Düzeltme tedavisinde 2 haftada, idame tedavisinde ayda bir kullanılır. Renal anemi tedavisinde etkinliği ve emniyeti kanıtlanmıştır. EPOETİN DELTA VE OMEGA Endojen epoetin, epoetin alfa ve beta ile aynı amino asit dizilimine sahiptirler. Fakat epoetin delta insan fibrosarkom hücre kültüründe, epoetin omega ise hamster böbrek hücre kültüründe sentezlenmiştir. Farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri diğer rekombinant insan eritropoetinlerine benzerdir. Klinik çalışmalar aneminin tedavisinde etkin olduklarını göstermektedir. BİYO-BENZERLER ve KOPYA ESA LAR Epoetin alfa nın patentinin sona ermesi ile HX575 ve epoetin zeta gibi biyo-benzerleri kullanıma girmiştir.

30 Protein bazlı ESA tedavisi Darbepoetin alfa nın hiperglikolize analoğu (AMG114) Sentetik eritropoez proteini (SEP) EPO füzyon proteinleri EPO-EPO GM-CSF-EPO Fc-EPO CTNO 528 Küçük molekül ESA Peptid bazlı (Hematide-Peginesatide) Peptid bazlı olmayan Diğer stratejiler HCP inhibitörleri Prolil hidroksilaz inhibitörleri (HIF stabilizerleri) GATA inhibitörleri EPO gen tedavisi

31

32 K/DOQI Aneminin diğer nedenleri dışlandıktan sonra 2 hafta arayla yapılan ölçümlerde hemoglobin düzeyi 11 gr/dl nin altında olan hastalara ESA başlanmalıdır. KDIGO ESA başlamadan önce demir eksikliği, inflamasyon gibi aneminin düzeltilebilir nedenlerini araştır. Tedavinin olası yararlarını ve risklerini değerlendir. Aktif malignitesi ve inme veya malignite öyküsü olan hastalarda ESA ları çok dikkatli kullan. Diyaliz öncesi hastalarda Hb düzeyi 10 gr/dl ise ESA başlama, Hb <10 gr/dl ise ESA başlamaya bireysel olarak karar ver. Diyaliz hastalarında ESA ları Hb düzeyinin 9 gr/dl nin altına düşmesini önlemek için kullan, Hb 9-10 gr/dl arasında ise ESA başla. Bazı hastalarda Hb >10 gr/dl olduğunda da ESA başlanabilir.

33 Hb düzeyi Vücut ağırlığı Klinik durum Hb düzeyinde gözlenen değişiklik K/DOQI KDIGO Arzulanan Hb artış hızı 1-2 gr/ay? Hb hedefin üzerinde ise Dozu azalt Kısa süreli kes Doz değişiklikleri Dozun % 25 ini aşmamalı? Hastaneye yatış, infeksiyon, inflamasyon Vasküler giriş trombozu, hipertansiyon ESA ya yetersiz yanıt ESA ya yetersiz yanıtlı hastalara yaklaşım Dozu artır Kontrendikasyon değil Yüksek ESA dozlarına (>500 U/kg/hafta) karşın hedef Hb düzeyine ulaşılamaması Direnç nedenlerini araştır Transfüzyon düşün Riskleri değerlendir, dikkatli kullan 1 ay içinde Hb düzeyinde artış olmaması veya Hb düzeyini sabit tutmak için dozu % 50 den fazla artırma gereksinimi Direnç nedenlerini araştır Dozu 2 kattan fazla artırma

34 UYGULAMA YOLU Hemodiyaliz Diyaliz öncesi ve PD İV veya SC SC ESA TİPİ Duruma göre karar ver Kopya ESA lar (?) HEDEF HB DÜZEYİ <11.5 gr/dl (2C) >13 gr/dl den kaçınılmalı (1A)

35

36 KKY veya KAH bulunan 1233 HD hastası 618 hasta Hematokrit % hasta Hematokrit % 30 Primer Sonlanım Noktası Ölüm İlk non-fatal MI Besarab A, et al. N Engl J Med 1998;339:584-90

37 1432 KBH hasta Epoetin alfa 715 hasta Hb hedefi 13.5 gr/dl 717 hasta Hb hedefi 11.3 gr/dl Ortanca izlem süresi 16 ay Primer Bileşik Sonlanım Noktası Ölüm Miyokart infarktüsü KKY için hospitalizasyon İnme p=0.03 Singh AK, et al. N Engl J Med 2006;355:

38 4038 Hasta DM + KBH + Anemi 2012 hasta: Darbepoetin alfa Hedef Hb 13 gr/dl 2026 hasta: Plasebo Hb <9 gr/dl ise DA HR % 95 CI P Kardiyovasküler bileşik sonlanım Herhangi bir nedene bağlı ölüm Miyokart infarktüsü İnme <0.001 Kalp yetmezliği Miyokart iskemisi Renal bileşik sonlanım (SDBH - Ölüm) SDBH Pfeffer MA, et al. N Engl J Med 2009;361:

39 Skali H, et al. Circulation 2011;124:2903-8

40 5143 hastayı kapsayan 9 randomize kontrollü çalışma Tüm nedenlere bağlı mortalite Kardiyovasküler olaylar AV giriş trombozu RR (% 95 CI) Ağırlık Besarab 1.21 ( ) 57.9 Foley 1.33 ( ) 1.1 Furuland 0.99 ( ) 10.1 Levin 0.34 ( ) 1.1 Parfrey 0.66 ( ) 7.2 Drucke 1.48 ( ) 7.6 Rossert 0.17 ( ) 2.2 Singh 1.45 ( ) 13.0 Genel 1.17 ( ) Düşük hedefte artmış risk Yüksek hedefte artmış risk Phrommintikul A, et al. Lancet 2007;369:381-8

41 The ESA labels now warn: ESA Label Changes In controlled trials with CKD patients, patients experienced greater risks for death, serious adverse cardiovascular reactions, and stroke when administered ESAs to target a hemoglobin level of greater than 11 g/dl. No trial has identified a hemoglobin target level, ESA dose, or dosing strategy that does not increase these risks. ESA labels now recommend: For patients with CKD, consider starting ESA treatment when the hemoglobin level is less than 10 g/dl. This advice does not define how far below 10 g/dl is appropriate for an individual to initiate. This advice also does not recommend that the goal is to achieve a hemoglobin of 10 g/dl or a hemoglobin above 10 g/dl. Individualize dosing and use the lowest dose of ESA sufficient to reduce the need for red blood cell transfusions. Adjust dosing as appropriate. The drug label previously recommended that ESAs should be dosed to achieve and maintain hemoglobin levels within the target range of 10 to 12 g/dl in CKD patients. This target concept has been removed from the label.

42

43 < >12.8 Ölüm veya MI riski Mortalite (%) ,8 1,6 80 1,4 1,2 1 1, ,8 0,6 0,4 0, ,2 0 Hematokrit hedefi Hematokrit düzeyi Düşük hedef Yüksek hedef Besarab A, et al. N Engl J Med 1998;339:584-90

44 Yüksek Hb kolu Yüksek Hb kolu Hedefe ulaşamama Yüksek Hb kolu Yüksek doz ESA Yüksek Hb kolu Hedefe ulaşamama Yüksek doz ESA Relatif risk 3 2,5 2 NİHAİ COX REGRESYON MODELİ 1,5 1 0,5 0 HR % 95 CI P Yüksek Hb hedefi Hedefe ulaşamama Yüksek doz ESA Hipertansiyon Önceki CABG <0.01 IV demir kullanımı Szczech LA, et al. Kidney Int 2008;74:791-8

45 Bileşik olay oranı (%) , ,1 12,5 9,4 Yüksek Hb Kolu Düşük Hb Kolu 5 0 < >13.1 Ulaşılan Hb (gr/dl) Szczech LA, et al. Kidney Int 2008;74:791-8

46 < > < > Düzeltilmiş mortalite riski Düzeltilmiş hospitalizasyon riski insidan hemodiyaliz hastası 1,4 1,4 1,2 1 0,8 * 0,89 0, * 1,15 1,2 1 0,8 * 0,91 * 0,96 1 * 1,05 * 1,12 0,6 0,4 0,2 0 0,6 0,4 0,2 0 Epoetin dozu (U/hafta) Epoetin dozu (U/hafta) Servilla KS, et al. Am J Kidney Dis 2009;54:

47 Mortalite riski 2,5 * prevalan hemodiyaliz hastası 2 1,5 1 * * * * * * * * * * * * * * * * 5. persantil 27,5. persantil 50. persantil 72,5. persantil 0,5 95. persantil 0 >30 30-<33 33-<36 36-<39 39 Hematokrit (%) Zhang Y, et al. Am J Kidney Dis 2004;44:866-76

48 1 yıllık mortalite riski Mortalite riski/1000 Ü epoetin Normal Hematokrit Çalışmasının sekonder analizi 2 1,6 1,8 1,6 1,4 1,2 1,4 1, ,8 0,8 0,6 0,4 0,2 0,6 0,4 0,2 0 Q1 Q2 Q3 Q4 Eritropoetin yanıtı 0 Q1 Q2 Q3 Q4 Eritropoetin yanıtı Kilpatrick RD, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:

49 Kötü yanıt için relatif risk Plasebo Kötü Yanıt İyi Yanıt Bileşik kardiyovasküler olay Tüm nedenlere bağlı mortalite İnme ,5 2 1,5 1 0,5 0 Bileşik KV olay Mortalite İnme Solomon SD, et al. N Engl J Med 2010;363:

50 YÜKSEK ESA DÜZEYLERİ Vasküler düz kas [Ca ++ ] RAS aktivasyonu Endotelin-1 Tromboksan Prostasiklin ADMA NO HİPERTANSİYON Vas. düz kas proliferasyonu Endotel proliferasyonu Anjiogenez Vasküler giriş stenozu Retinopati Vasküler remodeling Tümör büyümesi Trombosit yapımı Trombosit aktivitesi E-selektin P-selektin vwf PAI-1 TROMBOZ Vaziri ND, Zhou XJ. Nephrol Dial Transplant 2009;24:

51 Yüksek ESA dozları riskli olsa bile, risk artışı genellikle > Ü/hafta dozlarda ortaya çıkmaktadır. Başlangıç Dozu İdame Dozu Epoetin alfa, beta ve zeta (U/kg/hf) Darbepoetin alfa (μg/kg/hf) C.E.R.A. (μg/kg) /2 hafta /ay SGK HASTALARIMIZI KORUYOR!

52 Kronik böbrek hastalarında 11 gr/dl nin altındaki Hb düzeylerinde prognozun kötüleştiğine ait çok sayıda veri vardır. ESA ile tedavi edilen hastalarda 11 gr/dl nin üzerindeki Hb düzeylerinde kardiyovasküler olay, inme ve mortalite riskinin arttığını gösteren yeterli veri yoktur. Normal Hematokrit, CHOIR ve TREAT çalışmalarında yüksek Hb kolunda morbidite ve mortalite risklerinin arttığı gösterilmişse de, bu çalışmaların daha sonra yapılan sekonder analizleri risk artışının Hb düzeyi ile değil, yüksek doz ESA kullanımı veya ESA yanıtsızlığı ile ilişkili olduğunu açıkça göstermiştir. ESA ya yeterli yanıt alınamayan hastalarda ESA dozunu artırmak yerine direnç Hemoglobin nedenleri araştırılmalı 13 gr/dl nin ve bunlar üzerine düzeltilmeye çıkarılmamalı. çalışılmalıdır. Diyabet, kardiyovasküler hastalık, vasküler giriş yolu stenozu/trombozu varlığında Hb hedefi düşük tutulmalıdır. İnme öyküsü olan diyabetik hastalarda ESA lardan kaçınılmalı veya kan transfüzyon ihtiyacını engelleyecek en düşük dozda kullanılmalıdır. ESA tedavisi sırasında kan basıncı yakından izlenmeli ve hipertansiyona izin verilmemelidir.

53

54 ESA TEDAVİSİ DEMİR TEDAVİSİ DEMİR TEDAVİSİ EMNİYETLİ Mİ? Feldman HI, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:

55 The ESA labels now warn: ESA Label Changes In controlled trials with CKD patients, patients experienced greater risks for death, serious adverse cardiovascular reactions, and stroke when administered ESAs to target a hemoglobin level of greater than 11 g/dl. No trial has identified a hemoglobin target level, ESA dose, or dosing strategy that does not increase these risks. ESA labels now recommend: GERÇEK NEDEN FARKLI OLABİLİR Mİ? For patients with CKD, consider starting ESA treatment when the hemoglobin level is less than 10 g/dl. This advice does not define how far below 10 g/dl is appropriate for an individual to initiate. This advice also does not recommend that the goal is to achieve a hemoglobin of 10 g/dl or a hemoglobin above 10 g/dl. Individualize dosing and use the lowest dose of ESA sufficient to reduce the need for red blood cell transfusions. Adjust dosing as appropriate. The drug label previously recommended that ESAs should be dosed to achieve and maintain hemoglobin levels within the target range of 10 to 12 g/dl in CKD patients. This target concept has been removed from the label.

56

57 Kronik böbrek hastalığında anemi sıktır ve önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. ESA lar aneminin düzeltilmesi ve yaşam kalitesinin artmasına önemli katkı sağlar. Ancak morbidite ve mortaliteye etkileri açık değildir. Yüksek doz ESA uygulaması, kötü ESA yanıtı ve hemoglobindeki dalgalanmalar ve hızlı-yavaş artışlar zararlı olabilir. ESA lara yetersiz yanıt alınan olgularda dozu artırmak yerine direnç nedenlerini araştırmak ve demir desteği, yeterli diyaliz sağlanması, hiperparatiroidizmin tedavisi, inflamasyonun önlenmesi ve gerekirse adjuvan ajanların akılcı kullanımı ile direncin üstesinden gelmeye çalışmak daha gerçekçi bir yaklaşım olacaktır. MAHARET MÜMKÜN OLAN EN DÜŞÜK ESA DOZU İLE ANEMİYİ KONTROL ETMEKTİR