Hücre zedelenmesi etkenleri. Doç. Dr. Halil Kıyıcı 2015

Transkript

1 Hücre zedelenmesi etkenleri Doç. Dr. Halil Kıyıcı 2015

2 Homeostaz Homeostaz = hücre içindeki denge Hücrenin aktif olarak hayatını sürdürebilmesi için homeostaz korunmalıdır

3 Hücre zedelenirse ne olur? Hücre zedelenmesi homeostazı bozar; hücrenin yapısı ve hayati fonksiyonları zarar görür

4 Zedelenme derecesini etkileyen faktörler Etkene bağlı: Etken tipi Etken şiddeti (dozu) Etki süresi Hücreye bağlı: Hücre tipi Homeostaz durumu Beslenme durumu Adaptasyon durumu Bireyler arası genetik farklar

5 Hücre zedelenmesi örnekleri İskemi nedeniyle oluşan çizgili kas zedelenmesi (2-3 saatlik tam iskemiden sonra bile tamamen düzelebilir) İskemi nedeniyle oluşan kalp kası zedelenmesi (Sadece dakikada hücre ölümüne sebep olabilir) İskemiye maruz kalan glikojeni tükenmiş bir hücre, deposu dolu olana göre daha fazla zedelenir Bireyde genetik olarak Sitokrom p-450 enzim bozukluğu varsa, vücuda alınan ilaç ya da zehirin etkisi farklı olabilir (+/-)

6 Hücre zedelenmesi etkenleri Egzojen (vücut dışından kaynaklanan): Fiziksel etkenler Kimyasal etkenler Biyolojik (enfeksiyöz) etkenler Beslenme bozuklukları (yetersiz / aşırı beslenme) Oksijen yetersizliği (hipoksi) ya da fazlalığı (hiperoksijenasyon) Endojen (vücut içinden kaynaklanan): İltihabî etkenler Genetik farklılıklar ve bozukluklar Yaşlanma

7 Hücre zedelenmesinin Fiziksel etkenleri Travma (ör: sert bir cismin hızla vücuda çarpması) Isı (sıcak / soğuk) Radyasyon (ör: cep telefonu, bilgisayar, TV vb. cihazlar) Elektrik Hava basıncındaki ani ve bariz değişiklikler Hiperbarik oksijen solunması Negatif atmosfer basıncı

8 Hücre zedelenmesinin Kimyasal etkenleri Hava kirliliği (egzoz gazı, baca dumanı) Karbonmonoksit Sigara Alkol Gıda koruyucu maddeler İlaçlar Böcek ilaçları Asbest

9 Kimyasal zedelenme Temelde iki tip kimyasal zedelenme vardır: 1. Toksik maddenin doğrudan etkisiyle 2. Önceden zararlı olmayan maddelerin daha sonra toksik metabolitlere dönüşmesiyle Her ikisinde de etkenler çoğunlukla membran geçirgenliğini bozarak; bazen de hücre içindeki proteinlerin fonksiyonlarını bozarak etki ederler.

10 Toksik metabolitlerin oluşumu (2. tip kimyasal zedelenme) Toksik metabolitler karaciğer hücrelerindeki düz endoplazmik retikulumda yoğun olarak bulunan p-450 oksidazlar aracılığı ile ortaya çıkar. Serbest radikal formundaki metabolitler en toksik olanlarıdır. Metabolitler ayrıca protein ve lipid moleküllerine bağlanarak bunların yapı ve işlevlerini bozabilir.

11 Karbon tetraklorür zehirlenmesi Karbon tetraklorür (CCl 4 ) vücuda alındıktan sonra ağırlıklı olarak karaciğerde toksik bir serbest radikal olan karbontriklorüre (CCl 3 ) dönüştürülür. CCl 3 membranlarda yağ peroksidasyonuna (yıkımına) yol açar; endoplazmik retikulum (ER) hızla yıkılır, ribozomlar ER den ayrılır, yarım saat içinde protein sentezi azalır 2 saat içinde, hepatositlerden yağ salımı azalır. Sonuçta yağlı karaciğer oluşur. Ayrıca mitokondriyel membran zedelenmesi olur. ATP nin azalmasıyla iyon pompaları bozulur, hücre şişer. Negatif döngünün işlemesiyle hücre içine Kalsiyum geçişi hızlanır ve hücre ölür.

12 Hücre zedelenmesinin Biyolojik (enfeksiyöz) etkenleri Virüsler Bakteriler Mantarlar Parazitler

13 Hücre zedelenmesinin iltihabî etkenleri İltihabın kollateral etkisi Otoimmün mekanizmalar

14 Hücre zedelenmesinin Genetik etkenleri Kalıtsal genetik farklılıklar ve bozukluklar Bireysel genetik bozukluklar

15 Hücre zedelenmesinin Beslenmeye bağlı etkenleri Yetersiz: Protein/kalori yetersizliği Vitamin noksanlığı Aşırı: Obezite Ateroskleroz Hipertansiyon

16 Hücre zedelenmesinde Oksijen faktörü Oksijen yetersizliği En sık nedeni: iskemi (kan akımının yetersizliği) Kanın oksijene doymaması Ör: pnömoni, pulmoner ödem Kan kaybı Kanın oksijen taşıma kapasitesinin azalması Ör: CO zehirlenmesi Oksijen fazlalığı Ör: Reperfüzyon hasarı

17 İskemi ve hipoksi (neden ve sonuç) İskemi: Dokuya gelen kan akımının azalması (en sık görülen hücre zedelenmesi nedenidir) İskemi nedeniyle, oksijen yanısıra hücre için gerekli diğer maddeler de dokuya yeterince ulaştırılamaz. İskemide metabolitler de ortamdan uzaklaştırılamaz ve bunlar glikolizi engeller. Böylece anaerobik enerji üretimi de azalır. Hipoksi: Dokunun yeterince oksijen alamamasıdır; hipoksinin en sık nedeni iskemidir.

18 Hipokside zedelenme mekanizması Zedelenmenin temel nedeni, oksijenin azalmasından dolayı ATP üretiminin düşmesidir. ATP nin düşmesi, zarlardaki iyon pompalarını durdurur, hücre içi sodyum ve klorür artar, potasyum azalır, hücre şişer ve hücre içine kalsiyum girer Anaerobik glikolizle glikojen verimsiz bir şekilde tüketilir, glikojen depoları boşalır, laktik asit artar. ATP azlığı nedeniyle protein sentezinin azalması da enzimatik reaksiyonların azalmasına ve hücre yapısının bozulmasına neden olur. Not: Yeniden oksijenizasyon sağlanırsa tüm bu değişiklikler geri dönebilir

19 Hücre zedelenmesinde Yaşlanmanın rolü Yaşlanmayla birlikte hücrelerin çoğalma ve yenilenme kabiliyeti azalır Yaşlanma, adaptasyon kabiliyetini zayıflatarak diğer bütün zedeleyici etkenlerin zararlarını arttırır

20 Hücresel yaşlanmanın nedenleri Hücre yaşlanması, dış etkenler yanı sıra genetik olarak da düzenlenmiştir Hücre yaşlanmasını etkileyen faktörler: 1. Telomer kısalması 2. Kök hücrelerinin bölünme kapasitesinde azalma 3. Tekrarlayan çevresel zararlar 4. DNA tamir bozuklukları 5. Gereksiz madde birikimi DNA zedelenmesi 6. Büyüme faktörlerinin etkisi (mekanizma?)

21 Telomer kısalması Telomerler, hücre genetik materyalinde bulunan, protein kodlamayan, ancak hücre bölünmesinde rol oynayan DNA segmentleridir. Her hücre bölünmesinde telomerler biraz daha kısalır ve hücrenin bölünme yeteneği de buna bağlı olarak azalır. Telomeraz, telomerleri tekrar uzatabilir, ancak sadece germ hücrelerinde ve düşük düzeyde de kök hücrelerinde bulunur; çoğu normal somatik hücrede yoktur. Kanser hücrelerinde telomeraz aktivitesi vardır.

22 Kök hücrelerinin bölünme kapasitesinde azalma p16 proteini hücre bölünmesinin fizyolojik inhibitörüdür Kök hücrelerinde p16 proteini zamanla birikir DİKKAT: p16 kodlayan genin hasar görmesi, hücrenin sürekli bölünmesine ve dolayısı ile kansere sebep olabilir!

23 DNA hasarı DNA hasarının çoğu onarılsa da, zamanla onarılamayan hasarlı segmentler artar Kalori kısıtlamasının DNA onarımına destek olduğu, dolayısıyla hücre yaşlanmasını yavaşlattığı öne sürülmektedir

24 Gereksiz madde birikimi Hücre yaşlandıkça, zedelenmiş proteinleri proteolizle ortadan kaldıran proteazomların fonksiyonları bozulur

25 Büyüme faktörlerinin etkisi Bu faktörlerin DNA stabilitesini azaltarak hücrelerin yaşam sürelerini azalttığı öne sürülmektedir