T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ
|
|
- Meryem Ertegün
- 8 yıl önce
- İzleme sayısı:
Transkript
1 T.C. ERCİYES ÜİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ BEZİMİDAZOL İLE İMİDAZOLTRİAZEPİ BİLEŞİKLERİİ GEEL ÖZELLİKLERİ VE BEZİMİDAZOLTRİAZEPİ TÜREVLERİİ SETEZ ÇALIŞMALARI Hazırlayan Hüseyin BAK Danışman Öğr. Gör. Dr. Şengül Dilem DOĞA Bitirme Ödevi Haziran 2014 KAYSERİ
2 ii BİLİMSEL ETİĞE UYGULUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Hüseyin BAK
3 iii Benzimidazol İle İmidazoltriazepin Bileşiklerinin Genel Özellikleri ve Benzimidazoltriazepin Türevlerinin Sentez Çalışmaları adlı bitirme ödevi, Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmıştır ve Temel Bilimler Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Hazırlayan Hüseyin Bak Danışman Öğr. Gör. Dr. Şengül Dilem DOĞA Temel Bilimler ABD Başkanı Doç. Dr. efise alan İMAMOĞLU ŞİRVALI OAY: Bu tezin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı nın.. tarih ve sayılı kararı ile onaylanmıştır. /../.. Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan
4 iv TEŞEKKÜR Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi öğrencisi olarak Temel Bilimler Anabilin Dalında yaptığım bitirme ödevime adaptasyonumda, çalışmalarımı yönlendirmesinde, araştırmalarımın her aşamasında bilgi, öneri ve yardımlarını esirgemeyerek akademik ortamda olduğu kadar insani ilişkilerde sonsuz desteğiyle gelişmeme katkıda bulunan danışmam hocam sayın Öğr. Gör. Dr. Dilem Doğan a çalışmalarım süresince birçok fedakarlıklar gösterip beni destekleyerek her an yanımda olan ve yaşamımın her döneminde bana duydukları güven için aileme en derin duygularla teşekkür ederim. Hüseyin Bak Haziran 2014, KAYSERİ
5 v BEZİMİDAZOL İLE İMİDAZOLTRİAZEPİ BİLEŞİKLERİİ GEEL ÖZELLİKLERİ VE BEZİMİDAZOLTRİAZEPİ TÜREVLERİİ SETEZ ÇALIŞMALARI Hüseyin BAK Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Temel Bilimler Anabilim Dalı Bitirme Ödevi, Haziran 2014 Danışman: Öğr. Gör. Dr. Şengül Dilem DOĞA ÖZET Bu çalışmada benzimidazol ve benzimidazoltriazepin yapılarının biyolojik aktiviteleri, genel özellikleri ve sentez yöntemleri; pratik kısımda ise benzimidazoltriazepin türevlerinin sentez çalışmaları üzerine bilgi verilmektedir. Benzimidazol ve benzimidazoltriazepin yapıları yeni türevler elde etmede önemli bir yapıdır ve bu konuda önemli çalışmalar yapılmaktadır. Benzimidazol türevlerinin antioksidan, antimikrobial, anthelmintik, analjezik, antiprotozoal, antiülser, antiviral, antikanser, antihipertansif, antineoplastik, antiinflamatuar, antifungal ve diüretik aktivite gibi birçok aktivitesi vardır. İmidazoltriazepin bileşiklerinin ise ADE inhibitörü, hipoksantin analoğu ve antiviral aktivitesi bulunmaktadır. Anahtar Kelimeler: benzimidazol, benzimidazoltriazepin, imidazoltriazepin, sentez, antiviral
6 vi GEERAL FEATURES OF THE COMPOUDS OF BEZIMIDAZOLE WITH IMIDAZOLTRIAZEPIE DERIVATIVES AD STUDIES OF BEZIMDAZOLTRIAZEPIE SYTHESIS Hüseyin BAK University of Erciyes, Faculty of Pharmacy Department of Pharmaceutical Chemistry Final Project, June 2014 Supervisor: Öğr. Gör. Dr. Şengül Dilem DOĞA ABSTRACT In this study, the biological activity of the structures of benzimidazoltriazepine and benzimidazole, general properties and synthesis methods; In the practical part, derivatives of benzimidazoltriazep on the studies synthesis is given. Benzimidazole and benzimidazoltriazepine structures is an important structure to obtain new derivatives and important work is done in this subject. Benzimidazole derivatives have many activities. For example; antioxidants, antimicrobials, anthelmintics, analgesics, antiprotozoal, antiulcer, antiviral, anticancer, antihypertensive, antineoplastic, antiinflammatory, antifungal activity and diuretic activity. Imidazoltriazepine the ACE inhibitor of the compounds, and antiviral activity include hypoxanthine analog. Key words: benzimidazole, synthesis, benzimidazoltriazepine, antiviral
7 vii İÇİDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGULUK... ii KABUL OAY... iii TEŞEKKÜR... iv ÖZET... v ABSTRACT... vi İÇİDEKİLER... vii KISALTMALAR... x ŞEKİLLER LİSTESİ... xi 1. GİRİŞ VE AMAÇ BEZİMİDAZOLLERİ BİYOLOJİK ÖEMİ BEZİMİDAZOLLERİ BİYOLOJİK AKTİVİTESİ Antimikrobiyal Aktivite Antiülser Aktivite Antiviral Aktivite Analjezik Aktivite Antikanser Aktivite Diüretik Aktivite Antiprotozoal Aktivite Antihipertansif Aktivite Antiallerjik Aktivite Androjen Reseptör Antagonist Aktivitesi Koloretik Etkisi Antioksidan Etkili Benzimidazol Türevleri Antiinflamatuar Aktive Melatonin Reseptör Ligantları İLAÇ OLARAK KULLAILA BEZİMİDAZOL TÜREVLERİ... 27
8 viii 3.BEZİMİDAZOLLER HAKKIDA GEEL BİLGİLER Benzimidazollerin Kimyasal Özellikleri Benzimidazol Ligand Özelliği Benzimidazol Tautomerik Karakter Erime oktaları, Kaynama oktaları ve Asosiasyon Derecesi Psödoasidik Karakter Bazik Güç ve Elektronik Yapı Spektral Özellikler Benzimidazollerin Genel Sentez Yöntemleri Açillenmiş o-nitroarilaminlerden hareketle; o-itroarilamin türevlerinden hareketle Dinitrobenzen türevlerinden hareketle o-fenilendiaminlerden hareketle; Karboksilik asitlerle reaksiyonuyla; itriller Reaksiyonuyla 2-alkilsübstitüebenzimidazol Sentezi; İminoeterler veya iminotiyo eterler ile reaksiyonuyla; Aldehit ya da ketonlar ile reaksiyonuyla: Metiltiyopsödoüre sülfat ile Reaksiyonuyla 1H-benzimidazol-2- karbamatlar Sentezi Siyanojenbromür ile Reaksiyonuyla 2 amino 5(6) benzoil-1hbenzimidazol Sentezi İMİDAZOLTRİAZEPİ YAPILARI VE BİYOLOJİK AKTİVİTELERİ GEREÇ, YÖTEM VE BULGULAR (dietoksimetil)-1H-benzo[d]imidazol Sentezi allil-2-dietoksimetil-1H-benzimidazol Eldesi (prop-2-in-1-il)-1H-benzo [d] imidazol-2-karbaldehit Eldesi Yapılan Türevlendirmeler Doğrudan Hidrazin Monohidrat ile Reaksiyon... 54
9 ix Doğrudan HCI ile Reaksiyon ah ile Reaksiyon TARTIŞMA VE SOUÇ KAYAKLAR ÖZGEÇMİŞ... 64
10 x ATCC ATP BHT BZ, BZI DPPH EMLP EROD HCMV HCV KISALTMALAR : M. tüberküloz H37Ra suşu : Adenozintrifosfat : Bütilhidroksitoluen : Benzimidazol : 1,1-difenil-2pikrilhidrazil : Eritrosit membran lipid peroksidasyonu : Etoksirezorufin o-deetilaz : İnsan sitomegalovirüsü : Hepatit C virüsü MDA-MB-231 : Göğüs adenokarsinomu MDR-MTB PRSV RSV SAR : Çok ilaca dirençli tüberküloz : Papaya ringspot virüs : Solunum sinsityal virüsü : Yapı-aktivite ilişkisi
11 xi ŞEKİLLER LİSTESİ Şekil 1: Benzimidazollerin tautomerik karakteri Şekil 2: Benzimidazollerin tautomerik karakteri Şekil 3: Benzimidazollerin tautomerik karakteri Şekil 4: Benzimidazollerin tautomerik karakteri Şekil 5: Benzimidazollerin bazik güç ve elektronik yapı Şekil 6: Benzimidazollerin bazik güç ve elektronik yapı Şekil 7: Benzimidazollerin spektral özellikleri Şekil 8: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 9: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 10: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 11: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 12: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 13: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 14: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 15: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 16: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 17: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 18: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 19: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 20: Benzimidazollerin genel sentez yöntemleri Şekil 21: Benzimidazoltriazepin sentez yöntemleri Şekil 22: 2-(dietoksimetil)-1H-benzo[d]imidazol sentezi Şekil 23: 1-allil-2-dietoksimetil-1H-benzimidazol eldesi Şekil 24: 1-(prop-2-in-1-il)-1H-benzo [d] imidazol-2-karbaldehit Eldesi Şekil 25: 88 in 1 H-MR ve 12 C-MR Şekil 26: Benzimidazoltriazepin sentez yöntemleri
12 xii Şekil 27: Benzimidazoltriazepin sentez yöntemleri Şekil 28: Benzimidazoltriazepin sentez yöntemleri Şekil 29: Benzimidazoltriazepin sentez yöntemleri Şekil 30: Benzimidazoltriazepin sentez yöntemleri
13 1. GİRİŞ VE AMAÇ Benzimidazoller, günümüzde ilaç etken maddesi olarak kullanılan ve heterosiklik yapı taşıyan moleküllerin bir grubunu oluşturmaktadırlar. Birçok doğal bileşiğin yapısında İmidazol ve benzimidazol yapılarına oldukça sık rastlanmaktadır. Bunların bir kısmı ve sentetik türevlerinin terapötik etkileri bilinmektedir. Bu etkiler arasında antihelmintik, antifungal, antibakteriyel, antiviral, H2 reseptör blokeri, proton pompası inhibitörü ve antikanser aktiviteler sayılabilir. Ayrıca, benzimidazol türevlerinin bir kısmı, bitkilerde canlı hastalık etmenlerini yok etmede ve veteriner ilaç olarak hayvanların tedavisinde yaygın bir şekilde kullanılmaktadırlar. Benzimidazol halkasının heterosiklik kısmı glioksalin; imidazol; 1,3 diazol ve imidazole olarak ifade edilmektedir. İmidazol 5 halkalı heterosiklik bir yapı olup yapısında imino ve ter- grubu içerir. İmidazol iskeleti birçok doğal olarak bilinen bileşiğin yapısında bulunmaktadır. Buna örnek olarak aminoasit, histidin, histamin, pürin ve biotin BZ halka sisteminde benzen halkası imidazol halkasını 4,5 pozisyonlarına bağlanmasıyla oluşur (1) ve birçok alanda pratik uygulama alanları bulunmaktadır. BZ yerine 1,3-Benzodiazol, benziminazol, benzoglioksalin, 1,3-diazainden, 3 azaindol, azindol, BZI, benzoimidazol,,'-metenilo-fenilendiamin, SC 759, o-benzimidazol literatürde kullanılmaktadır. Vitamin B12 nin bir parçası olan 5,6 dimetil-il-(a-d-ribofranosil) benzimidazol yapısının bulunmasıyla BZ ün nükleosit ve nükleotidlere olan ilgisini arttırmıştır 1. H 1 Bu çalışmada amacımız benzimidazol yapısına genel bakış, benzimidazol çekirdeği taşıyan ilaçlar üzerine yapılan çalışmaları bir araya getirmek ve farklı bir benzimidazol
14 2 bileşiği sentezlemektir. Laboratuarda yaptığımız çalışmamızda asıl olarak sentez yapmak istediğimiz bileşik benzimidazoltriazepin yapısına sahip 2 nolu bileşiktir.
15 2. BEZİMİDAZOLLERİ BİYOLOJİK ÖEMİ 2.1. BEZİMİDAZOLLERİ BİYOLOJİK AKTİVİTESİ Benzimidazol çekirdeği biyolojik olarak önemli olan ve önemli biyolojik aktiviteler gösteren bir yapıya sahiptir. Pek çok farmakolojik etkisiyle ilaç alanında önemli bir farmakor yapısına sahiptir. Son yapılan çalışmalarda benzimidazolün sentezi ve biyolojik aktivitesini incelenmektedir 2. Benzimidazol ve onun türevleri antimikrobiyal, antiviral, antidiyabetik ve antikanser aktivite gibi çok sayıda farmakolojik aktivitesi ile tıp alanında önemli rol oynamaktadır. Bununla beraber antioksidan, antimikrobial, anthelmintik, analjezik, antiprotozoal, antiülser, antiviral, antikanser, antihipertansif, antineoplastik, antiinflamatuar, antifungal ve diüretik aktiviteler gibi biyolojik aktiviteler benzimidazol türevleri için incelenmiştir Antimikrobiyal Aktivite Benzimidazol bakteri nükleik asit ve protein sentezini inhibe ederek antibakteriyel aktivite gösterir. Benzimidazolün bu özelliği pürin ile yapısal benzerliğinden kaynaklanmaktadır. 2-sübstitüe benzimidazol türevlerinin farmakolojik açıdan modeli ve sentezi ve potansiyel araştırma alanı daha etkili bulunmuştur. 2 - {2 - (5-fenil-1Htetrazol-1-il)fenil}-1H-benzo[d]imidazol (3) bileşiğinin antimikrobiyal aktivitesi Staphylococcus aureus ve Escherichia coli üzeride test edilmiştir. Sonuç bileşiğin standart maddeye göre mikroorganizmalara karşı daha aktif olduğu bulunmuştur 4.
16 4 Kazimierczuk ve grubunun yaptığı çalışmaya göre Stenotrophomonas malthophilia nın nozokomiyal türlerine karşı 2-tiyoalkil ve tiyoaril sübstitüe benzimidazol (4), 5,6- dinitrobenzimidazol (5) bileşiklerinin antimikrobiyal aktivitesi incelenmiştir. Ansari and Lal ın çalışmasının raporlarına göre yeni azetidin-2-one (6) sentezlenmiş ve Bacillus subtilis, Escherichia coli, Candida albicans, Aspergillus niger ve Aspergillus flavus a karşı antibakteriyel aktivitesi değerlendirilmiştir. Test edilen bileşikler gram (+) bakterilere karşı daha etkilidir. Molekülünün güçlü lipofilik karakteri antimikrobiyal etkiler göstermesinde önemli rol oynar.
17 5 Yine Ansari and Lal verilerine göre gram (+) ve gram (-) bakterilere karşı nükleofilik olarak sübstitüe edilmiş 2-sübstitüe-1-[{(5-sübstitüe-alkil/aril)-1, 3, 4-oksadiazolil-2-il}] (7) bileşikleri antimikrobiyal aktivite açısından değerlendirilmiştir. Sentezlenen bazı bileşikler mantarlara karşı orta derecede aktivite göstermiştir. Gupta and Rani raporlarına göre sentezlenen 2-merkaptobenzimidazol (8) türevlerinin spor çimlenmesi yöntemi ile Helmithosporium sativum, A. niger ve Fusarium oxysporum türlerinin antifungal aktivitesi test edilmiştir ve sporların inhibisyon yüzdesi 10 ppm olarak bulunmuştur. 8 H R= 2,4-DP, 2,6-DP, 2,4,6-TP, 2-kloro 4,6-DP, 2-metil- 4,6-DP, 2-kloro-4-bromo-3,5-DP(DP= dinitrofenil, TP= trinitrofenil) SR Gowda ve arkadaşlarınn yaptığı çalışmanın raporuna göre yeni bir seri 2-sübstitüe-1- [(5-sübstitüe-fenil-1, 3, 4-oksadiazol-2-il) metil-1h-benzimidazol (9) türevleri sentezlenmiştir. Yeni sentezlenmiş bileşiklerin antibakteriyel aktivitesi (MIC µg/ml) in vitro ortamda seyreltme yöntemi kullanılarak gram (+) bakterilerden E. coli, S. aureus, gram negatif bakterilerden Pseudomonas aeruginosa ya karşı değerlendirilmiştir.
18 6 Bishnoi ve grubu tarafından yapılan çalışmanın raporuna göre 10-(a-p-benzimidazolil aminobenzil) fenotiazin (10) bileşiklerinin Fusarium solani ye karşı antifungal etkinlikleri değerlendirilmiştir. Diğer bir çalışmada bazı yeni farklı olan elektrofilik tipteki 2-(6-flurokroman-2-il)-1- alkil/açil/aril-1-h-benzimidazol (11) türevleri sentezlenmiştir. Bileşiklerden bazıları Salmonella typhimurium a karşı iyi bir antbakteriyal aktivite gösterirken Staphylococcus aureus da zayıf bir antibakteriyal aktivite sergilemiştir Antiülser Aktivite Asit varlığı gastrik ve duodenal ülser, reflü-özefajit ve steroid olmayan anti-enflamator ilaç kaynaklı lezyonların patojenezinde rol oynayan temel bir faktördür. Peptik ve duodenum ülseri, gastroözofagal reflü hastalığı, Zolinger-ellision sendromu ve gastrit
19 7 gibi birçok sorun lokal mukozadaki dengesizlikten sorumludur. Bu hastalık mevcut durum içinde olan sağlık bozukluklarında çok öneli bir paya sahiptir. Ülser hastalığının tedavisi belirgin agresif faktörlerin (asit, pepsin, H.pylori enfeksiyon gibi) azaltılması ve mide ve duodenumdeki mukozal savunmanın(bikarbonatlar, mukus ve prostaglandin salgılanması) güçlendirilmesi üzerine odaklanılmıştır. Keiji Kubo raporlarına göre 2-[(3-metil, 4-trifloro-etoksi)2-piridil)metil, sülfinil] benzimidazol (12) sentezlenmiş ve antisekretuar, anti-ülser, hücre koruyucu aktivite göstermiştir. Farmakolojik ve toksikolojik özelliklerinin incelenmesinden sonra lansoprazol gelecek vaat eden bir anti-ülser ajan olarak seçilmiştir. Brumagniez raporlarına göre 2-(tiopropil)-5-(imidazol -1-il) benzimidazol (13) sentezlendi ve farelerde ağızdan kullanımdan sonra anti-enflamatuvar ajanlar tarafından indüklendiği ülsere karşı orta düzeyde antiülser aktivite göstermiştir. Minoru Uchida ve grubunun yaptığı çalışmanın raporlarına göre 2 - [[(1-etil, metil- - (1-propen) 1, 2, 3, 4-tetrahidro kinolin-8 il) metil sülfinil] 5 - fluoro, 6 - metoksi-benzimidazol (14) sentezlendi ve yüksek aktivite gösterdi. Bu sonuçlara göre temel amino grubunun varlığı molekülün aktivitesi önemli bir faktör olabilir 6.
20 8 Patil, Ganguly ve Surana raporlarına göre benzimidazol sülfonil metil piridin H + / K + ATPaz inhibitörleri arasında iyi bilinen bir sınıftır ve ülserin akut ve kronik durumlarında kullanılır. Benzimidazol sülfonil metil piridin bileşiğinde piridin kısmı yerine pirimidin halkasının getirilmesiyle antiülser aktivitede bir artış meydana geldi. Sübstitüe benzimidazoller pariyetal hücre proton pompası inhibitörü, H + / K + ATPaz inhibitörü ve bazı uyaranlara tepki olarak gastrik asit salgılanmasını engelleyen etkilere sahiptir. Sülfoksit ve metilen grubunun getirilmesi önemli bir heterosiklik bir aktivite sağlar. Bir dizi 2-[5-sübstüe-1H-benzo(d)imidazol-2-il sülfinil] metil-3-sübstüe kunazolin-4-(3h)-one (15) bileşiği sentezlendi ve aspirin ile etanolün neden olduğu ülsere karşı aktivitesi test edildi. Bileşiklerden bazıları omeprazole göre daha yüksek antiülser aktivite gösterdiğini bildirmişlerdir Antiviral Aktivite HCV siroz ve hepatosellüler karsinom kronik enfeksiyon gelişimi için önemli bir risk faktörüdür. Dünya çapında nüfusun yaklaşık % 3 üne kronik olarak HCV bulaşmıştır. Bir koruyucu aşı geliştirilememiştir ve mevcut tedavilerin sınırları genellikle % 50 kalıcı virolojik yanıt oranı ile 48 hafta süren ciddi yan etkileri tedavi sayılabilir. Son zamanlarda önemli bir ilerleme fulminan hepatit olan bir hastadan izole edilen genomik HCV RA (JFH1) insan hepatoma hücrelerinin transfeksiyonuna göre bulaşıcı bir virüs
21 9 sisteminin geliştirilmesidir. Bu hücre kültürü modeli, HCV yaşam döngüsünün tüm aşamaları incelenecek ortam sağlar. Çeşitli benzimidazol türevlerinin antiviral özellikleri, HCMV, insan immunodefisien-cy virüsü ve hepatit B ve C virüsü kullanılarak çeşitli çalışmalar bildirilmiştir. Aynı zamanda, bis (5-amidino-2- benzimidazolil) metan (BABIM) gibi benzimidazoller, solunum sinsitiyal (RS) virüsü kaynaklı hücre kaynaşmasını bloke etme yeteneğini göstermiştir. Buna ek olarak, benzimidazol halkasına amidino grubu bağlanarak yapılan çalışmada kuvvetli antimikrobik ve antiprotozoal aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir. Liu ve arkadaşları bulaşıcı HCV hücre kültürü sistemleri geliştirme konusunda büyük ilerleme yapıldığını bildirmişlerdir. Starcevic benzimidazol halkasının C-5 de amino sübsitüent taşıyan, C-2 de çeşitli hetero-siklik bir çekirdek (piridin, -metil-pirol ya da imidazol) taşıyan sübsitüent getirilerek bir takım heterosiklik benzimidazol türevleri elde etmiş ve bunların ve anti-tümör ve anti-viral aktiviteleri değerlendirilmiştir. Yadav ve arkadaşlarının raporlarına göre 4 - [1 - (sübstitüe aril / alkil-karbonil)- benzoimidazol-2-il]-benzen sülfonik asidin bir dizi sentezi olan 4 - [1 - (4-nitrobenzoil)- 1 H-benzoimid-azol-2-il] benzen sülfonik asit ve 4 - (1-oktadek-9-enoil-1 H- benzoimidazol-2-il)-benzensülfonik asit bileşikleri sentezlenmiştir. Bu bileşiklerin antifungal aktivitesi değerlendirilmiştir ve en aktif olanlar olduğu bulunmuştur. Gupta ve arkadaşları o-penildiamin ve karboksilik asit reflux ederek elde edilen benzimidazol sentezi Chenopodiun amranti-cular bitkisinin üzerindeki PRSV ye karşı antiviral etkinliği değerlendirilmiştir. Vitale ve arkadaşlarının verilerine göre 2- arilbenzimidazol yeni serisinin antiviral aktivite ve ayrıca antiproliferativ aktiviteleri değerlendirilmiştir.15a, 15b ve 15c, bileşikleri sadece Yellow Fever Virüs karşı yapılan deneylerde orta derecede aktivite ile sonuçlanmıştır. Yu ve arkadaşlarının verilerinde RSV enfeksiyonu küçük bir partikül aerosolü şekilde uygulanmasından sonra pamuk fare modelinde in vivo anti-viral etkinliği olan suda çözünen benzimidazol-2-one türevleri uygulanmıştır. Asidik bileşikler, 16a, 16b, 16c, 16d, 16e ve 16f hücre kültüründe güçlü bir antiviral etkinlik göstermiştir 8.
22 10 R' R H R 2 o. R R 1 R 2 15a CH 3 CH 3 H 15b Cl H H 2 15c Cl Cl H Antitüberküloz Aktivite Camacho ve arkadaşlarının elde ettiği verilere göre alkil sülfonil benzimidazol türevi sentezlendi ve antitüberküloz aktivitesi ATCC suşları kullanılarak Middlebrook 7H9 ortamında Disk Difüzyon Yöntemi ve seri dilüsyon yöntemiyle değerlendirilmiştir. Bunların büyük bölümü iyi antitüberküloz aktivite gösterdi. '-sübstitüe-2-(5-nitrofuran
23 11 veya 5-nitrotiyofen-2-il)-3H-benzo[d]imidazol-5-karbohidrazid (17) türevleri ilaca dirençli MDR-MTB suşlarına karşı rifampin ile karşılaştırıldığında daha iyi bir antitüberküloz aktivite göstermiştir 9. H 2 H O H R S + O - O Analjezik Aktivite Sondhia ve grubunun yaptığı çalışmaya göre 1-asetil-2-alkiltio-1, 2, 4-triazolo [2,3-a] benzimidazol (18) bileşiği sentezlendi ve analjezik etkisinin indometazin e kıyasla en güçlü olduğu bulunmuştur. 1,2,5-trisübstitüe benzimidazole türevlerinin analjezik aktivitesi KOSTER TESTİ kullanılarak incelenmiştir. Sentezlenen bileşikleri arasında, (1- dietilaminometil)-2-(p-klorofenil)-5-nitro benzimidazol hidroklorür) asetilsalisilik asit ve indometazin e göre yüksek aktivite göstermiştir. Yeni bir seri olan -(akridin-9-il) (benzo [d] imidazol/oksazol-2-il) benzamidler bileşiği 9-aminoakridin türevlerinin benzimidazole veya benzoksazol türevleri ile birlikte kondenzasyonu ile elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin iyi analjezik aktiviteye sahip oldukları bulunmuştur 10.
24 Antikanser Aktivite Hranjec ve grubunun yaptığı çalışmanın raporlarına göre benzimidazolün yeni bir serisi olan sübstitüe Schiff bazları (19) aromatik aldehitlerin reaksiyonu ile sentezlenen 2- aminobenzimidazol e karşılık gelmektedir. Sentezlenen Schiff bazlarının, in vitro olarak çoğalmayı önleyici aktivitesi ve non-spesifik antiproliferatif etkisi en yüksek konsantrasyonda bir dizi hücre üzerinde test edilmiştir. Gellis ve arkadaşlarının raporlarına göre 2. konumda sübsitüe edilmiş benzimidazole- 4,7-dion, 2-klorometil-1, 5, 6-trimetil-1H-benzimidazol-4,7-dione kullanarak bir mikrodalga destekli reaksiyon yoluyla sentezlendi. Bu maddelerin antikanser aktivitesi meme ve akciğerdeki kanserli hücreler üzerinde değerlendirildi. Bu sentezlenen 2,20- bis(klorometil)-1,10-dimetil-5,50-bi(1h-benzimidazol)-4, 40, 7, 70-tetraon (20) maddesi ile mitomisin c arasında kıyaslanabilir iyi sitotoksisite sahip olduğu gösterilmiştir.
25 13 Sondhi ve arkadaşlarının yaptığı çalışmanın raporuna göre çeşitli heterosiklik benzimidazol türevleri (21-24) süksinik asit, homofentalik asit ve 2,3- pirazindikarboksilik asit ve çeşitli sübsitüe diaminlerin mikrodalga ışınların altında kondenzasyonu ile elde edilmiştir. Bütün bu bileşikler ağızdan 50 mg/kg verildiğinde yumurtalık (IGROV-1), meme (MCF-7) ve merkezi sinir sistemi (SF-295) indeki insan kanser hücresi türlerine karşı iyi bir antikanser aktivite sergilemiştir. Demirayak ve arkadaşlarının raporlarına göre bazı 1-metilen-2,3-diaril-1,2- dihidropirazino[1,2-a]benzimidazol (25) ve 1-2 aril-fenil-3-arilpirazino [1,2-a] benzimidazol(26) türevleri sentezlenmiştir ve bunların anti-kanser aktivitesi bildirilmiştir. Melfalan standart bir kemoterapötik olarak cis-diaminodikloroplatinum kullandığında bütün bu bileşiklerinin log 10 GI 50 değerleri -4 ün altında bulunmuştur.
26 14 Refaat ın raporlarına göre benzimidazolün bazı serisinin sentezi: 2-[(4-oksotiyazolidin- 2-iliden)-metil] (27) ve (4-amino-2-tiyaoksotiyazol-5-il)benzimidazol (28), 2-[(4- fluorobenziliden ve sikloalkiliden)-siyanometil] benzimidazol (29) gibi gerçekleştirilmiştir. Bütün bu sentezlenmiş bileşikler insan kanser türünün üç yaygın formu olan karaciğer hücresi karsinomu (HEPG2), insan göğüs adenokarsinomu hücre dizisi (MCF7) ve kolon karsinomu hücre dizisine (HCT 116) uygulanarak değerlendirilmiştir.
27 15 Shaharyar ve grubu Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsü 60 hücre panelinde tek bir yüksek doz(10 µm) uygulayarak antikanser aktivitesi değerlendirilmiştir. Seçilen bileşikler arasında 2-[5-(3,4-dimetoksifenil)-1-fenil-4,5-dihidro-1H-3-pirazolil]-1Hbenzimidazol(30) serinin en aktif bileşiği olarak bulunmuştur. Thimmegowda ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada yeni bir seri olan trisübsitüe benzimidazol ve onun öncüleri sentezlenmiştir. Başlıkta adı geçen bileşikler için, MDA- MB-231 göğüs kanseri hücre çoğalmasına karşı inhibisyonu değerlendirilmiştir. Edilen sonuçlar -(4-siyano-3-(triflorometil) fenil)-4-floro-3-nitrobenzamit (31) bileşiğinin güçlü bir inhibitör olduğu bildirilmiştir Diüretik Aktivite 3 - (2-metil-1, 2-dihidro-(1,2-c)-benzimidazol-1-tionil) -6,8 - dibromo-2-sübsitüe-3hkinazolin-4-on (32) sentezlenmiştir ve orta derecede diüretik aktivite gösterdiği Srinivasan ve arkadaşları tarafından bildirilmiştir 12.
28 Antiprotozoal Aktivite Mavrova ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmanın raporlarına göre benzimidazol-2-iletil-tiyo ve benzimidazol-2-il-metantiyol kısımlarını içeren tiyeno [2,3-d]pirimidin- 4(3H)-on bileşikleri sentezlendi ve antitrichinellosis e karşı antiprotozoal etkisi tespit edildi. Tiyeno [2,3-d] pirimidin-4-(3h)-one benzimidazol türevleri, albendazole göre Trichinella spiralis e karşı in vitro ortamda daha yüksek aktivite gösterdi. 2-[2-(5-nitro- 1H-benzimidazol-1-il)etil]-5, 6, 7, 8-tetrahidro[1] benzotiyeno[2,3-d]pirimidin-4(3h)- one (33) bileşiği en aktif bileşik olup 5 mg/kg'lık bir dozda % 95 aktivite gösterdi. Elde edilen 2-{2-[(5(6)-nitro-1H-benzimidazol-2-il)tiyo]etil}-5, 6, 7, 8-tetrahidro[1]- benzotiyeno[2,3-d]pirimidin-4(3h)-one bileşiği % 90 etkinlik gösterdi. Gomez ve arkadaşlarının raporlarına göre çeşitli benzimidazol türevleri ve pentamidinin hibridizasyonuyla (34) ile yeni bir seri hazırlanmıştır ve Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, Leishmania mexicana, ve Plasmodium berghei e karşı in vitro olarak test edilmiştir. Elde edilen bileşikler pentamidin ve metronidazol ile karşılaştırılarak test edildi.
29 17 Kopanska ve arkadaşlarının verilerine göre farklı kloro-, bromo ve metil-analogları kullanılarak 1H-benzimidazol(35-38) 1H-benzotriazol ve -alkil (39-42) türevleri sentezlenmiştir ve Acanthamoe bacastellanii ye karşı test edildi.
30 18 Yine aynı çalışmada 5,6-dimetil-1H-benzotriazol(43) ve 5,6-dibromo-1Hbenzotriazol(44) antiprotozoal madde klorheksidin göre daha yüksek etkinliğe sahip olduğu bulunmuştur. Vazquez ve grubunun yaptığı çalışmada 2-(trifluorometil)benzimidazol ( 45) türevinin 1-,5-, 6. konumdan sübstisyonu yapıldı ve G. lamblia, E. histolytica ve parazit T. Spiralis e karşı iv vitro ortamda aktivitesi test edilmiştir. Test edilen bileşikler, albendazol ve metronidazol gibi antiprotozoal bileşiklerden daha aktiftir. Bileşik 45a T. Spinalis e karşı albendazol kadar etkili olduğu bildirilmiştir.
31 19 Valdez ve grubunun elde ettiği verilere göre çeşitli 1-H-benzimidazoller (46) sentez edilmiş ve protozoa G. lamblia, E. Histolytica ve parazit T. spiralis karşı in vitro olarak test edilmiştir. Bu bileşikler ayrıca fare beyin tübülin polimerizasyonu engellenmesi için test edilmiş ve standart ilaç ile karşılaştırılmıştır. Test edilen bileşiklerin çoğu, metranidazol ve albendazolden daha aktif olarak bulunmuştur. Vazquez ve gurubunun yaptığı çalışmanın raporlarına göre 2-(trifluorometil)-1Hbenzimidazol (47) bileşiği çeşitli biyoizosterik sübstitüentler (-Cl,-F,-CF3,-C) ile birlikte hazırlanarak G. intestinalis ve T. Vaginalis e karşı albendazol ve metronidazol ile karşılaştırılarak in vitro olarak test edildi. Bazı bileşiklerin IC 50 değerlerinin 1 µm nin altında olması standart maddeye göre daha etkili olduğunu göstermektedir. R R 2 CF 3 R1= 5(6)-H, 5(6)-Cl, 5(6)-F, 5(6)-CF 3, 5(6)-C, 5-CF 3, 6-CF 3 R 2 = H, CH 3 47
32 20 Kazimierczuk ve grubunun verilerine göre benzimidazolün tiyo-alkillenmiş ve tiyoarillenmiş bazı türevleri (48) sentezlendi ve S. Malthophilia nın nozokomiyal suşlarına karşı metronidazol standart alınarak antiprotozoal etkinliği değerlendirildi. 4,6,-dikloro- 2-(4-nitrobenziltiyo)-benzimidazol bileşiği en iyi aktiviteyi göstermiştir Antihipertansif Aktivite Patsak ve grubunun yaptığı çalışmaya göre 5-sübsitüe(amino)-2-fenil-1-(2'- karboksibifenil-4-il)benzimidazol (49) bileşikleri ağızdan verildiği zaman güçlü hipertansif etki yapar. Bu bileşikler peptit yapıda olmayan angiotensin (II) reseptör antagonistidir. Aktivite için 2. Konumda bifenil yapısı zorunludur. AT (II) reseptörlerine yüksek afiniteye sahip olması hem de orto sübsitüe asit yapısı oral antihipertansif etkiyi sağlar. Yine aynı çalışmada (2 - {6-Kloro-5-nitro-1-[2-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-imletil]-1-Hbenzoimidazol-2-il}-fenil) - (sübsitüe-bensiliden)amin türevleri sentezlendi ve antihipertansif etkileri süzgeçten geçirilmiştir. Sentezlenen tüm bileşikler önemli antihipertansif etkinlik göstermiştir. Ayrıca 5-sübsitüe aril ya da alkilkarboksamid türevleri sentezlendi ve Angiotensin-II ve Angiotensin-1 reseptör antagonist aktiviteleri rapor edilmiştir 14.
33 Antiallerjik Aktivite Hiroyuki ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmanın raporlarına göre 1-[2-{2-(4-hidroksi-2, 3, 5-trimetilfenoksi)etoksi}etil]-2- (4-metil-1-homo piperazino) benzimidazol (50) türevi fare peritoneal mast hücrelerinde antijen-antikor reaksiyonu ile oluşan histamin salgılanmamasını güçlü bir şekilde bastırır. 1 - [2 - {2 - (4-Hidroksi-2, 3, 5- trimetilfenoksi) etoksi} etil] -2 - (4-metil-1-homopiperazino) -1 H- benzimidazoldifumarat ve trimetilhidrokinon türevleriyle hibridizasyonu antialerjik farmakolojik aktivite gösterir Androjen Reseptör Antagonist Aktivitesi Guan ve arkadaşlarının yaptığı çalışmanın raporlarına göre oksobenzimidazol, yapıesaslı ilaç tasarımı tarafından yönlendirilen de novo tasarımı sayesinde elde edilmiştir ve bu androjen reseptör antagonistleri için yeni bir seridir. SAR çalışmaları 4-bromobenzil benzimidazol (51) bileşiğinin elde edilmesiyle fare prostatında güçlü androjen reseptör antagonist etkisinin keşfini sağlamıştır 16.
34 Koloretik Etkisi Guissepe ve arkadaşları benzimidazol butanoik asit yapısında sentezledikleri türevleri(52) i.v. olarak 0,5 mmol/kg dozda farelere uyguladıklarında genel olarak ilk 4 saat içinde safra hacminin %80' den daha yüksek oranda arttırdığını gözlediklerini bildirmişlerdir Antioksidan Etkili Benzimidazol Türevleri Kerimov ve grubunun yaptığı bir çalışmanın raporlarına göre benzimidazoltiyosemikarbazit taşıyan türevlerin(53) lipid peroksidasyonu inhibe edici etkileri % aralığında, tiyosemikarbazit tiyadiazoilmetilbenzimidazol türevlerin(54) ise EROD aktivitesini %98-%100 aralığında inhibe edildiği bulunmuştur. Aril halkasında mkloro/bromo sübstitüenti taşıyan tiyosemikarbazit, tiyadiazol türevlerin en aktif bileşikler olduğu bulunmuştur. O S H H H R H R S R: Cl F Br
35 23 Kus ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmanın raporlarına göre ayrıca yapılan bir çalışmada benzimidazoltiyosemikarbazit (55) türevlerinin DPPH radikalini yakalamada da 1, 3, 4-tiyadiazol ve 2H-1, 2, 4-triazol-3(4H)-tiyon türevlerinden daha iyi aktivite gösterdikleri bildirilmiştir. Büyükbingöl ve grubunun yaptığı çalışmaya göre 2-(5, 5, 8, 8-tetrametil-4a, 5, 6, 7, 8, 8a-heksahidronaftalen-2-il)-1H-benzo[d]imidazol (56) türevlerinin süper oksit radikalini süpürücü etkinliğinin %19 olduğu rapor edilmiştir. H 3 C CH 3 R 1 H 3 C CH 3 R= -O 2 R 1 = -H 56 Ateş-Alagöz ve gurubunun yaptığı çalışmanın verilerine göre sübstitüe indol ya da 1, 1, 4, 4-tetrametil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen ve benzimidazol halkalarını aynı molekül üzerinde birleştirerek sentezledikleri bileşiklerin (57-58) süperoksit radikalini süpürücü etkilerini %98-81 aralığında bulmuşlardır.
36 24 Gürer-Orhan ve grubunun yaptığı bir çalışmanın verilerine göre bir seri melatonin analogu 2-(2-sikloheksilenetil)-1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilik asit (59) bileşiği in vitro ortamda H 2 O 2 indüksiyonlu EMLP yi en yüksek değerle inhibe ettiği bildirilmiştir. Dianov bir seri 3-aminoalkil-sübstitüetiyazolobenzimidazol (60) türevi yeni bileşikler sentezlenmiş ve bu bileşiğin in vitro ortamda yapılan antioksidan aktivite çalışmaları sonucunda ile gösterilen bileşikler askorbik asite ve bemetile yakın yada daha az antioksidan aktivite gösterdiği bildirilmiştir.
37 25 Yine Kus ve grubunun yaptığı bir çalışmanın raporlarına göre benzimidazol halkası taşıyan bir seri yeni bileşik (61) sentezlendi ve bu bileşiklerin antioksidan özelliklerini, DPPH radikali inhibisyonu, süperoksit anyonu inhibisyonu, lipid peroksidasyonu ve EROD inhibisyonu düzeylerini incelenmiştir. -Metil-tiyosemikarbazit taşıyan türevlerin DPPH radikalini yakalamada BHT ile karsılaştırıldığında iyi aktivite göstermiş; fakat süperoksit radikalini yakalamada iyi etki gösterememiştir. Anisimova ve gurubunun yaptığı bir çalışmaya göre yeni bir seri imidazo[1,2- a]benzimidazol ve dihidro-imidazo[1,2-a]benzimidazol türevi bileşikler sentezlenmiştir. Sübstitüe 1-metilbenzimidazol-2-il (62) taşıyan bileşiklerin in vitro ortamda yapılan antioksidan aktivite çalışmaları sonucunda askorbat bağımlı lipid peroksidasyon inhibisyon düzeyleri araştırıldığında referans antioksidan ionolden daha iyi aktivite sergilemiştir. Sübstitüe 2-furil taşıyan bileşikler (63) ionole yakın ve sübstitüe 4- metoksifenil ve 3-metoksifenil taşıyan bileşiklerin ise, referans antioksidan dibunol(ionol) ile karşılaştırılabilir etki gösterdikleri bildirilmiştir 18.
38 Antiinflamatuar Aktive Leonardo ve grubunun yaptığı çalışmanın raporlarına göre fenilbenzimidazol türevlerinin antiinflamatuvar aktivitesini bildirilmiştir. Bileşikler 64a, 64b, 64c ve 64d, anti-inflamatuar aktivite açısından taranmıştır ve bu bileşiklerin 50 mg/kg dozdaki inhibisyon yüzdeleri (%22,1, %52,2, %54,6 ve %49,6) olarak bulunmuştur. Bu değerlere göre bileşik 64c en iyi aktiviteyi gösteriştir 19.
39 Melatonin Reseptör Ligantları Melatonin, (-asetil-5-metoksitriptamin) üzerinde yapılan son çalışmalar düzensiz uyuyup-uyanma döngüsü, mevsimsel düzensizlikler ve depresyon gibi biyolojik ritim bozukluklarında etkili olabileceği düşünülen bir nörohormondur. Aynı zamanda dejeneratif proseslerde de rol oynuyor olması ve yaşa bağlı olarak melatonin sentezinin azalması, oldukça kısa yan ömre sahip olması ve hedef yörelerde selektiviteden yoksun olması nedeniyle; melatonin'in indol halkasını naftalen, benzotiyofen, benzofuran ya da benzimidazol halka sistemleri ile yer değiştirerek sentezlenmiştir ve bu türevlerin reseptör ilgileri incelenmiştir. Depreux ve grubunun yaptığı bir çalışmada -(2-(6-metoksi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etil)asetamid (65) bileşiği zayıf bir ligant olarak bildirilirken diğer halka sistemlerini taşıyan türevler ise daha iyi olarak nitelendirilmiştir 20. H 3 C O H C CH 3 O İLAÇ OLARAK KULLAILA BEZİMİDAZOL TÜREVLERİ Günümüzde ilaç olarak kullanılan benzimidazol türevleri şunlardır; Tiyabendazol (66) oral olarak kullanılan geniş spektrumlu bir antihelmintiktir. Aynı zamanda, in vitro olarak mantarlara karşı oldukça aktiftir. Tiyabendazol, akut farmakolojik etkileri söz konusu olduğunda şimdiye kadar etkisiz olduğu görülmektedir 21. H 66 S Kambendazol (67) hayvanlarda sağaltımda kullanılan bezimidazol türevidir 22.
40 28 O C i-pro H H S 67 Mebendazol (68) barsak parazitlerinin tedavisi amacıyla kullanıma sunulan ilk benzimidazol türevidir. Mebendazol suda, alkolde hiç çözülmeyen, dayanıklı beyaz sarı renkli bir tozdur. Oral verildiğinde ilacın ancak %2-10 u absorbe olmaktadır 23. O 68 H H O OMe Bezitramid (69) narkotik analjezik etkili bir ilaçtır. Ana metaboliti olan des-propionil bezitramid mide-bağırsak kanalından kolayca hidroliz edilir. Bezitramid 1961'de Janssen Pharmaceutica tarafından keşfedildi. Burgodin ticari ismi altında pazarlanmaktadır 24. O CEt O 69 CH 2 CH 2 C(C)Ph 2
41 29 Imet 3393 (70) itrojen mustard içinde kronik lenfositik löseminin tedavisinde kullanılır. Bu alkilleyici ajanlar adı verilen ilaç grubuna aittir. Ayrıca sarkoma tedavisi için de üzerinde çalışılmaktadır 25. CH 3 H 2 ICH 2 CH 2 C (CH 2 ) 3 CO 2 H CH 2 CH 2 Cl yılından bu yana kullanılan diabazol (71) ilk Sovyetler Birliği'nde sentezlendi. B. A. Poray-Koshits, L. S. Efros, F. Ginzburg tarafından diğer benzimidazol türevlerinden elde edildi. D. S. Paskov tarafından deneysel olarak hipotansif ve spazmolitik özellikleri keşfedilmiştir 26. H CH 2 Ph(HCl) 71 Astemizol (72), merkezi sinir sitemini etkilemeyen, sedatif ve antikolinerjik etkilere yol açmayan güçlü ve uzun etkili bir histamin H1-antagonistidir. Etkisinin uzun süre devam etmesi nedeniyle günde tek doz alınması alerjik reaksiyonların 24 saat boyunca önlenmesi için yeterlidir. İnsanlar üzerinde yapılan farmakokinetik araştırmalar, astemizolün hızla emildiğini ve 1-2 saat içinde kandaki en yüksek düzeylerine ulaştığını göstermiştir. Astemizol, büyük oranda ilk geçiş metabolizmasına uğrar ve dokulara önemli ölçüde dağılır. Sürekli kullanımda, astemizol ile metaboliti olan demetilastemizolün ortalama en yüksek plazma düzeyi 3-5 ng/ml'dir. Astemizolün terminal yarılanma süresi 1-2 gün, demetilastemizolün 9-13 gündür. Astemizol temel olarak safra ile metabolitleri şeklinde atılır. Reseptöre bağlanma konusunda yapılan araştırmalarda, farmakolojik dozlarda kullanılan astemizolün periferik H1-reseptörlerine
42 30 tamamen bağlandığı ve kan-beyin engelini geçmediğinden beyindeki H1-reseptörlerine ulaşamadığı gösterilmiştir 27. H OCH 3 F 72 Klemizol ün (73) bronkospazma karşı güçlü histamin antagonist aktivitesi vardır 28. CH 2 CH 2 Cl 73 Benperidol (74) çok güçlü bir büturofenon türevi olan bir ilaçtır. Haloperidal ile karşılaştırıldığında 150 dozu %200 lük bir etki ile Avrupa piyasasında güçlü bir nöroleptik ilaçtır. Şizofreni tedavisi için kullanılabilecek anti-psikotik bir ilaçtır fakat öncelikle antisosyal hiperseksual davranışını kontrol etmek için kullanılır 29. H O (CH 2 ) 3 CO 74 F
43 31 Droperidol ün (75) etki mekanizması histamin, serotonin ve α adrenerjik reseptör inhibisyonu yapar. Başlangıçta nöroleptik analjenin bir komponenti iken sonraları antiemetik olarak 30 yıl yaygın kullanılmıştır 30. H O (CH 2 ) 3 CO 75 F Antisekratuar ilaç grupları içinde en etkin olanlar proton pompa inhibitörleridir. Omeprazol (76) K+, H+ ATPaz enziminin sülfidril gruplarına irreversibl bağlanır. Zayıf bazdır. Barsakta açılan kaplamalı granüllerle doldurulmuş kapsül şeklinde verilir 31. H 3 CO H S O H 3 C O 76 CH 3 Lansaprazol (77) Helicobacter pylori nin mide mukozasında çoğalmasını ve bu bakterinin üreaz etkinliğini azaltır 32.
44 32 H S O H 3 C O CF 3 77 Rabeprazol (78) antikolinerjik ya da H2 reseptörü antagonisti özellikler göstermeyen ancak H+/K+-ATPaz enziminin (asit ya da proton pompası) spesifik inhibisyonu yoluyla mide asidi salgısını baskılayan salgıyı azaltıcı bileşikler sınıfından sübsitüe benzimidazollere ait bir moleküldür. Etkisi doza bağımlı olup hem bazal hem de stimulus tipinden bağımsız olarak uyarılmış asit sekresyonunun inhibisyonuna yol açar. Aktif duodenal ülser, aktif benign mide ülseri ve semptomatik eroziv ya da ülseratif gastroözofajiyal reflü hastalığında endikedir 33. H S O H 3 C O CH 2 CH 2 OCH 3 78 Pantoprazol (79), bir sübstitüye benzimidazol olup, selektif proton pompası inhibitörüdür. Pariyetal hücrelerin proton pompalarına spesifik etkisi ile midede hidroklorik asit salgılanmasını inhibe eder. İlaçlarda pantoprazol sodyum halinde kullanılır 34. F 2 HCO H O S H 3 CO O 79
45 33 Benomil (80) parazit solucanları yıkıcı ajandır. İnsan ve hayvanda helmintiyasis tedavisinde de terapötik olarak kullanılır. Ayrıca tarım uygulamaları, ağaç, plastik veya diğer malzemelerde, yüzme havuzlarında mantarların büyümesini önlemek ve öldürmek amacıyla kullanılır 35. O O H H O 80
46 3.BEZİMİDAZOLLER HAKKIDA GEEL BİLGİLER 3.1. Benzimidazollerin Kimyasal Özellikleri Benzimidazol (81) heterosiklik aromatik bir bileşiktir. Bu bisiklik bileşik benzen ve imidazol halkalarının birleşmesiyle oluşan bir ürünü olup, imidazol halkası benzene 4. ve 5. konumlarından kaynaşmıştır. Benzimidazol, imidazol sisteminin bir uzantısı olarak, olmuştur ve -heterosiklik Karbenlerin için karbon iskeletlerinde kullanılır 36. İlaç etken maddelerinin bazılarının yapılarında genellikle, 1H ve 2H türevleri olarak yer alırlar. İmidazol halkası bazik karakter taşımasına rağmen, benzimidazol halkası taşımış olduğu benzen halkasından dolayı, imidazole göre daha zayıf bazik özellik göstermektedir. Benzimidazol halkasının numaralandırılmasına, hidrojen taşıyan azottan başlanmakta ve 3 numara diğer azota verilecek şekilde devam edilmektedir. Serbest imino hidrojenine sahip benzimidazoller tautomerik karakter gösterirler. Bu serbest hidrojenin sübsitüsyonu tautomerizm olasılığını ortadan kaldırır ve kesin yapıyı tanımlamak mümkün olur. Böyle bir durumda numaralandırma sübstitüe azot üzerinden başlayarak yapılır. Benzimidazollerin en belirgin özelliklerinden biri kimyasal dayanırlıklarıdır. Asitler ve bazlarla en etkin şekilde etkileştirmelere bile direnç gösterirler. İmidazol halkası çoğu
47 35 yükseltgenlere karşı dirençlidir. Benzimidazol potasyum permanganatla etkin şekilde etkileştirildiğinde benzen halkası yükseltgenerek parçalanır ve 4,5- imidazoldikarboksilik asit oluşur. 2-metilbenzimidazolün permanganatla yükseltgenmesiyle ise karşılık gelen 2-benzimidazolkarboksilik asit oluşur. Benzimidazoldeki imidazol halkası indirgenmeye karşı da çok dirençlidir. Benzimidazoller nikel ve hidrojenle indirgenemezken, l-metil-2-etil ve 1,2- dimetilbenzimidazol buzlu asetik asit içinde platin oksit üzerinde hidrojenlendiği zaman karşılık gelen tetrahidro türevlerine dönüşür. 2-fenilbenzimidazol bu koşullarda 2- sikloheksil-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzimidazole dönüşür. Benzimidazoller katı beyaz maddelerdir; erime noktası C ve kaynama noktası ise C dir. Çözünürlüğüne bakıldığı zaman etanol de tam çözünür suda ise az çözünen bir özelliğe sahiptir. Benzimidazolün 2. numaralı konumuna hidrojen, metil, 2-piridil, 4-piridil, 2-kinolil ve 4-kinolil yapılar getirilip pka değerlerini incelediklerinde, 2-piridil türevinin en yüksek pka değerine sahip olduğunu gözlemiştir. Bunun nedeninin piridin azotu ile benzimidazolün imino hidrojeninin, hidrojen bağı yapması olduğunu ileri sürülmüştür 37 (82). Benzimidazoller, amfoterik bileşikler oldukları için metallerle tuz oluştururlar. Kaynar sudaki benzimidazol çözeltisine AgO 3 ilavesi ile suda az çözünen gümüş tuzu oluşur. Bu tuz seyreltik mineral asitlerde ve asetik asitte çözünür. Benzimidollerin asidik karakterlerinin bir diğer göstergesi ise Grignard bileşikleri ile reaksiyona girerek - magnezyum halojenürleri vermesidir. Benzimidazollerin imino hidrojeninin sübsitüsyonu psödo-asidik karakteri ortadan kaldırır. Elektronegatif gruplar
48 36 benzimidazollerin asidik karakterlerini artırırlar. Örneğin; nitrobenzimidazoller, a 2 CO 3 veya sulu amonyak çözeltileri ile tuz oluşturacak kadar asidiktir. Benzimidazoller, aynı zamanda asitlerle tuz oluşturma kabiliyetine sahip bazik bileşiklerdir. Rogers ve Clayton, floresans dalga boylarının farklı olması ile benzimidazol halkasının asitlerle protonlandığını ispatlamışlardır. Protonlanan benzimidazoller 365 nm de floresans verirken, protonlanmamış türevleri 305 nm de floresans vermektedir. Bazik karakterleri piridin azotunun proton yakalama kabiliyetinden kaynaklanmaktadır. Benzimidazol (pka 5,5), imidazolden (pka 7.0) daha zayıf bir bazdır. Bisiklik bileşikteki bu farklılık imidazol ve benzen halkaları arasındaki konjugasyondan kaynaklanmaktadır. Konjugasyondan dolayı rezonans nedeniyle halka dayanıklığı artmakta ve böylece piridin azotunun proton yakalama kabiliyeti azalmaktadır. Benzimidazoller, asitler ve bazlara karşı oldukça dayanıklıdırlar ve oksitleyici bileşiklerden kolay etkilenmezler. Metilbenzimidazollerin permanganat ile oksidasyonu, benzimidazol karboksilik asitleri verir. Ancak permanganat ile yapılan kuvvetli oksidasyon, benzimidazolün 4,5-imidazoldikarboksilik aside dönmesine neden olur Benzimidazol Ligand Özelliği Benzimidazoller ile çeşitli metal tuzları nötrale yakın ortamda uygun çözeltiler içerisinde, benzimidazol-metal komplekslerini meydana getirirler. Bu özelliklerini, bazik karakterdeki piridin azot unun taşıdığı ortaklanmamış elektron çifti aracılığı ile ligand olarak etki ederek gösterirler. Sonuç olarak metal ile benzimidazol halkası arasında metal-ligand koordinasyon bağı oluşur. Benzimidazol halkasının 1 numaralı konumundaki pirol azot unun ortaklanmamış elektronları, aromatik halkanın π sistemi ile delokalize olduğu için, bu konum üzerinde koordinasyon bağı oluşumu olanaksızdır. Zayıf özellikte olan imino hidrojen inin asit özelliği benzimidazol halkasının metalle koordinasyon bağı oluşturmasından sonra artar. Koordinasyon bileşiklerinde merkez atomuna (metal) bağlı olan ve merkez atomuna elektron çiftleri verebilen yüklü veya yüksüz gruplara ligand denir. Yüksüz ligandlar polar moleküllerdir. Bu moleküllerin en az bir yerinde (atomda) öteki yerlerine göre, negatif yük yoğunluğu, fazlalığı vardır. Başka bir deyişle böyle moleküller dipoldür.
49 37 egatif yük yoğunluğu fazlalığı bir ortaklanmamış elektron çiftinden gelebildiği gibi bir çifte bağdan da gelebilir. Benzimidazol halkası da 3 numaralı konumda bulunan piridin azotunun taşıdığı ortaklanmamış elektron çifti nedeniyle ligand olarak komplekslerin yapısında yer almaktadır. Benzimidazol türevleri ile çeşitli metallerin kompleks oluşumu reaksiyonları sırasında oluşacak ürünün yapısının belirlenmesinde, ligand ve metalin yapısal özelliklerinin yanı sıra çözücü, ph, ısı, derişim gibi ortam koşulları ve kullanılan metal: ligand oranının önemli rolü vardır. Benzimidazol ve özellikle 2-sübstitüe benzimidazollerin çeşitli metaller ile oluşturdukları kompleksler üzerinde yapılmış pek çok çalışma vardır. Benzimidazol türevlerinin, sadece 3 numaralı konumdaki tersiyer azot atomu üzerinden metallerle koordinasyon bağı yaparak tek dişli ya da özellikle 2. konumda koordinasyon bağı oluşturabilecek bir başka grubun bulunması halinde, iki dişli veya yine özellikle bisbenzimidazol türevlerinde yapıya bağlı olarak üç dişli ya da dört dişli ligand davranışı gösterdikleri görülmektedir Benzimidazol Tautomerik Karakter Serbest imino hidrojeni içeren benzimidazoller, tautomerik sistemlerdir. Benzimidazollerin tautomerik karakteri nedeniyle aşağıda da gösterildiği gibi 3- nitro-4-asetamidobenzoik (83) asit ve 4-nitro-3-asetamidobenzoik asitin (84) redüksiyonu ile aynı benzimidazol türevi (85) elde edilmiştir (Şekil 1). Şekil 1
50 38 Benzimidazolün tautomerizmi, nötral şartlarda da oluşmaktadır. 2,5- Dimetilbenzimidazol (86), metiliyodür ile reaksiyona sokulduğunda 1, 2, 5,- trimetilbenzimidazol (87) ve 1, 2, 6-trimetilbenzimidazol (88), ayrı ayrı elde edilmekte ve her iki izomer tekrar metil iyodür ile kuaternize edildiğinde tek bir bileşiğe 1, 2, 6- tetrametilbenzimidazol (89) bileşiğine ulaşılmaktadır (Şekil 2). Şekil 2 Ayrıca, 1H-MR spektroskopisi ile 2. numaralı konumda, heteroatom üzerindeki hidrojen ile intramoleküler hidrojen bağı yapabilen bir sübsitüentin bulunması halinde, proton değişme hızının yavaşladığını kanıtlamışlardır. Aynı zamanda ortama konsantre H 2 SO 4 ilavesi ile benzimidazolium iyonu oluşturarak da bu süreç büyük ölçüde yavaşlatılabilmiştir. Zira bu esnada 2. konumdaki hidrojen atomu azot atomları üzerindeki her bir hidrojen ile etkileşerek triplet vermektedir. 5(6)-metilbenzimidazol gibi simetri düzlemi içermeyen türevlerin iki farklı izomer formuna sahip olması imino azotunun mevcudiyetinden kaynaklanmaktadır (Şekil 3). Bu tip bileşiklerde kesin yapıyı tanımlamak mümkün olmayabilir. Aşağıda görüldüğü gibi 5-metilbenzimidazol (90), 6-metilbenzimidazolün (91) tautomerik formudur (Şekil 3). Aynı durum 4(7)- sübstitüe benzimidazoller ile de örneklenebilir. Şekil 3
51 39 Benzimidazol ve simetri düzlemi içeren türevlerin tautomerik formları ise birbirinin aynıdır ve kesin bir yapı belirlemek mümkündür. Örneğin: 2-metil,5,6-dimetil ve 4,7- dimetil benzimidazol simetri düzlemine sahiptir. Benzimidazolün, benzen halkası üzerinde simetri düzlemini bozacak şekilde sübsitüent taşıması halinde imino hidrojeni sübstitüe edilecek olursa, iki farklı izomer karışımı elde edilmektedir. Benzen üzerindeki sübsitüentin karakteri azot üzerinden sübstitüsyonu etkilemekte ve genellikle farklı verimlerde izomerlerin elde edilmesine neden olmaktadır. 4. umaralı konum sübstitüentleri, önemli ölçüde elektrostatik, termodinamik ve sterik etkilere sahipken, 5. numaralı konumdaki sübstitüentlerde bu etkilerin yeterince baskın olmaması nedeniyle izomer oluşum oranının bu etkilere bağlı olarak değiştiği de bildirilmiştir. Benzimidazolün 5(6). numaralı konum sübstitüentlerin intautomerik denge üzerinde az bir etkisi olması nedeni ile bu tip sübstitüentler varlığında, hemen hemen eşdeğer miktarda regioizomerlerin oluştuğu bildirilmiştir. 2-Furil ya da tiyenilsübstitüebenzimidazol türevleri ile DMSO içinde tautomerizm gözlenirken, 2- fenilbenzimidazolde gözlenememesinin, molekülde, heteroaril gruplar varlığında H asiditesinin artmasına bağlı olabileceği bildirilmiştir. Iemura ve grubunun yaptığı çalışmanın raporlarına göre 2-kloro-4- metoksibenzimidazolün (92), imino hidrojeninin sübstitüsyonu ile 2-kloro-1-(2- etoksietil)-4-metoksi-1h-benzimidazol (93) ve 2-kloro-1-(2-etoksietil)-7-metoksi-1Hbenzimidazol (94) yapıları elde edilmiş ve bu izomerler kolon kromotografisi ile ayrılmıştır (Şekil 4). Şekil 4 5-nitrobenzimidazol bileşiği 3-metoksi-4-bromometilmetilbenzoat ile 1. numaralı konumdan alkillediklerinde elde ettikleri izomer karışımını kolon kromotografisi ile ayrılmıştır. Diğer bir çalışmada ise, 1-(p-fluorobenzil)-2-(4-metilpiperidin-1-il)metil-5
52 40 ve 6-kloro-1H-benzimidazol izomer karışımının kolon kromatografisi ile ayrılabildiği bildirilmiştir. 2, 4, 6-trifenilpiridinyum benzimidazolat (iç tuz) ile metiliyodürden hareketle elde ettikleri izomer karışımı kristalizasyon ile ayırma işleminde, 6-metoksi izomerini saf olarak elde edilebilmiştir ancak 5-metoksi izomeri için bunun mümkün olmadığını bildirilmiştir. Yine aynı araştırmacı grubu, yukarıda verilen çalışmalarına benzer olarak elde ettikleri izomer karışımını kristalizasyon tekniği ile ayrı ayrı saf olarak elde etmişlerdir. Arnau ve grubunun yaptığı çalışmada ise sentez sonucu elde ettikleri izomer karışımını ancak preparatif ince tabaka kromatografisi ile ayırabildiklerini bildirmişlerdir. Katritzky ve Rachwal, normal alkilasyon şartlarında karşılaşılan izomer sorununu çözümlemek üzere, 5-nitrobenzimidazol üzerinden selektif alkilasyon ile 1-metil-5-nitrobenzimidazol ve 1-metil-6-nitrobenzimidazol regioizomerlerin ayrı ayrı elde edilebileceğini bildirmişlerdir Erime oktaları, Kaynama oktaları ve Asosiasyon Derecesi Benzimidazoller genel olarak kristal yapılı, yüksek erime ve kaynama noktasına sahip katı bileşiklerdir. Polar çözücülerde çözünürler fakat apolar çözücülerdeki çözünürlükleri çok azdır. Bazı örnekler sudan kristallendirilebilirse de suda basit imidazollerden çok daha az çözünürler. Benzimidazoller apolar çözücüler içinde yüksek derecede asosiye halde bulunan bir serbest imino hidrojeni taşırlar. Asosiasyonun bir moleküldeki imino grubu ile bir başka moleküldeki tersiyer azot arasında hidrojen bağlarının oluşması olduğuna inanılmaktadır. -sübstitüe benzimidazoller İmino hidrojeninin sübstitüsyonu ile oluştuklarından asosiasyon yapamazlar bu nedenle erime ve kaynama noktalarının düşük olduğu görülür Psödoasidik Karakter Benzimidazolün birçok türevinin psödoasidik karakteri, metallerle tuz oluşturma yeteneği ile kendini gösterir. Bunlar içinde en önemlisi benzimidazolün kaynar sudaki çözeltisine gümüş nitrat çözeltisi katıldığı zaman az çözünen gümüş tuzunun oluşmasıdır. Benzer şekilde bakır, kobalt, kadmiyum ve çinko iyonlarının amonyaklı
BOYAR MADDELERDE AKTİF KARBONUN ADSORPLANMA ÖZELLİĞİNE HİDROJEN PEROKSİTİN ETKİSİ
TÜBİTAK BİDEB KİMYA LİSANS ÖĞRENCİLERİ KİMYAGERLİK, KİMYA ÖĞRETMENLİĞİ, KİMYA MÜHENDİSLİĞİ BİYOMÜHENDİSLİK ARAŞTIRMA PROJESİ KİMYA 3 (Çalıştay 2012) KİMYA PROJE RAPORU GRUP AKTİF PROJE ADI BOYAR MADDELERDE
DetaylıProteinler. Fonksiyonlarına göre proteinler. Fonksiyonlarına göre proteinler
Proteinler Canlılarda miktar olarak en çok bulunan biyomoleküllerdir. Amino asit birimlerinden oluşurlar Yapısal ve işlevsel olabilirler Genlerle aktarılan kalıtsal bilginin ortaya çıktığı moleküllerdir.
DetaylıÇÖKELME SERTLEŞTİRMESİ (YAŞLANDIRMA) DENEYİ
ÇÖKELME SERTLEŞTİRMESİ (YAŞLANDIRMA) DENEYİ 1. DENEYİN AMACI Çökelme sertleştirmesi işleminin, malzemenin mekanik özellikleri (sertlik, mukavemet vb) üzerindeki etkisinin incelenmesi ve çökelme sertleşmesinin
Detaylı08.11.2008 VİTAMİN D VE İMMÜN SİSTEM VİTAMİN D
VİTAMİN D VE İMMÜN SİSTEM VİTAMİN D Vitamin D ve İmmün Sistem İnsülin Sekresyonuna Etkisi Besinlerde D Vitamini Makaleler Vitamin D, normal bir kemik gelişimi ve kalsiyum-fosfor homeostazisi için elzem
DetaylıTarifname BCL2 BASKILAMA İŞLEVİYLE ANTİ-KARSİNOJENİK ETKİ GÖSTERMEYE YÖNELİK BİR FORMÜLASYON
1 Tarifname BCL2 BASKILAMA İŞLEVİYLE ANTİ-KARSİNOJENİK ETKİ GÖSTERMEYE Teknik Alan YÖNELİK BİR FORMÜLASYON Buluş, bcl2 baskılama işleviyle anti-karsinojenik etki göstermeye yönelik oluşturulmuş bir formülasyon
DetaylıHücre zedelenmesi etkenleri. Doç. Dr. Halil Kıyıcı 2015
Hücre zedelenmesi etkenleri Doç. Dr. Halil Kıyıcı 2015 Homeostaz Homeostaz = hücre içindeki denge Hücrenin aktif olarak hayatını sürdürebilmesi için homeostaz korunmalıdır Hücre zedelenirse ne olur? Hücre
DetaylıKAPLAMA TEKNİKLERİ DERS NOTLARI
KAPLAMA TEKNİKLERİ DERS NOTLARI PVD Kaplama Kaplama yöntemleri kaplama malzemesinin bulunduğu fiziksel durum göz önüne alındığında; katı halden yapılan kaplamalar, çözeltiden yapılan kaplamalar, sıvı ya
DetaylıOksijen, flor ve neon elementlerinin kullanıldığı alanları araştırınız.
Oksijen, flor ve neon elementlerinin kullanıldığı alanları araştırınız. 3.2 KİMYASAL BAĞLAR Çevrenizdeki maddeleri inceleyiniz. Bu maddelerin neden bu kadar çeşitli olduğunu düşündünüz mü? Eğer bu çeşitlilik
DetaylıVeri Toplama Yöntemleri. Prof.Dr.Besti Üstün
Veri Toplama Yöntemleri Prof.Dr.Besti Üstün 1 VERİ (DATA) Belirli amaçlar için toplanan bilgilere veri denir. Araştırmacının belirlediği probleme en uygun çözümü bulabilmesi uygun veri toplama yöntemi
DetaylıD VİTAMİNİ TARİHSEL BAKI 01.11.2008. 25-D vitamini miktarına göre değişir. öğünde uskumru yesek de, böbrekler her
VİTAMİN BİYOKİMYASI D VİTAMİNİ BU BÖLÜMDE ANLATILACAK KONULAR: Tarihsel Bakış D vitamininin kimyasal ve biyolojik fonksiyonları Besin kaynakları Hazırlayan: V. Murat BOSTANCI Toksisite 1 2 TARİHSEL BAKI
DetaylıBUĞDAY RUŞEYMİ (WHEAT GERM)
BUĞDAY RUŞEYMİ (WHEAT GERM) Buğday rüşeymi buğday başağının alt kısmında bulunan embriyodur. Buğdayın 1 tonundan sadece 1 kilogram rüşeym elde edilebilmektedir. Rüşeym özel yöntemlerle elde edilmediği
DetaylıAnaliz aşaması sıralayıcı olurusa proje yapımında daha kolay ilerlemek mümkün olacaktır.
Analiz Raporu Kısa Özet Her geçen gün eczanecilik sektörü kendi içerisinde daha da yarışır hale geliyor. Teknolojinin getirdiği kolaylık ile eczane otomasyonu artık elinizin altında. Çoğu eczacılar hastalarına
DetaylıDoğada yaşayan canlıların tamamı hücrelerden oluşmuştur. Canlılardan bazıları tek bir
CANLILIK HÜCREYLE BAŞLAR 1- Canlıların Ortak Özellikleri : Çevremizdeki varlıklar canlı ve cansız varlıklar olarak iki grupta toplanırlar. Cansız varlıklar katı, sıvı ve gaz halindeki maddelerden oluşur.
DetaylıSERMAYE PİYASASI KURULU İKİNCİ BAŞKANI SAYIN DOÇ. DR. TURAN EROL UN. GYODER ZİRVESİ nde YAPTIĞI KONUŞMA METNİ 26 NİSAN 2007 İSTANBUL
SERMAYE PİYASASI KURULU İKİNCİ BAŞKANI SAYIN DOÇ. DR. TURAN EROL UN GYODER ZİRVESİ nde YAPTIĞI KONUŞMA METNİ 26 NİSAN 2007 İSTANBUL Sözlerime gayrimenkul ve finans sektörlerinin temsilcilerini bir araya
Detaylı1 SUDA SERTLİK ve CO2 TAYİNİ 1.SUDA SERTLİK TAYİNİ Suyun sertliği kavramı ile kalsiyum (Ca +2 ) ve magnezyum (Mg +2 ) iyonlarının toplamı anlaşılır ve 1 litre suyun içerdiği Ca ve Mg iyonlarının kalsiyum
DetaylıANKARA EMEKLİLİK A.Ş GELİR AMAÇLI ULUSLARARASI BORÇLANMA ARAÇLARI EMEKLİLİK YATIRIM FONU ÜÇÜNCÜ 3 AYLIK RAPOR
ANKARA EMEKLİLİK A.Ş GELİR AMAÇLI ULUSLARARASI BORÇLANMA ARAÇLARI EMEKLİLİK YATIRIM FONU ÜÇÜNCÜ 3 AYLIK RAPOR Bu rapor Ankara Emeklilik A.Ş Gelir Amaçlı Uluslararası Borçlanma Araçları Emeklilik Yatırım
DetaylıAra rma, Dokuz Eylül Üniversitesi Strateji Geli tirme Daire Ba kanl na ba
1.1 Ara rman n Amac Ara rmada, Dokuz Eylül Üniversitesi Strateji Geli tirme Daire Ba kanl na ba olarak hizmet vermekte olan; 1. Bütçe ve Performans Program ube Müdürlü ü 2. Stratejik Yönetim ve Planlama
DetaylıİÇİNDEKİLER. 1 Projenin Amacı... 1. 2 Giriş... 1. 3 Yöntem... 1. 4 Sonuçlar ve Tartışma... 6. 5 Kaynakça... 7
İÇİNDEKİLER 1 Projenin Amacı... 1 2 Giriş... 1 3 Yöntem... 1 4 Sonuçlar ve Tartışma... 6 5 Kaynakça... 7 FARKLI ORTAMLARDA HANGİ RENK IŞIĞIN DAHA FAZLA SOĞURULDUĞUNUN ARAŞTIRILMASI Projenin Amacı : Atmosfer
DetaylıYAĞ KOMPONENTLİ MAKROMER VE YARI İLETKEN POLİMER SENTEZİ
YMN69 YAĞ KOMPONENTLİ MAKROMER VE YARI İLETKEN POLİMER SENTEZİ A.Ömerli 1, E. Gözüküçük 1, O.Eksik 1, A.T. Erciyes 1, Y. Yağcı 2 1 İTÜ Kimya-Metalurji Fakültesi, Kimya Mühendisliği Bölümü, Maslak, 34469,
DetaylıBinalarda Enerji Verimliliği ve AB Ülkelerinde Yapılan Yeni Çalışmalar
Binalarda Enerji Verimliliği ve AB Ülkelerinde Yapılan Yeni Çalışmalar Mak.Y.Müh. Nuri ERTOKAT Türkiye Gazbeton Üreticileri Birliği Yönetim Kurulu Üyesi Çalışmamızın isminden de anlaşılacağı gibi Avrupa
DetaylıHAYALi ihracatln BOYUTLARI
HAYALi ihracatln BOYUTLARI 103 Müslüme Bal U lkelerin ekonomi politikaları ile dış politikaları,. son yıllarda birbirinden ayrılmaz bir bütün haline gelmiştir. Tüm dünya ülkelerinin ekonomi politikalarında
Detaylıİngilizce Öğretmenlerinin Bilgisayar Beceri, Kullanım ve Pedagojik İçerik Bilgi Özdeğerlendirmeleri: e-inset NET. Betül Arap 1 Fidel Çakmak 2
İngilizce Öğretmenlerinin Bilgisayar Beceri, Kullanım ve Pedagojik İçerik Bilgi Özdeğerlendirmeleri: e-inset NET DOI= 10.17556/jef.54455 Betül Arap 1 Fidel Çakmak 2 Genişletilmiş Özet Giriş Son yıllarda
Detaylıİçindekiler Şekiller Listesi
1 İçindekiler 1.GĠRĠġ 3 2. Mekânsal Sentez ve Analiz ÇalıĢmaları... 4 3. Konsept....5 4. Stratejiler.....6 5.1/1000 Koruma Amaçlı Ġmar Planı.....7 6.1/500 Vaziyet Planı Sokak Tasarımı....7 7.1/200 Özel
DetaylıKONUTTA YENİ FİKİRLER
KONUTTA YENİ FİKİRLER İSTANBUL TUZLA DA KONUT YERLEŞİMİ TASARIMI ULUSAL ÖĞRENCİ MİMARİ FİKİR PROJESİ YARIŞMASI JÜRİ DEĞERLENDİRME TUTANAĞI KONUTTA YENİ FİKİRLER: EMİNEVİM İstanbul, Tuzla da Konut Yerleşimi
DetaylıSÜREÇ YÖNETİMİ VE SÜREÇ İYİLEŞTİRME H.Ömer Gülseren > ogulseren@gmail.com
SÜREÇ YÖNETİMİ VE SÜREÇ İYİLEŞTİRME H.Ömer Gülseren > ogulseren@gmail.com Giriş Yönetim alanında yaşanan değişim, süreç yönetimi anlayışını ön plana çıkarmıştır. Süreç yönetimi; insan ve madde kaynaklarını
DetaylıİSTANBUL TİCARET ÜNİVERSİTESİ BİLGİSAYAR MÜHENDİSLİĞİ BÖLÜMÜ BİLGİSAYAR SİSTEMLERİ LABORATUARI YÜZEY DOLDURMA TEKNİKLERİ
İSTANBUL TİCARET ÜNİVERSİTESİ BİLGİSAYAR MÜHENDİSLİĞİ BÖLÜMÜ BİLGİSAYAR SİSTEMLERİ LABORATUARI YÜZEY DOLDURMA TEKNİKLERİ Deneyde dolu alan tarama dönüşümünün nasıl yapıldığı anlatılacaktır. Dolu alan tarama
DetaylıYAZILI YEREL BASININ ÇEVRE KİRLİLİĞİNE TEPKİSİ
YAZILI YEREL BASININ ÇEVRE KİRLİLİĞİNE TEPKİSİ Savaş AYBERK, Bilge ALYÜZ*, Şenay ÇETİN Kocaeli Üniversitesi Çevre Mühendisliği Bölümü, Kocaeli *İletişim kurulacak yazar bilge.alyuz@kou.edu.tr, Tel: 262
DetaylıTarifname KRONİK YORGUNLUK SENDROMUNUN TEDAVİSİNE YÖNELİK BİR KOMPOZİSYON
1 Tarifname Teknik Alan KRONİK YORGUNLUK SENDROMUNUN TEDAVİSİNE YÖNELİK BİR KOMPOZİSYON Buluş, kronik yorgunluk sendromunun tedavisine yönelik oluşturulmuş bir kompozisyon ile ilgilidir. Tekniğin Bilinen
DetaylıNORMAL TUĞLA VE PRES TUĞLA İLE DUVAR
NORMAL TUĞLA VE PRES TUĞLA İLE DUVAR Celal Bayar Üniversitesi Turgutlu Meslek Yüksekokulu İnşaat Bölümü Öğretim Görevlisi Tekin TEZCAN İnşaat Yüksek Mühendisi TUĞLA Tanım Kil, killi toprak ile tuğla ve
DetaylıTEKNOLOJİNİN BİLİMSEL İLKELERİ. Öğr. Gör. Adem ÇALIŞKAN
TEKNOLOJİNİN BİLİMSEL İLKELERİ 2 Malzeme İnsanların ihtiyaçlarını karşılayan her şeye MALZEME denir. Teknik anlamda malzemenin tanımı ise Üretim yapmak için kullanılan taşınabilir her türlü araç ve gerece
DetaylıTürkiye Esnaf ve Sanatkarları Konfederasyonu Genel Başkanı olarak şahsım ve kuruluşum adına hepinizi saygılarımla selamlıyorum.
Sayın Başkanlar, Sayın KĐK üyeleri, Sayın Katılımcılar, Sayın Basın Mensupları, Türkiye Esnaf ve Sanatkarları Konfederasyonu Genel Başkanı olarak şahsım ve kuruluşum adına hepinizi saygılarımla selamlıyorum.
DetaylıHACETTEPE ÜNİVERSİTESİ MÜHENDİSLİK FAKÜLTESİ PUREZONE CİHAZI TEST RAPORU
HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ MÜHENDİSLİK FAKÜLTESİ PUREZONE CİHAZI TEST RAPORU Prof.Dr. Gülen GÜLLÜ Hacettepe Üniversitesi Çevre Mühendisliği Bölümü 06800 Beytepe Ankara OCAK 2010 Amaç: Bu çalışmada, Shenzhen
DetaylıTarifname SARKOPENİ NİN TEDAVİSİNE YÖNELİK BİR KOMPOZİSYON
1 Tarifname SARKOPENİ NİN TEDAVİSİNE YÖNELİK BİR KOMPOZİSYON Teknik Alan Buluş, sarkopeni nin tedavisine yönelik oluşturulmuş bir kompozisyon ile ilgilidir. Tekniğin Bilinen Durumu Günümüzde sarkopeni,
DetaylıGiresun Üniversitesi Akademik Değerlendirme Ve Kalite Geliştirme Uygulama Yönergesi
Giresun Üniversitesi Akademik Değerlendirme Ve Kalite Geliştirme Uygulama Yönergesi Amaç Madde 1- Bu Yönergenin amacı; Giresun Üniversitesi'nin akademik değerlendirme ve kalite geliştirme ile stratejik
Detaylı3- Kayan Filament Teorisi
3- Kayan Filament Teorisi Madde 1. Giriş Bir kas hücresi kasıldığı zaman, ince filamentler kalınların üzerinden kayar ve sarkomer kısalır. Madde 2. Amaçlar İnce ve kalın filamentlerin moleküler yapı ve
Detaylı2008 YILI MERKEZİ YÖNETİM BÜTÇESİ ÖN DEĞERLENDİRME NOTU
2008 YILI MERKEZİ YÖNETİM BÜTÇESİ ÖN DEĞERLENDİRME NOTU I- 2008 Mali Yılı Bütçe Sonuçları: Mali Disiplin Sağlandı mı? Maliye Bakanlığı tarafından açıklanan 2008 mali yılı geçici bütçe uygulama sonuçlarına
DetaylıTarifname. MADDE BAĞIMLILIĞININ TEDAVĠSĠNE YÖNELĠK OLUġTURULMUġ BĠR FORMÜLASYON
1 Tarifname MADDE BAĞIMLILIĞININ TEDAVĠSĠNE YÖNELĠK OLUġTURULMUġ BĠR Teknik Alan FORMÜLASYON Buluş, madde bağımlılığının tedavisine yönelik oluşturulmuş bir formülasyon ile ilgilidir. Tekniğin Bilinen
DetaylıAtom. Atom 9.11.2015. 11 elektronlu Na. 29 elektronlu Cu
Atom Maddelerin en küçük yapı taşlarına atom denir. Atomlar, elektron, nötron ve protonlardan oluşur. 1.Elektronlar: Çekirdek etrafında yörüngelerde bulunurlar ve ( ) yüklüdürler. Boyutları çok küçüktür.
DetaylıKISA ÜRÜN BİLGİSİ. 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI MEDOTİLİN 1000 mg/4ml İ.M./İ.V. enjeksiyonluk çözelti içeren ampul
KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI MEDOTİLİN 1000 mg/4ml İ.M./İ.V. enjeksiyonluk çözelti içeren ampul 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin Madde: Her bir ampul 1000 mg Kolin alfoskerat a
DetaylıLENFOMA NEDİR? Lenfoma lenf dokusunun kötü huylu tümörüne verilen genel bir isimdir.
LENFOMA LENFOMA NEDİR? Lenfoma lenf dokusunun kötü huylu tümörüne verilen genel bir isimdir. LENF SİSTEMİ NEDİR? Lenf sistemi vücuttaki akkan dolaşım sistemidir. Lenf yolu damarlarındaki bağışıklık hücreleri,
DetaylıHAVA KİRLİLİĞİ VE ÇOCUKLARDA SOLUNUM YOLU ENFEKSİYONLARI. Dr. Fazilet Karakoç Marmara Üniversitesi Çocuk Göğüs Hastalıkları Bilim Dalı
HAVA KİRLİLİĞİ VE ÇOCUKLARDA SOLUNUM YOLU ENFEKSİYONLARI Dr. Fazilet Karakoç Marmara Üniversitesi Çocuk Göğüs Hastalıkları Bilim Dalı Hava kirliliğinin kaynakları Solunum yolu enfeksiyonları ile ilişkili
DetaylıSaplama ark kaynağı (Stud welding) yöntemi 1920'li yıllardan beri bilinmesine rağmen, özellikle son yıllarda yaygın olarak kullanılmaktadır.
SAPLAMA KAYNAĞI Saplama ark kaynağı (Stud welding) yöntemi 1920'li yıllardan beri bilinmesine rağmen, özellikle son yıllarda yaygın olarak kullanılmaktadır. Arkın metalleri ergitme özelliğinden yararlanarak
DetaylıAraştırma Notu 15/177
Araştırma Notu 15/177 02 Mart 2015 YOKSUL İLE ZENGİN ARASINDAKİ ENFLASYON FARKI REKOR SEVİYEDE Seyfettin Gürsel *, Ayşenur Acar ** Yönetici özeti Türkiye İstatistik Kurumu (TÜİK) tarafından yapılan enflasyon
DetaylıTürkiye Ekonomi Politikaları Araştırma Vakfı Değerlendirme Notu Sayfa1
Sağlık Reformunun Sonuçları İtibariyle Değerlendirilmesi 26-03 - 2009 Tuncay TEKSÖZ Dr. Yalçın KAYA Kerem HELVACIOĞLU Türkiye Ekonomi Politikaları Araştırma Vakfı Türkiye 2004 yılından itibaren sağlık
DetaylıTasarım Raporu. Grup İsmi. Yasemin ÇALIK, Fatih KAÇAK. Kısa Özet
Tasarım Raporu Grup İsmi Yasemin ÇALIK, Fatih KAÇAK Kısa Özet Tasarım raporumuzda öncelikle amacımızı belirledik. Otomasyonumuzun ana taslağını nasıl oluşturduğumuzu ve bu süreçte neler yaptığımıza karar
DetaylıYÜKSEKÖĞRETİM KURUMLARI ENGELLİLER DANIŞMA VE KOORDİNASYON YÖNETMELİĞİ (1) BİRİNCİ BÖLÜM. Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar
YÜKSEKÖĞRETİM KURUMLARI ENGELLİLER DANIŞMA VE KOORDİNASYON YÖNETMELİĞİ (1) BİRİNCİ BÖLÜM Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar Amaç MADDE 1 (Değişik:RG-14/2/2014-28913) (1) Bu Yönetmeliğin amacı; yükseköğrenim
DetaylıARAŞTIRMA RAPORU. Rapor No: 2012.03.08.XX.XX.XX. : Prof. Dr. Rıza Gürbüz Tel: 0.312.210 59 33 e-posta: gurbuz@metu.edu.tr
ARAŞTIRMA RAPORU (Kod No: 2012.03.08.XX.XX.XX) Raporu İsteyen : Raporu Hazırlayanlar: Prof. Dr. Bilgehan Ögel Tel: 0.312.210 41 24 e-posta: bogel@metu.edu.tr : Prof. Dr. Rıza Gürbüz Tel: 0.312.210 59 33
Detaylı1 OCAK 31 ARALIK 2009 ARASI ODAMIZ FUAR TEŞVİKLERİNİN ANALİZİ
1 OCAK 31 ARALIK 2009 ARASI ODAMIZ FUAR TEŞVİKLERİNİN ANALİZİ 1. GİRİŞ Odamızca, 2009 yılında 63 fuara katılan 435 üyemize 423 bin TL yurtiçi fuar teşviki ödenmiştir. Ödenen teşvik rakamı, 2008 yılına
DetaylıSait GEZGİN, Nesim DURSUN, Fatma GÖKMEN YILMAZ
FARKLI ŞEKİL VE DOZLARDA UYGULANAN TKİ HÜMAS IN EKMEKLİK BUĞDAYIN BAYRAK YAPRAK BESİN ELEMENTİ KONSANTRASYONU, VERİM VE TANE PROTEİN KAPSAMINA ETKİLERİ Sait GEZGİN, Nesim DURSUN, Fatma GÖKMEN YILMAZ Bu
DetaylıAminler. amonyak. Primer sekonder tersiyer
Aminler & Amitler Aminler Aminler amonyak molekülünün organik türevleridirler amonyaktaki hidrojenler alkil grupları ile yer değiş;rmiş;r Aminler bazik özellik gösterirler doğada bulunan en önemli organik
DetaylıPROJE ADI DOĞAL ÇEVRECĠ SEBZE-MEYVE KURUTMA SĠSTEMĠ. PROJE EKĠBĠ Süleyman SÖNMEZ Ercan AKÇAY Serkan DOĞAN. PROJE DANIġMANLARI
TÜBĠTAK-BĠDEB LĠSE ÖĞRETMENLERĠ (FĠZĠK, KĠMYA, BĠYOLOJĠ VE MATEMATĠK) PROJE DANIġMANLIĞI EĞĠTĠMĠ ÇALIġTAYLARI LĠSE-1 (ÇALIġTAY 2011) FĠZĠK GRUP SES-2011 PROJE ADI DOĞAL ÇEVRECĠ SEBZE-MEYVE KURUTMA SĠSTEMĠ
DetaylıKAVRAMLAR. Büyüme ve Gelişme. Büyüme. Büyüme ile Gelişme birbirlerinden farklı kavramlardır.
KAVRAMLAR Büyüme ve Gelişme Büyüme ile Gelişme birbirlerinden farklı kavramlardır. Büyüme Büyüme, bedende gerçekleşen ve boy uzamasında olduğu gibi sayısal (nicel) değişikliklerle ifade edilebilecek yapısal
DetaylıDEĞERLENDİRME NOTU: Mehmet Buğra AHLATCI Mevlana Kalkınma Ajansı, Araştırma Etüt ve Planlama Birimi Uzmanı, Sosyolog
DEĞERLENDİRME NOTU: Mehmet Buğra AHLATCI Mevlana Kalkınma Ajansı, Araştırma Etüt ve Planlama Birimi Uzmanı, Sosyolog KONYA KARAMAN BÖLGESİ BOŞANMA ANALİZİ 22.07.2014 Tarihsel sürece bakıldığında kalkınma,
DetaylıPRETERM MAMALAR. Prematürelerin artan besinsel ihtiyaçlarını karşılar. Normal büyüme ve gelişimi destekler
PRETERM MAMALAR Prematürelerin artan besinsel ihtiyaçlarını karşılar Normal büyüme ve gelişimi destekler Preterm mamalarla artan büyüme oranları elde edilmiştir Ağırlık artışı Baş çevresi genişlemesi Prematüre
DetaylıDİKKAT! SORU KİTAPÇIĞINIZIN TÜRÜNÜ "A" OLARAK CEVAP KÂĞIDINA İŞARETLEMEYİ UNUTMAYINIZ. SAYISAL BÖLÜM SAYISAL-2 TESTİ
ALES İlkbahar 007 SAY DİKKAT! SORU KİTAPÇIĞINIZIN TÜRÜNÜ "A" OLARAK CEVAP KÂĞIDINA İŞARETLEMEYİ UNUTMAYINIZ. SAYISAL BÖLÜM SAYISAL- TESTİ Sınavın bu testinden alacağınız standart puan, Sayısal Ağırlıklı
DetaylıYÜKSEK HIZLI DEMİRYOLU YOLCULUKLARININ ÖZELLİKLERİ
YÜKSEK HIZLI DEMİRYOLU YOLCULUKLARININ ÖZELLİKLERİ Hazırlayan: Doç.Dr. Hakan Güler Sakarya Üniversitesi, Mühendislik Fakültesi, İnşaat Mühendisliği Karlsruhe Üniversitesi, Mühendislik Fakültesi, Almanya
DetaylıÖrtü Altı Sebze Yetiştiriciliğinde Toprak Kökenli Hastalıklar ve Mücadele Metotları
Örtü Altı Sebze Yetiştiriciliğinde Toprak Kökenli Hastalıklar ve Mücadele Metotları Doç. Dr.Seral YÜCEL Adana BMAİ 1 Sebze yetiştiriciliğinde; Yetiştiricilik (çeşit seçimi, fide yetiştirme, aşılı fide,
DetaylıYakıt Özelliklerinin Doğrulanması. Teknik Rapor. No.: 942/7193278-00
Müşteri : Kozyatağı Mahallesi Sarı Kanarya Sok. No: 14 K2 Plaza Kat: 11 Kadıköy 34742 İstanbul Türkiye Konu : Seçilen Yakıt Özelliklerin Belirlenmesi için Dizel Yakıtlara İlişkin Testlerin, Doğrulanması
DetaylıELLE SÜT SAĞIM FAALİYETİNİN KADINLARIN HAYATINDAKİ YERİ ARAŞTIRMA SONUÇLARI ANALİZ RAPORU
ELLE SÜT SAĞIM FAALİYETİNİN KADINLARIN HAYATINDAKİ YERİ ARAŞTIRMA SONUÇLARI ANALİZ RAPORU Hazırlayan Sosyolog Kenan TURAN Veteriner Hekimi Volkan İSKENDER Ağustos-Eylül 2015 İÇİNDEKİLER Araştırma Konusu
DetaylıMALZEMELERİN FİZİKSEL ÖZELLİKLERİ
MALZEMELERİN FİZİKSEL ÖZELLİKLERİ (Ders Notu) Manyetik Özellikler Doç.Dr. Özkan ÖZDEMİR MANYETİK ÖZELLİK Giriş Bazı malzemelerde mevcut manyetik kutup çiftleri, elektriksel kutuplara benzer şekilde, çevredeki
DetaylıBitkilerde Çiçeğin Yapısı, Tozlaşma, Döllenme, Tohum ve Meyve Oluşumu
Bitkilerde Çiçeğin Yapısı, Tozlaşma, Döllenme, Tohum ve Meyve Oluşumu Çiçeğin Yapısı Tohumlu bitkilerin eşeyli üreme organı çiçektir. Açık tohumlu bitkilerin çiçeklerine kozalak adı verilir. Erkek kozalaklarda
DetaylıGALATA YATIRIM A.Ş. Halka Arz Fiyat Tespit Raporu DEĞERLENDİRME RAPORU SAN-EL MÜHENDİSLİK ELEKTRİK TAAHHÜT SANAYİ VE TİCARET A.Ş.
22-11-2013 Fiyat Tespit Raporu DEĞERLENDİRME RAPORU İş bu rapor, Galata Yatırım A.Ş. tarafından, Sermaye Piyasası Kurulu nun 12/02/2013 tarihli ve 5/145 sayılı kararında yer alan; payları ilk kez halka
DetaylıBanka Kredileri E ilim Anketi nin 2015 y ilk çeyrek verileri, Türkiye Cumhuriyet Merkez Bankas (TCMB) taraf ndan 10 Nisan 2015 tarihinde yay mland.
21 OCAK-MART DÖNEM BANKA KRED LER E M ANKET Doç.Dr.Mehmet Emin Altundemir 1 Sakarya Akademik Dan man nin 21 y ilk çeyrek verileri, Türkiye Cumhuriyet Merkez Bankas (TCMB) taraf ndan 1 Nisan 21 tarihinde
DetaylıÖğr. Gör. Süleyman GÖKMEN
Öğr. Gör. Süleyman GÖKMEN GİRİŞ Fonksiyonel Gıda Tanımı Et Ürünlerine Tedbirli Yaklaşım Et ürünlerine Konjuge Linoleik asit ilavesi Et ürünlerine Diyet Lifi İlavesi Et ürünlerine Probiyotik İlavesi Et
DetaylıProf. Dr. Ahmet TUTAR Organik Kimya Tel No: 2956040 Oda No: 813
Prof. Dr. Ahmet TUTAR Organik Kimya Tel No: 2956040 Oda No: 813 Organik moleküllerin üç boyutlu yapılarını ve özelliklerini inceleyen kimya dalına Stereokimya adı verilir. Aynı molekül formülüne sahip
DetaylıKULLANMA TALİMATI. Bu ilacı kullanmaya başlamadan önce bu KULLANMA TALİMATINI dikkatlice okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir.
KULLANMA TALİMATI TİSİNON 10 mg kapsül Ağızdan alınır. Her kapsül; Etkin madde: 10 mg nitisinon Yardımcı maddeler: Prejelatinize nişasta ve opak beyaz gövde / opak lacivert kapak No:3 sert jelatin kapsül
DetaylıDNA Đzolasyonu. Alkaline-SDS Plasmit Minipreleri. Miniprep ler bakteri kültüründen plasmit DNA sı izole etmenizi sağlar.
DNA Đzolasyonu Saflaştırılmak istenen DNA ya genomik DNA dır ya da genomik olmayan mtdna, chldna, plasmit DNAsıdır.DNA izolasyon kitleri, genomik ve genomik olmayan DNA izole etmemizi sağlayan standartlaştırılmış
DetaylıRomatizmal Ateş ve Streptokok Enfeksiyonu Sonrası Gelişen Reaktif Artrit
www.printo.it/pediatric-rheumatology/tr/intro Romatizmal Ateş ve Streptokok Enfeksiyonu Sonrası Gelişen Reaktif Artrit 2016 un türevi 1. ROMATİZMAL ATEŞ NEDİR? 1.1 Nedir? Romatizmal ateş, streptokok adı
DetaylıBĐSĐKLET FREN SĐSTEMĐNDE KABLO BAĞLANTI AÇISININ MEKANĐK VERĐME ETKĐSĐNĐN ĐNCELENMESĐ
tasarım BĐSĐKLET FREN SĐSTEMĐNDE KABLO BAĞLANTI AÇISININ MEKANĐK VERĐME ETKĐSĐNĐN ĐNCELENMESĐ Nihat GEMALMAYAN Y. Doç. Dr., Gazi Üniversitesi, Makina Mühendisliği Bölümü Hüseyin ĐNCEÇAM Gazi Üniversitesi,
DetaylıKIRILMA MEKANİĞİ Prof.Dr. İrfan AY MALZEME KUSURLARI
MALZEME KUSURLARI Deformasyonda Birinci Özelliğe Sahip Hatalar: A. Noktasal Hatalar: Kafes düzeninin çok küçük bölgelerindeki (1-2 atom boyutu) bozukluğa verilen addır. Bunlar ; 1. Boşluklar : Kafeslerde
DetaylıÇALIŞAN SAĞLIĞI BİRİMİ İŞLEYİŞİ Hastanesi
KİHG/İŞL-005 19.08.2009 07.08.2012 2 1/8 GÜNCELLEME BİLGİLERİ Güncelleme Tarihi Güncelleme No Açıklama 11.11.2009 1 Belge içeriğinde ve belge numarasında değişiklik yapılması 07.08.2012 2 Komite, başlık,
DetaylıKÜRESEL GELİŞMELER IŞIĞI ALTINDA TÜRKİYE VE KUZEY KIBRIS TÜRK CUMHURİYETİ EKONOMİSİ VE SERMAYE PİYASALARI PANELİ
KÜRESEL GELİŞMELER IŞIĞI ALTINDA TÜRKİYE VE KUZEY KIBRIS TÜRK CUMHURİYETİ EKONOMİSİ VE SERMAYE PİYASALARI PANELİ 12 NİSAN 2013-KKTC DR. VAHDETTIN ERTAŞ SERMAYE PIYASASI KURULU BAŞKANI KONUŞMA METNİ Sayın
Detaylı6-8 Mayıs 2016 / 6-8 May 2016
WORKSHOP TEK TIP TEK SAĞLIK ; İNSAN VE HAYVAN HEKİMLİĞİNDE HOMEOPATİ WORKSHOP ONE HEALTH ONE MEDICINE; HOMEOPATHY ON HUMAN AND VETERINARY MEDICINE 6-8 Mayıs 2016 / 6-8 May 2016 ULUSLAR ARASI KATILIMLI
DetaylıYÖNETMELİK KAFKAS ÜNİVERSİTESİ ARICILIĞI GELİŞTİRME UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ YÖNETMELİĞİ
22 Mayıs 2012 SALI Resmî Gazete Sayı : 28300 Kafkas Üniversitesinden: YÖNETMELİK KAFKAS ÜNİVERSİTESİ ARICILIĞI GELİŞTİRME UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ YÖNETMELİĞİ BİRİNCİ BÖLÜM Amaç, Kapsam, Dayanak ve
DetaylıII. Bölüm HİDROLİK SİSTEMLERİN TANITIMI
II. Bölüm HİDROLİK SİSTEMLERİN TANITIMI 1 Güç Kaynağı AC Motor DC Motor Diesel Motor Otto Motor GÜÇ AKIŞI M i, ω i Güç transmisyon sistemi M 0, ω 0 F 0, v 0 Makina (doğrusal veya dairesel hareket) Mekanik
DetaylıKAHRAMANMARAŞ SÜTÇÜ İMAM ÜNİVERSİTESİ BİLİMSEL DERGİLER YÖNERGESİ BİRİNCİ BÖLÜM Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar
Senato: 2 Mart 2016 2016/06-6 KAHRAMANMARAŞ SÜTÇÜ İMAM ÜNİVERSİTESİ BİLİMSEL DERGİLER YÖNERGESİ BİRİNCİ BÖLÜM Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar Amaç ve Kapsam MADDE 1- Bu Yönergenin amacı, Kahramanmaraş
DetaylıBu konuda cevap verilecek sorular?
MANYETİK ALAN Bu konuda cevap verilecek sorular? 1. Manyetik alan nedir? 2. Maddeler manyetik özelliklerine göre nasıl sınıflandırılır? 3. Manyetik alanın varlığı nasıl anlaşılır? 4. Mıknatısın manyetik
DetaylıAkademik Personel ve Lisansüstü Eğitimi Giriş Sınavı. ALES / Đlkbahar / Sayısal II / 22 Nisan 2007. Matematik Soruları ve Çözümleri
Akademik Personel ve Lisansüstü Eğitimi Giriş Sınavı ALES / Đlkbahar / Sayısal II / Nisan 007 Matematik Soruları ve Çözümleri 1. 3,15 sayısının aşağıdaki sayılardan hangisiyle çarpımının sonucu bir tam
DetaylıİRAN ENERJI GÖRÜNÜMÜ
İRAN ENERJI GÖRÜNÜMÜ HAZAR STRATEJI ENSTITÜSÜ ENERJI VE EKONOMI ARAŞTIRMALARI MERKEZI EMİN AKHUNDZADA SERAY ÖZKAN ARALIK 2014 Azerbaycan Enerji Görünümü 1İran Enerji Görünümü www.hazar.org HASEN Enerji
DetaylıFizik ve Ölçme. Fizik deneysel gözlemler ve nicel ölçümlere dayanır
Fizik ve Ölçme Fizik deneysel gözlemler ve nicel ölçümlere dayanır Fizik kanunları temel büyüklükler(nicelikler) cinsinden ifade edilir. Mekanikte üç temel büyüklük vardır; bunlar uzunluk(l), zaman(t)
DetaylıUÜ-SK ORGAN VE DOKU NAKLİ PROSEDÜRÜ
Rev. No : 01 Rev.Tarihi : 13 Haziran 2012 1/ 1. Amaç: UÜ-SK da organ ve doku nakli hizmetlerinden yararlanacak hastaların ve/veya canlı vericilerinin başvuru kriterlerinin ve organ bekleme listelerine
DetaylıAlasim Elementlerinin Celigin Yapisina Etkisi
Alasim Elementlerinin Celigin Yapisina Etkisi Karbonlu çeliklerden normal olarak sağlanamayan kendine has özellikleri sağlayabilmek amacıyla, bir veya birden fazla alaşım elementi ilave etmek suretiyle
DetaylıKORELASYON VE REGRESYON ANALİZİ
KORELASON VE REGRESON ANALİZİ rd. Doç. Dr. S. Kenan KÖSE İki ya da daha çok değişken arasında ilişki olup olmadığını, ilişki varsa yönünü ve gücünü inceleyen korelasyon analizi ile değişkenlerden birisi
DetaylıDEZENFEKSİYON TEKNİK TEBLİĞİ
Orman ve Su İşleri Bakanlığından: DEZENFEKSİYON TEKNİK TEBLİĞİ BİRİNCİ BÖLÜM Maksat, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar Maksat MADDE 1 (1) Bu Tebliğin maksadı, küçük yerleşim yerlerinde son kullanıcıya ulaşan
DetaylıB02.8 Bölüm Değerlendirmeleri ve Özet
B02.8 Bölüm Değerlendirmeleri ve Özet 57 Yrd. Doç. Dr. Yakup EMÜL, Bilgisayar Programlama Ders Notları (B02) Şimdiye kadar C programlama dilinin, verileri ekrana yazdırma, kullanıcıdan verileri alma, işlemler
DetaylıKULLANMA TALİMATI. Bu ilacı kullanmaya başlamadan önce bu KULLANMA TALİMATINI dikkatlice okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir.
KULLANMA TALİMATI AMBREKS PEDİATRİK şurup Ağızdan alınır. Etkin madde: 5 ml (1 ölçek) şurup solüsyonu, 15 mg ambroksol HCl içerir. Yardımcı maddeler: Sorbitol % 70 solüsyonu, metil paraben, propil paraben,
DetaylıRekabet Kurumu Başkanlığından, REKABET KURULU KARARI
Rekabet Kurumu Başkanlığından, REKABET KURULU KARARI Dosya Sayısı : 2015-1-69 (Önaraştırma) Karar Sayısı : 16-02/30-9 Karar Tarihi : 14.01.2016 A. TOPLANTIYA KATILAN ÜYELER Başkan Üyeler : Prof. Dr. Ömer
DetaylıAgarose ve Akrilamid Jellerde Nükleik asitlerin Gözlenmesi
Agarose ve Akrilamid Jellerde Nükleik asitlerin Gözlenmesi Elektroforez, Moleküler Biyoloji ve Biyokimya deneylerinde sıklıkla kullanılan, makro molekülleri ayrıştırmamızı ve bazı durumlarda saflaştırmamızı
DetaylıBuzağılarda Protein Beslemesi ve Buzağı Mamasının Önemi. Sayı:2013/Rm-37 Sayfa:205-210
Buzağılarda Protein Beslemesi ve Buzağı Mamasının Önemi Sayı:2013/Rm-37 Sayfa:205-210 KONU İLGİ Buzağılarda Protein Beslemesi ve Buzağı Mamasının Önemi Besleme TERCÜME VE DERLEME Ürün Müdürü Esra ÇINAR
DetaylıKarıştırcılar ve Tikinerler
Karıştırcılar ve Tikinerler Giriş Begg Cousland ve Jiangsu New Hongda Group 2002 yılından beri beraber çalışmaktadır. Bu zamandan beri Begg Cousland mist gidericileri Jiangsu New Hongda tarafından Çin
DetaylıDÜNYA KROM VE FERROKROM PİYASALARINDAKİ GELİŞMELER
DÜNYA KROM VE FERROKROM PİYASALARINDAKİ GELİŞMELER Dünyada üretilen krom cevherinin % 90 ının metalurji sanayinde ferrokrom üretiminde, üretilen ferrokromun da yaklaşık % 90 ının paslanmaz çelik sektöründe
DetaylıÖLÇÜ TRANSFORMATÖRLERİNİN KALİBRASYONU VE DİKKAT EDİLMESİ GEREKEN HUSUSLAR
447 ÖLÇÜ TRANSFORMATÖRLERİNİN KALİBRASYONU VE DİKKAT EDİLMESİ GEREKEN HUSUSLAR Hüseyin ÇAYCI Özlem YILMAZ ÖZET Yasal metroloji kapsamında bulunan ölçü aletlerinin, metrolojik ölçümleri dikkate alınmadan
DetaylıANKARA EMEKLİLİK A.Ş GELİR AMAÇLI ULUSLARARASI BORÇLANMA ARAÇLARI EMEKLİLİK YATIRIM FONU 3 AYLIK RAPOR
ANKARA EMEKLİLİK A.Ş GELİR AMAÇLI ULUSLARARASI BORÇLANMA ARAÇLARI EMEKLİLİK YATIRIM FONU 3 AYLIK RAPOR Bu rapor Ankara Emeklilik A.Ş Gelir Amaçlı Uluslararası Borçlanma Araçları Emeklilik Yatırım Fonu
DetaylıDoç.Dr.Mehmet Emin Altundemir 1 Sakarya Akademik Dan man
214 EK M-ARALIK DÖNEM BANKA KRED LER E M ANKET Doç.Dr.Mehmet Emin Altundemir 1 Sakarya Akademik Dan man nin 214 y dördüncü çeyrek verileri, Türkiye Cumhuriyet Merkez Bankas (TCMB) taraf ndan 9 Ocak 215
DetaylıYAPILARDA DERZLER VE SIZDIRMAZLIK MALZEMELERİ
YAPILARDA DERZLER VE SIZDIRMAZLIK MALZEMELERİ Genel: Derz sözcüğü bir sistemi oluşturan parçaların birleştirildiği, yapıştırıldığı çizgi şeklindeki bölümleri tanımlar. Derzler dar ya da geniş, yatay ya
DetaylıGÜVENLİK BİLGİ FORMU (DAP DİAMONYUM FOSFAT)
1. MADDE / MÜHTAHZARIN TANIMI Diamonyum Fosfat (DAP), : 67/548/EEC Direktiflerine göre zararlı sınıfında değildir. 2.İNSAN SAĞLIĞI Deriyle Temasta Gözle temasta Yutulduğunda Uzun Süreli Etkileri : Gübreler
Detaylı25 Nisan 2016 (Saat 17:00 a kadar) Pazartesi de, postaya veya kargoya o gün verilmiş olan ya da online yapılan başvurular kabul edilecektir.
Sıkça Sorulan Sorular Başvuru Başvuru ne zaman bitiyor? 25 Nisan 2016 (Saat 17:00 a kadar) Pazartesi de, postaya veya kargoya o gün verilmiş olan ya da online yapılan başvurular kabul edilecektir. Bursluluğun
DetaylıTEBLİĞ TÜRK GIDA KODEKSİ SİYAH ÇAY TEBLİĞİ (TEBLİĞ NO: 2008/42)
12 Ağustos 2008 SALI Resmî Gazete Sayı : 26965 Tarım ve Köyişleri Bakanlığından: TEBLİĞ TÜRK GIDA KODEKSİ SİYAH ÇAY TEBLİĞİ (TEBLİĞ NO: 2008/42) Amaç MADDE 1 (1) Bu Tebliğin amacı; siyah çayın tekniğine
DetaylıKADININ STATÜSÜ GENEL MÜDÜRLÜĞÜ. Tarımda Kadınların Finansmana Erişimi Esra ÇADIR
KADININ STATÜSÜ GENEL MÜDÜRLÜĞÜ Tarımda Kadınların Finansmana Erişimi Esra ÇADIR Sektörlere Göre Dağılım 60 %52 50 %39 %46 Tarım 40 Sanayi 30 % 14 %19 %21 İnşaat 20 %8 10 % 1 Hizmetler 0 KADIN ERKEK 2
DetaylıKULLANMA TALİMATI. Bu ilacı kullanmaya başlamadan önce bu KULLANMA TALİMATINI dikkatlice okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir.
KULLANMA TALİMATI CASODEX 150 mg film tablet Ağız yoluyla alınır. Etkin madde: 150 mg bikalutamid Yardımcı maddeler: Laktoz monohidrat, magnezyum stearat, polividon, sodyum nişasta glikolat, hipromelloz,
Detaylı