HBV Reaktivasyonu. Dr. Ziya Kuruüzüm. DEÜTF Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD

Transkript

1 HBV Reaktivasyonu Dr. Ziya Kuruüzüm DEÜTF Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD 5. EKMUD Bilimsel Platformu, 1-5 Nisan, Sheraton Oteli, Çeşme

2 Sunum Planı Tanım Nedenleri Etiyopatogenez Tedavi Profilaksi

3 Tanım Hepatit B virüs reaktivasyonu, HBV replikasyonunun, iyileşmiş HBV enfeksiyonundan sonra tekrar ortaya çıkması ya da inaktif bir HBV taşıyıcısında gözlenen hızlı artışıdır. Puri P. Acute exacerbation of CHB. J Clin Experimental Hepatol 2013;3;

4 Reaktivasyon Öncesi Serolojik Durum HBsAg (+), HBeAg (-), HBV DNA (-) olgular (sıklıkla) HBsAg (-), Anti-HBc Total (+) olgular (Seroreversiyon)

5 Klinik Tablo Akut viral hepatit B benzeri tablo Hepatik alevlenme (hepatik flares) Asemptomatik Subklinik Ciddi akut hepatit B Fulminan hepatit > Ölüm

6 HBV Doğal Seyir İyileşme %10-70 Perinatal/Çocukluk Yetişkin Akut enfeksiyon Akut enf. %30-90 Kronik enfeksiyon <%5 %95 Kronik enfeksiyon İyileşme %10-30 KRONİK HEPATİT %70-90 İnaktif taşıyıcılık SİROZ HCC

7 HBV ve Siroz / Kanser Riski KHB tanısı aldıktan sonra kümülatif siroz gelişme insidansı % 8-20 (5 yılda) Hepatik dekompanzasyon % 20 Kompanse sirozlu hastalarda 5 yıllık yaşam % Dekompanse sirozlu hastalarda ise % HBV ve HCV nedeniyle yüksek HCC insidansı (5. en yaygın kanser, tüm kanserlerin % 5 i) EASL Guidelines. J Hepatol 2012; 57 :

8 Doğal Seyir KHB dinamik bir süreç gösterir Şematik olarak 5 (4+1) döneme ayrılır Bu dönemlerin birbirini izlemesi gerekmez EASL Guidelines. J Hepatol 2012; 57 :

9 Kronik Hepatit B nin Fazları

10 HBV Reaktivasyonu Nedenleri Kanser kemoterapisi sonrası Transplantasyon (Solid organ, KİT) İmmunsüpresyon İmmun fonksiyonlarda değişiklik Otoimmun hepatit, İBH, RA HIV Spontan

11 Reaktivasyona Neden Olan Ajanlar Kortikosteroidler Rituksimab İnfliksimab TNF-α Metotreksat 6-Merkaptopürin Azathiopürin

12 Kronik HBV Tedavisi Sırasında Reaktivasyon Nükleot(z)id analoglarının kesilmesi Tedavi sonlandırılması Non-kompliyans Direnç gelişimi Interferona bağlı immünstimülasyon

13 HBV Reaktivasyonunun Nadir Nedenleri HCC için intra-arteriyel kemoembolizasyon sonrası Gebelik

14 Son 20 yılda öğrendiklerimiz (HBV) Hastalığın seyri Viral replikasyonun kontrolu Karaciğer harabiyetinin ağırlığı Konak immun yanıtı-virüs ilişkisi

15 Etiyopatogenez cccdna; Viral mrna transkripsiyonu için temel öğe HBV taşıyıcılarının karaciğerlerinde Hepatit B yi geçirmiş kişilerin karaciğerlerinde İmmunsupresyon, sellüler ve hümoral immun yanıtı bozar HBV üzerindeki immun kontrol ortadan kalkar

16 Etiyopatogenez - 2 Rituksimab: Hümoral immünite HIV: Sellüler immünite Prednizon: Ek olarak direk mekanizmalar ile Glikokortikoidler: (in vitro) glikokortikoid reseptör bağlayıcı bir ara eleman aracılı HBV DNA artışı

17 İmmünsüpresyon ve HBV Reaktivasyonu HCC için intra-arteriyel kemoembolizasyon sonrası Xunrong L. HBV reactivation after cytotoxic or immunosuppressive therapy. Rev Med Virol 2001:11;

18 İmmünsüpresyon Dönemi Tanı Kriterleri HBV taşıyıcılarında HBV DNA düzeyinde artış (en az 1 Log) Anti-HBc IgM HBeAg

19 İmmünsüpresyon Dönemi Tanı Kriterleri HBsAg (-), AntiHBc Total (+) kişilerde HBsAg (+), (Seroreversiyon) HBV DNA düzeyinde artış (en az 1 Log) Anti-HBc IgM HBeAg

20 İmmünrestorasyon Dönemi Tanı Kriterleri Hepatositlerin immün aracılı ani yıkımı ALT düzeyinde artış (en az 3 kat) İkter HBV DNA düzeyinde düşüş

21 HBV Reaktivasyon Riski Sistematik derleme (13 çalışma) Kanser kemoterapisi alan, ama LAM almayan 424 hasta Ortalama reaktivasyon oranı %50 (%24-88) Loomba R et al. Systematic review: the effect of preventive LAM. Ann Intern Med. 2008;148:

22 HBV Reaktivasyon Riski Kanser tipi Kemoterapi ajanı Meme kanseri: (%41-56) (Solid tümör) Lenfomalar: Daha yüksek reaktivasyon oranları Yoğun myelosüpresif tedavi rejimleri Kortikosteroid, rituksimab Lubel JS, Angus PW. Hepatitis B reactivation in patients receiving cytotoxic chemotherapy. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25:

23 Solid tümörler: HBV Seroreversiyon Riski HBsAg: (-) Anti-HBc Total: (+) Anti-HBs: Pozitif ya da negatif Risk: < 1% Berger A. HBV reactivation after kidney transplantation. J Clin Virol 2005;32:162 5.

24 HBV Reaktivasyon Riski KİT hastalarında da yaygın Seroreversiyon: % Yeo W. Diagnosis, prevention and management of hepatitis B virus reactivation during anticancer therapy. Hepatology.2006;43:

25 Kanser Dışı HBV Reaktivasyon Riski Otoimmun hastalıklar Basit immünsüpresyon ile risk düşük Düşük doz ile reaktivasyon yok Kortikosteroid Azatiopürin Metotreksat Hoofnagle JH. Reactivation of hepatitis B. Hepatology. 2009;49:S156 S165.

26 Kanser Dışı HBV Reaktivasyon Riski Potent immünsüpresiflerle risk artışı var TNF-α antagonistleri İnfliximab** Adalimumab** Etanercept Hoofnagle JH. Reactivation of hepatitis B. Hepatology. 2009;49:S156 S165.

27 HBV Reaktivasyonu İçin Prediktif Faktörler Lenfoma, meme kanseri Saptanabilir HBV DNA seviyesi Sitotoksik ya da kortikosteroid tedavisi HBeAg (+) Genotip C Erkek cinsiyet Yeo W et al. Comprehensive analysis of risk factors associating with HBV reactivation. Br J Cancer 2004;90:

28 Ciddi Reaktivasyon Sonrası için Prognostik Faktörler Genotip C li olgularda siroza gidiş riski yüksek Bilirubin seviyesi Protrombin zamanı HBsAg (+), HBeAg (+), HBV DNA > 1,55 X E9 kopya/ml, acil antiviral tedavi Jeng WJ. HBV DNA level predicts hepatic decompensation in patients with acute exacerbation of CHB. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8:541 5.

29 Akut Viral Hepatit B Kronik Viral Hepatit B Akut Alevlenme Ayrımı AVH-B ile KVH-B AA ayrımı bir dilemma Aynı klinik tablo olabilir Anti-HBc IgM (+) olabilir Öykü, detaylı serolojik göstergeler Karaciğer histolojisi gerekebilir Orenbuch-Harroch E. Acute hepatitis B or exacerbation of chronic hepatitis B-that is the question. World J Gastroenterol. 2008;14(46):

30 AVH-B/KVH-B AA: Klinik Ayrım Çoğunlukla olası değildir Detaylı anamnez Aile öyküsü (HBV, siroz, HCC) Akut olgular daha fazla semptomatik İkter, akut olgularda daha sık Asit ve splenomegali kronik lehine Han Y. Clinical, biochemical and serological profiles and differential diagnosis between, patients with acute hepatitis B and CHB with acute flare. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23:

31 AVH-B/KVH-B AA Ayrımı: Anti-HBc IgM AVH-B nin geleneksel göstergesi Yüksek değerleri göstermek üzere standardize KVH-B AA olguların %75 i (+) (düşük titrede) Moleküler ağırlıkları farklı

32 AVH-B/KVH-B AA Ayrımı: Anti-HBc IgM AVH-B: Yüksek titre (>1:1000) %78 hastada KVH-B AA: Düşük titre (<1:1000) %70 hastada Kumar M. Differentiating acute hepatitis B from first episode of symptomatic exacerbation of chronic hepatitis B. Dig Dis Sci. 2006;51:

33 AVH-B/KVH-B AA Ayrımı: Anti-HBc IgM AVH-B: Yüksek titre (>1:10,000) Duyarlılık: %96.2 Özgüllük: % 93.1 Han Y. Clinical, biochemical and serological profiles and differential diagnosis between, patients with acute hepatitis B and CHB with acute flare. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23:

34 AVH-B/KVH-B AA Ayrımı: Anti-HBc IgM Moleküler ağırlık farklılıklarına göre; Yüksek molekül ağırlıklı (19s): AVH-B Düşük molekül ağırlıklı (7s): KVH-B AA Tsuda F et al. Low molecular weight (7s) immunoglobulin M antibody against hepatitis B core antigen in the serum for differentiating acute from persistent hepatitis B virus infection. Gastroenterology. 1984;87(1):

35 Tedavi - Lamivudin Klinik tablo: Asemptomatik, subklinik, ciddi klinik seyir, fulminan gidiş ve ölüm Agresif destek tedavi** Neden olan ajanın kesilmesi** LAM etkili Ancak mortalite %20 Clark FL. Succesful treatment with LAM for fulminant reactvated HBV infection. Ann Oncol.1998;9:385 7.

36 Tedavi - Entekavir 36 olgu ETV 116 olgu LAM, historik kontrol Kısa dönem (30 gün) mortalite %11 vs 2 (LAM lehine) Kuvvetli virolojik baskılama, artmış immun yanıt, karaciğer harabiyetinde artış Wong VWG. Entecavir treatment in patients with severe acute exacerbation CHB infection. J Hepatol.2010; DOİ

37 Profilaksi - LAM Prospektif, randomize, kontrollu çalışma Lenfomalı olgular LAM grubu: Reaktivasyon; 0/15 olgu Kontrol grubu: Reaktivasyon; 8/15 olgu (%53) Lau GK. Early is superior to deferred preemptive LAM treatment. Gastroenterology 2003;125:

38 Profilaksi - LAM Prospektif, randomize, kontrollu çalışma Lenfomalı olgular LAM grubu: Reaktivasyon; 3/26 olgu (%12) Kontrol grubu: Reaktivasyon; 14/25 olgu (%56) Optimal süre? Hsu C. A revisit of prophylactic LAM. Hepatology 2008;47:

39 Sonuç HBV reaktivasyonu immünsüpresif tedavinin sık görülen bir komplikasyonudur Ölüme varan ciddi klinik seyir görülebilir İmmünsüpresif tedavi öncesi olgular mutlaka HBV göstergeleri açısından taranmalıdır Tedavi öncesi başlanan antiviraller reaktivasyonu anlamlı olarak azaltmaktadır Roche B. The difficulties of managing severe HBV reactivation. Liver İnternational 2011;

40 Sabrınız için teşekkürler