GEBELİK VE HİPERTİROİDİ. Derun Taner Ertuğrul Keçiören Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Transkript

1 GEBELİK VE HİPERTİROİDİ Derun Taner Ertuğrul Keçiören Eğitim ve Araştırma Hastanesi

2 Karşımıza çıkabilecek senaryolar: Antitiroid ilaç (ATİ) kullanan hipertiroid, gebelik isteyen: TSHRab yüksekse, operasyon önerilmiş. Çünkü RAI sonrası TSHRab titresi yükselir. TSHRab, fetüste hipertiroidiye yol açar. İlaçla remisyona girmiş olan Graves hastası kadın: İlk trimesterde veya postpartum 1. yılın sonuna doğru relaps riski artıyor

3 RAI ile hipotiroid olmuş Graves hastaları: Gebelikten önce ve gebelikte doz ayarı yap TSHRab kontrol et, TSHRab fetüste veya neonatal dönemde hipertiroidiye yol açabilir.

4 Ötiroidi sağlanana kadar gebelik ertelenmeli. Daha önce neonatal hipertiroidi olduysa, sonraki gebeliklerde takip et. TSRab dışında TSH reseptör mutasyonları da buna yol açabilir. Daha önce gestasyonel tirotoksikoz gelişenlerde sonraki gebeliklerde de gelişme riski artar. Doğurgan yaşta toksik nodüler guatr çok nadir. En sık neden gestasyonel tirotoksikoz Daha nadir olarak Graves Hastalığı görülür.

5 GESTASYONEL TİROTOKSİKOZ Gebelikte en sık neden. İlk trimesterde ortaya çıkıyor. Bulantı-kusma, kilo kaybı eşlik edebilir. 4-8 haftalar içinde başlıyor. Ketonüri, KCFT bozukluğu ve hipokalemi olabilir. βhcg veya ona benzer moleküllerin TSH reseptörünü uyardığı düşünülüyor.

6 GESTASYONEL TİROTOKSİKOZ tt3/tt4 oranı <20 (Graves H. da >20) Tiroid otoimmünite testleri negatif. Oftalmopati ve guatr olmaz. Daha sonraki gebeliklerde tekrarlayabilir haftalarda kendiliğinden düzelir. Çoğul gebeliklerde ve trofoblastik hastalıklarda daha sık gelişir. βhcg e çok hassas TSH res. Mutasyonları tanımlanmış.

7 GEBELİKTE GRAVES H. Nadir: Gebelerin yaklaşık %0,2 isinde görülüyor: Hipertiroid kadınlarda fertilite azalır. Gebelikte otoimünite baskılanır Postpartum dönemde aylar arasında otoimünite tekrar alevlenir Regülatuar T hücre aktivitesi artar. Gebelikte otoimmün antikorlar azalır, postpartum dönemde tekrar artar. Fetal mikroşimerizm ile ilişki bulunmuş.

8 MECHANISMS OF IMMUNOSUPPRESSION IN PREGNANCY LEADING TO IMMUNE PRIVILEGE Maternal Peripheral Immune System Regulatory T cells suppress fetal-reactive immune cells. Sex steroids affect the immune system and negatively regulate B cells. Maternal-Fetal Interface (Trophoblast Immune Cell Interaction) Apoptosis is induced in activated T cells by Fas expression on trophoblast cells. T-cell proliferation is inhibited by local cytokines and chemokines. Natural killer cells are inhibited by expression of human leukocyte antigen G (HLA-G). Complement system is inactivated. Williams Table 12-8

9 GEBELİKTE GRAVES H. Graves H. nın ayırımı: USG de otoimün tiroidit bulgusu, TSHRab pozitifliği. ATİ ve TSHRab plasentadan geçer. Fetüste hipertiroidi ve hipotiroidi yapabilir. Ötiroid sağlanamaması prematür doğum ve gestasyonel hipertansiyona yol açabilir.

10 GEBELİKTE GRAVES H. Semptomlar ilk trimesterde alevlenir, sonra azalır. Son trimesterde Graves H. yatışır. βhcg nin Graves H. nı alevlendirdiği düşünülüyor. TSH ve st4 yeterli, st3 gerekli değil. TSH ölçülebilir hale gelince ATİ azaltılmalı. Ayırıcı tanı için TSHRab tanı anında bakılmalı. Graves olduğu bilinen gebelerde, TSHRab haftalarda ölçülmesi önerilmiş.

11 GEBELİKTE GRAVES H. TSHRab titresi 3-4 kat artan gebelerin bebeklerinde neonatal tirotoksikoz riski çok artıyor. Fetus 10. haftada tiroid hormonu üretmeye başlıyor TSHRab ikinci trimesterde fetal tiroid bezini uyarabilir TSHRab, blokan tipte ise fetal hipotiroidiye de neden olabilir. Fetal Hipertiroidi: Graves hastası annelerin %1 inden azında görülüyor. Fetal guatr ve taşikardi

12 TEDAVİ İlk trimesterde Propiltiourasil (PTU) öneriliyor. Sonrasında Metimazol (MMI) geçilebilir. 2-4 haftada bir st4 ve TSH ile takip. st4 normalin üst sınırında olacak. TSH normale getirilmeye çalışılmayacak. Hiperdinamik semptomlar belirginse düşük doz propranolol (3-4*10-20 mg) eklenebilir. Dozlar st4 üst sınıra yakın tutulacak şekilde, minimum dozda verilir. TSH ölçülebilecek hale gelirse doz daha da azaltılır.

13 Yoshihara et al: (2012 J Clin Endocrinol Metab 97: ) KONJENİTAL ANOMALİ RİSKİ: 6744 gebe, Retrospektif incelenmiş. İlk trimesterde ATİ kullananlar incelenmiş. MMI: 1426, PTU: 1578, Kontrol 2065 Çoklu tedavi alanlar (1675) çıkarılmış. MMI alanlarda konjenital anomali riski artmış; (Omfalosel, omfalomezenterik kanal anomalileri, ve aplasia cutis congenita) Odds ratio: 2.28 ( ) PTU kullananlarda fark bulunmamış.

14 KONJENİTAL ANOMALİ RİSKİ: İsveç Medikal Kayıtlarının analizinde: Koanal/Esofajial atrezi ilk trimesterde MMI kullanımı ile artmış bulunmuş. PTU ile risk artışı saptanmamış. PTU ile literatürde 2 Aplasia Cutis vakasi bildirilmiş. Bu iki ilacın moleküler yapısı benzer, plasentadan geçişleri de benzer. Neden MMI ile risk artıyor, PTU ile artmıyor?????

15 KONJENİTAL ANOMALİ RİSKİ: Bu nedenlerle ilk trimesterde PTU, Sonrasında MMI öneriliyor. PTU ile reaksiyon olduysa, veya bulunamıyorsa MMI verilmesi öneriliyor, Çünkü hipertiroidinin embriyopati riski daha fazla. Embriyopatilerin riskini belirlemek için çok büyük vaka sayısı gerekiyor. Bu nedenle prospektif çalışma yapmak çok zor.

16 TEDAVİ Fetal hipotiroidinin bulguları; fetal bradikardi ve polihidramnioz. USG de fetal guatr saptanırsa ATİ dozu azaltılmalı ya da ilaç kesilmeli. Fetal hipertiroidi: TSHRab: 3-4 katı geçince risk artıyor. Fetal taşikardi, intraüterin büyüme geriliği, kemik osifikasyonunun artması ve fetal guatr. ATİ dozu artırılmalı.

17 TEDAVİ Fetal hipertiroidi: Annenin st4 düzeyi düşürülmeli Eğer annede hipotiroidi gelişirse tedaviye LT4 eklenebilir. Karar verilemediğinde umbilikal kan örneği alınabilir. Annenin ötiroid olması, fetüsün ötiroid olmasını garanti etmez.

18 TEDAVİ Subtotal tiroidektemi: ATİ lara allerji veya yüksek doz ihtiyacı durumunda: PTU için 300 mg ın üstü 2. trimester ideal zaman. Anne propranolol ve 10 gün lugol solusyonu ile operasyona hazırlanabilir. 2 haftadan uzun iyot verilirse fetüste solunumu engelleyen büyük guatr gelişebilir.

19 KOMPLİKASYONLAR: Maternal: Düşük, Gestasyonel HT, preeklampsi, KKY, tiroid fırtınası. Obstetrik: Erken doğum, abruptio plasenta, postpartum kanama. Fetal: Konjenital malformasyonlar, Kalça displazisi (ilk trimesterdeki hipertiroidi), Intrauterin gelişme geriliği, prematüre bebek Fetal ölüm

20 KOMPLİKASYONLAR Kontrolsüz hipertiroid annelerin bebeklerinde santral hipotiroidi bildirilmiş. Birkaç neonatal Graves H. Rapor edilmiş. TSH res. mutasyonuna bağlı neonatal hipertiroidi çok nadir (Otozomal Dominant). PTU ( 300mg/g) ve MMI ( 20mg/g) düşük dozda ise emzirmeye izin verilebilir. (Zıt görüşler var). Postpartum dönemde; ATİ etkisi geçince yenidoğanda hipertiroidi gelişebilir.

21 ENDOCRINE SOCIETY GUIDELINE 2012 ATİ tedavisi alanlarda, st4 veya serbest T4 indeks referans aralığın üst sınırında tutulması, Total T4 üst sınırın 1,5 katı olacak şekilde ayarlanması. (TBG arttığı için tt4 1,5 kat artar) İlk trimesterde PTU, sonrasında MMI önerilmiş. (FDA: PTU daha fazla hepatik toksiteye neden oluyor.) KCFT: 3-4 haftada bir kontrol et.

22 ENDOCRINE SOCIETY GUIDELINE 2012 Subtotal Tiroidektomi (2. Trimester): ATİ ilaç reaksiyonu, >30 mg/g MMI veya 450 mg/g PTU gereksinimi, İlaç kullanımının reddi. Subklinik Hipertiroidiye tedavi verilmesi önerilmiyor.

23 22. haftadan önce TSHRab bak: Graves H. veya öyküsü varsa, Fetal neonatal tirotoksikoz öyküsü varsa, Önceden TSHRab saptanmışsa. I131 tedavisi verilemez. ENDOCRINE SOCIETY GUIDELINE 2012 Fetal tiroid haftalar arasında oluşur. 12. haftadan sonra yanlışlıkla verildiyse, fetal tiroid hasarlanır. Bu durumda gebeliğin sonlandırılması konusunda veri yok.

24 ENDOCRINE SOCIETY GUIDELINE 2012 Fetal USG takibi: TSHRab 2-3 kat yüksek hastalarda, ATİ kullanan hastalarda önerilmiş haftada başlaması ve, 4-6 haftada bir USG takibi önerilmiş.

25 ENDOCRINE SOCIETY GUIDELINE 2012 Fetal USG: Tiroid bezinde büyüme, Büyüme geriliği, Hidrops, İlerlemiş kemik yaşı, Taşikardi, Kalp yetmezliği saptanabilir.

26 ENDOCRINE SOCIETY GUIDELINE 2012 Fetal Hipertiroidi: PTU veya MMI tedavisi önerilmiş. (Gebelerin %0,01) Fetal umbilikal örnek: Klinik ve USG ile yeterli bilgi alınamazsa önerilmiş TSHRab pozitif olan ve ATİ kullanmış annelerin yenidoğanları incelenmeli.

27 ENDOCRINE SOCIETY GUIDELINE 2012 Hiperemezis Gravidarum: Gestasyonel hipertiroidi eşlik eder. Bulantı-kusma, %5 den fazla kilo kaybı. TFT, TSHRab bakılması önerilmiş. Tirotoksikoz belirginse, TT3 gebelerin referans aralığının üstündeyse tedavi öneriliyor. Obstetrik onayı alınarak Metoprolol kullanılabilir.

28 ES-2012 İLE ES-2007 FARKLAR (HİPERTİROİDİ): 1) st4 ölçümü gebelerde zor, Normal referans aralıkları bilinmiyor. O nedenle Serbest Tiroid İndeksi veya TT4 ün 1,5 katının kullanılması önerilmiş. 2) PTU nun Karaciğer toksisitesi vurgulanmış. İlk trimesterde PTU sonrasında MMI önerilmiş

29 ATA/AACE GUIDELINE 2012 ÖNERİLERİ: TSHRab, Graves öyküsü olan hipotiroid veya ötiroid gebelerde ölçülmeli. TSHRab, agonist veya antagonist etki edebilir Agonist: TSI (thyroid stimulating immunoglobulin) Antagonist: TBII (thyrotropin binding inhibitory immunoglobulin)

30 TSI seviyeleri 2. trimesterde düşüyor O nedenle son trimesterin başında ölçülmesi önerilmiş TSI nin daha erken ölçülmesini öneren görüş de var. Bunun amacı fetüste gelişebilecek hipertiroidiyi öngörmek.

31 Gebelerde doğrudan immunoassay ile st4 ölçümü yerine, Total T4 ölçümü önerilmiş. Serum proteinlerindeki değişiklikler, st4 ün düşük ölçümüne neden oluyor. Doğrudan immunoassay için trimester-spesifik normal referans aralıkları henüz yok. TSH alt sınırı: ilk trimesterde: 0,06, sonrasında 0,3 miu/l

32 SERBEST T4 ÖLÇÜMÜ TEST METOD YORUM ST4 indeksi ST4 ün Immunoassay ile ölçümü T4 ve tiroid hormonu bağlanma oranı ile hesaplanıyor Equilibrium dialysis veya Ultrafiltration ile saflaştırma yapılan Saflaştırma yapmadan Anti-T4 antikoru ile ölçüm Gebelikte normal ölçüm sağlar. TBG e bağlanma ile değişir. Gebelikte düşük ölçüme neden olur. TBG den etkilenmez. TBG: Thyroxine binding globulin. ST4: Serbest T4

33 ÖTİROİD VE ANTİKORU OLAN GEBELER: Tiroid otoantikorları: Endometriosis, PCOS ve Prematür over yetmezliği ile ilişkili bulunmuş. Tiroid otoantikorları rekürren düşüklerle ilişkili. Düşüklerde 3-5 kat artış bildirilmiş. Tiroid ve zona pellucida antijenleri benzer. Tiroid antikorları zona pellucidaya bağlanıyor olabilir.

34 ÖTİROİD VE ANTİKORU OLAN GEBELER: TSHRAb, HCG yerine corpus luteuma bağlanarak, progesteron ve estrojen üretimini azaltıyor olabilir. Bu mekanizma hem infertilite, hem de düşükleri açıklayabilir. Antifosfolipid antikorları, otoimün tiroditlerle birlikte sık görülüyor. Antifosfolipid antikorları plasental trofoblastlara bağlanıyor. Endometriosis, otoimmün tiroditler ile birlikteliği sık.

35 ÖTİROİD VE ANTİKORU OLAN GEBELER: Negro ve ark: Ötiroid tiroiditi olan gebelere LT4 vermiş. Toplam 984 gebeden, %11,7 si anti-tpo pozitif Anti-TPO pozitif olanlar randomize edilmiş. LT4 alan gurupta düşük (13,8% vs 3,5%) ve erken doğum (22,4% vs 7%) oranları azalmış. Her iki grupta da anti-tpo titreleri %62 azalmış. Neden düşüklerin azaldığını açıklayabilen bir teori ortaya koyamamışlar.

36 METAANALİZ EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY (2012) çalışmanın metaanalizi: Anti-TPO Ab olanlarda preterm doğum riski : RR: 1.69 (95% CI , p:0.003) Anti-Tg Ab olanlarda anlamlı risk artışı yok.

37 YENİ ÇALIŞMALAR Bu konuyu aydınlatmak için 3 büyük prospektif plasebo kontrollü randomize çalışma başlatıldı. Bu çalışmalarda LT4 verilerek, gebelik üzerine etkileri incelenecek The National Institutes of Health Maternal Fetal Medicine TSH study (ABD): 5 yaşındaki IQ incelenecek LEvoThyroxine trial (İngiltere): Erken doğum ve düşükler incelenecek. SHEP study (Çin): LT4 tedavisinin fetal beyin üzerine etkileri.