PUBERTE ve SORUNLARI. Dr.Gülay Karagüzel Pediatrik Endokrinolog

Transkript

1 PUBERTE ve SORUNLARI Dr.Gülay Karagüzel Pediatrik Endokrinolog

2 B O Y (cm) 180_ 160_ 140_ 120_ ICP Modeli PUBERTE 100_ ÇOCUKLUK 80_ 60_ 40_ BEBEKLİK 20_ YAŞ (yıl)

3 Adölesan dönemi Fiziksel Hormonal çocuk yetişkin Ruhsal Sosyal Puberte (ergenlik) Adölesan - Ergen Nöroendokrin ve fizyolojik değişiklikler

4 Normal Puberte - Tanım Sekonder seks karakterlerinin başlaması ile fizik ve cinsel gelişmenin tamamlanması arasındaki dönem Fiziksel büyüme ve cinsel gelişme Çocukluktan erişkin hayata geçiş dönemi

5 Pubertede oluşan değişiklikler Sekonder cinsel özelliklerin belirginleşmesi Vücut yağ dağılımının değişimi İskelet gelişiminde hızlanma Boy uzamasında atak Epifizlerin giderek kapanması ve final boya ulaşma Erkeklerde spermatogenez Kızlarda ovulasyon

6 Puberte Erken Normal Geç Genetik özellikler Etnik özellikler Coğrafi koşullar Sosyoekonomik durum Genel sağlık durumu

7 Puberte Fizyolojisi Hipotalamus Hipofiz Gonad ekseni Hipotalamus (medial bazal hipotalamus) LHRH salgılayan nörosekretuar nöronlar Pulsatil salınım Hipofiz (gonadotrop hücreler) Pulsatil LH, FSH salınımı Tonik salınım (negatif geridenetim) Siklik salınım (pozitif geridenetim) Gonadlar Testis: Testosteron Overler: Estradiol

8 Erkek GnRH (-) İnhibin (-) (-) Testosteron FSH LH Testis Seminifer tübül matürasyonu

9 Kız (-) GnRH Progesteron İnhibin (-) (-) (+)siklus ortası (-) Östrojen FSH LH Over

10 GnRH: Gonadotropin salgılatıcı hormon 8. kromozomda GnRH geni GnRH salgılayan nöronlar, primitif olfaktor plaktan medial bazal hipotalamusa göç eder KAL geni (Xp22.3) ve gen ürünü olan ANOSMIN-1 GnRH puls jeneratör, epizodik salınım Testosteron ve progesteron GnRH puls sıklığını inhibe eder

11 GnRH Gonadotrop hücre yüzey reseptörüne bağlanarak LH ve FSH sekresyonunu uyarır İntrasellüler Ca konsantrasyonu Protein C kinaz fosforilasyonu tetikleyici rolü GnRH nın epizodik uyarımı ile gonadotropin sekresyonu artarken, Sürekli GnRH infüzyonu ile LH, FSH sekresyonu azalır puberte prekoz tedavisi

12 (Xp22,3) KAL geni

13 GnRH Çocuklukta Gonadotropin sekresyonunun azalması santral sinir sistemi ilişkilidir GnRH süpresyonunun olası nedeni GABA Kafaiçi basınç artışı veya tümör nedeniyle SSS hasarı, inhibisyonun ortadan kalkmasına ve erken pubertal gelişime neden olmaktadır

14 Çocukluk çağı boyunca GnRH uyarısına hipofiz bezinin yanıtı prepubertal düzeyde gonadotropin sekresyonudur FSH dominansı Pubertenin başlaması ile LH ve FSH düzeyleri artar LH dominansı

15 Gonadarş Hipotalamus-hipofiz-gonad ekseninin aktive olması İntrauterin yaşamda aktiftir Yenidoğanda pubertal etkinlikte iken 2-3. aylarda baskılanır Tüm çocukluk döneminde baskılıdır Pubertede reaktivasyon

16 Adrenarş Adrenal androjenlerin (DHEA ve androstenodion) konsantrasyonlarında artış Büyüme hızı artışı, apokrin ter sekresyonunda artış, pubik ve aksiller kıl gelişimi, kemik yaşı ilerlemesi 6-8 yaşlarında başlar ve geç puberteye kadar devam eder

17 Hipofizer gonadotropinler LH (Lüteinize Hormon) ve FSH Alfa subunitleri aynı (α ve β subunit) hcg (plasenta) LH İnhibin (over / testis) Follistatin (over) FSH inhibisyonu Progesteron LH puls sıklığını azaltır

18 LH ve FSH E 2 nin düşük konsantrasyonları LH sekresyonunu azaltır, yüksek düzeylerinde LH a pozitif geridenetim etkisi Mid-puberte de yükselen E 2 düzeyleri (> pg/ml) 48 saatten fazla devam ederek hipofizden LH pikini tetikler ve ovulasyonu uyarır

19 Orta siklusta yükselen E 2 düzeyleri hipofizden LH pikini tetikleyerek ovulasyonu stimüle eder

20

21 FSH: Follikül stimüle eden hormon Erkek Sertoli hücre yüzey reseptörüne FSH bağlanması camp ve protein kinaz artışı Seminifer tubulus kütlesinde artış Sperm üretimi spermatogenez

22 Seks steroidleri Leydig hücreleri: testosteron LH Testosteron LH supresyonu Wolfian kanalları Erkek tipi vücut yapısı Dihidrotestosteron Eksternal genitalyanın virilizasyonu Pubertede sekonder seks karakterlerinin gelişimi Fallik ve prostat büyümesi, androjene bağlı saç dökülmesi, sakal oluşması Kemik matürasyonunu uyarmak için androjenler estrojene dönüşmelidir

23 Seks steroidleri Somatik büyüme için uyarıcı Direkt etki İndirekt etki (büyüme hormonu sekresyonunu artırarak) Estradiol her iki cinste de iskelet sistemi olgunlaşmasında için anahtar hormon

24 Estrojen Kız Follikül hücrelerinde sentezlenir Ovaryen hücre membranına LH bağlanması ile adenil siklaz aktivasyonu ve camp sentezi LDL sentezinin uyarılması ve kolesterol esterlerinin oluşumu LH tarafından (hız kısıtlayıcı basamak enzimi) P450scc nin uyarılması Kolesterol pregnanolon dönüşümü ile steroidogenezin başlaması

25 LH ın major etkileri ovulasyondan sonra teka hücrelerine FSH glomeruloza hücre yüzey reseptörlerine bağlanarak testosteron estrojen dönüşümünü uyarır

26 Estradiol Meme ve uterus gelişimi Adipoz doku dağılımı Kemik mineral artışı

27 İnhibin İnhibin: TGF-β ailesinden Erkeklerde sertoli hücresi Kızlarda ovaryen granuloza hücresi ve plasentada sentezlenir Hipofizden FSH sekresyonunu baskılar

28 Aktivin İnhibin in subunitidir Hipofizden FSH sekresyonunu uyarır

29 Leptin Pubertal sistemin uyarılmasında yardımcı rol oynar Hipotalamusa pubertal gelişim için gerekli enerji yedeğinin oluştuğunu bildiren metabolik sinyal

30 Ergenlikte gonadotropinler üzerindeki inhibitör etkinin ortadan kalkmasını sağlayan sinyaller Hipotalamik sinyaller Nörotransmitterler Nöropeptitler Sinyal reseptörleri Periferik sinyaller Leptin Ghrelin IGF-1, insülin Seks steroidleri Puberte başlangıcı? Uyarıcı ve baskılayıcı nörötransmitterler arasındaki denge asetilkolin, katekolaminler, GABA, opioid peptidler, prostaglandinler, seratonin

31 Genetik Faktörler Kisspeptinler (kimyasal öpücük) Kiss-1 geni tarafından kodlanan bir nöröpeptid ailesi GPR54 (G protein çiftleştirici reseptör) reseptörüne bağlanıp HHG eksen aktivasyon FGFR1, KAL2 geni ile benzer gruptan GPR54 gen mutasyonu İdyopatik hipogonadotropik hipogonadizm Nörökinin B TAC3, TACR3 mutasyonları İdyopatik hipogonadotropik hipogonadizm

32 Anti Mülleryen Hormon TGF-β ailesinden Fetal testis sertoli hücrelerinden salgılanır Fetal yaşamda erkek fetüste müller yapıların regresyonunu sağlar Testosteron AMH salınımını negatif etkiler ve pubertede AMH düzeyi giderek düşer Androjen direnci varlığında testosteronla baskılanma oluşmaz ve AMH düzeyi yüksek olabilir

33 Puberte Erkeklerde spermatogenez Kızlarda ovulasyon Büyüme hızında artış Vücut kas kitlesi ve yağ dağılımının değişmesi Kemik olgunlaşmasının hızlanması

34 Pubertede büyüme hormonu salınımını uyarıcı etkiyi esas olarak estrojen yapmaktadır Estrojene aromatize olabilen androjenlerle de benzer etki sağlanabilir

35 Puberte Sekonder seksüel özellikler normalde Kızlarda 10 yaşında Erkeklerde 11 yaşında başlar Kızlarda kemik yaşı 10-11, erkeklerde 12.5 yaşa eriştiğinde pubertal maturasyon başlamalıdır

36 Pubertede Fiziksel Değişiklikler Tanner Evrelendirmesi Prader orşidometresi

37 Erkek çocuklarda pubertal işaretler Testis volümünün 4 ml ve üzerinde olması Pubik kıllanma (12 yaş) Spermatogenez (11-15 yaş) İlk ejekulasyon (13.5 yaş) Aksiller kıllanma (14 yaş) Ses değişikliği (13.9 yaş) Fasiyal kıllanma (15 yaş)

38 Tanner Evrelendirmesi Prader orşidometresi Pubik kıllanma 4-9ml ml ml > 20 ml

39 Kız çocuklarda pubertal işaretler Meme dokusunda büyüme 11.5 yaşında pubik kıllanma yaşında aksiller kıllanma Mons ve labialarda belirginleşme, mukozal sekresyon Uterus yüksekliği ve over volümünde artma Menarş ( yaş)

40 Tanner Evrelendirmesi Meme oluşumu primer olarak overlerden salgılanan estrojen ile kontrol edilir

41 Yüzyılın eğilimi Endokrin bozucular Avrupa Birliği tarafından 600 üzerinde kimyasal madde (dioksin, furanlar, poliklorlu bifeniller, biosidler, fitalatlar, fenol türevleri, ağır metaller, fitoestrojenler) endokrin bozucu olarak tanınmaktadır

42 Puberte prekoz (erken puberte) Sekonder seks karakterlerinin kızlarda 8, erkeklerde 9 yaşından önce başlaması veya kızlarda menarşın 9,5 yaşından önce olmasıdır. S P E K T R U M Normal pubertal varyant Prematür telarş Prematür adrenarş Prematür izole menarş Puberte prekoz 1. Seks Santral steroidleri puberte artarprekoks 2. Büyüme Periferik hızı artar, puberte somatik prekoks gelişme hızlanır 3. İskelet maturasyonu artar 4. Yıllık kemik yaşı artımı / yıllık kronolojik yaş artımı >1,2

43 Puberte prekoz: Erken puberte Sekonder seksüel özelliklerin kızlarda 8 yaşından önce (Tanner evre 2 meme) erkeklerde 9 yaşından önce (testis volümü > 4ml) olmasıdır

44 Puberte prekoz Kemik yaşı Kemik yaşı > Boy yaşı > Takvim yaşı

45 Puberte prekoz Sınıflama Gerçek puberte prekoz (Santral) Yalancı puberte prekoz (Periferik) İzoseksuel puberte prekoz Heteroseksuel puberte prekoz

46 Heteroseksüel puberte prekoz nedenleri Kızlarda 1. Konjenital adrenal hiperplazi 2. Adrenal veya overyan androjen salgılayan tümör Erkeklerde 1. Estrojen salgılayan tümör 2. Ekzojen estrojen alımı

47 Puberte prekoz / ayırıcı tanı Kemik yaşı tayini Büyüme hızı tayini Hormon analizi (bazal, dinamik) Görüntüleme (hipofiz, hipotalamus, adrenal, gonad) Diğer (tümör belirteçleri, kromozom analizi vb.)

48 Puberte prekoz Bazal seks steroidleri yüksek, büyüme hızlanmış, kemik yaşı ileri Santral puberte prekoz Periferik puberte prekoz LHRH testi

49 Santral Puberte Prekoz Hipotalamus-hipofiz-gonad ekseninin erken aktivasyonu Kızlarda 5 kat daha sık Her zaman izoseksüel Kızlarda genellikle idiopatik, erkeklerde ise neredeyse tamamı organik sebepler sonucudur

50 Santral erken puberte nedenleri 1. İdiopatik (Sporadik, familyal) 2. Organik Kraniyal tümörler Nörokutanöz sendromlar Anoksik ensefalopati Posttravmatik Postenfeksiyöz Hipotiroidi Granülomatöz lezyonlar Kraniyal radyasyon Yapısal anomaliler Dismorfik sendromlar Seks steroidlerine kronik maruziyet

51 Hipotalamik hamartom Puberte Prekoz Ektopik GnRH salınımı Astroglial yol hücreden hücreye sinyal iletiminde rol oynayarak GnRH nöron fonksiyonlarına etkili

52 Yalancı Puberte Prekoz / Nedenler.1 Hipotalamik GnRH dan bağımsız seks steroid salınımı İzoseksüel veya heteroseksüel olabilir Seks steroid üretimi a- Adrenal b- Gonadal c- hcg üreten neoplazmlar - SSS Disgerminom Teratom Korioepitelyoma - Hepatoma, karsinoma

53 Yalancı Puberte Prekoz / Nedenler.2 Gonadal steroid üretimi Mc Cune-Albright sendromu (MAS) Familyal erkek puberte prekoz Tümörler - Over kaynaklı Benign kist, granulosa hc, teka hc, gonadoblastoma, karsinoma, seks kord tm - Testis kaynaklı Leydig hücre ve seks kord tümörleri

54 Yalancı Puberte Prekoz / Nedenler.3 Adrenal steroid üretimi Konjenital adrenal hiperplazi (KAH) Adenom Karsinom Diğer Hipotiroidizm Ekzojen steroid kullanımı

55 Yalancı puberte prekoz McCune Albright sendromlu bir olgu

56 1 yaş Testisler prepubertal KY > TY Yalancı puberte prekoz (KAH)

57 4 yaşında, erkek hasta Testisler prepubertal KY > TY Yalancı puberte prekoz (Adrenal tümör)

58 Erkene kaymış puberte Kızlarda 7-8 yaş Erkeklerde 9-10 yaş Pubertal bulguların ilerleme hızı ve somatik gelişim yakından izlenmelidir

59 Puberte Başlamış pubertenin 18 ay içinde hiç ilerleme göstermemesine duraklamış puberte denir Pubertal evre 2 den 3 e geçiş 6 aydan kısa ise hızlı ilerleyen puberte sözkonusudur

60 Normal Varyant Erken Puberte Prematür telarş Prematür adrenarş Prematür menarş Pubertal jinekomasti

61 Prematür Telarş İzole meme dokusu gelişimi Tek veya çift taraflı olabilir Genellikle 6 ay-3 yaş arasında, 4 yaşından sonra nadir Büyüme hızı ve kemik yaşı normaldir Meme dokusunun ara ara gerilemesi tipik Genellikle spontan remisyon puberteye kadar persistan kalabilir %15 i puberte prekoza ilerler Uterus ve over hacimleri prepubertal düzeydedir

62 Prematür Adrenarş ya da Prematür Pubarş İzole erken pubik kıllanma Kızlarda daha sık, tipik olarak 6-8 yaşlarda Virilizasyon bulguları yoktur KY > TY olabilir Büyüme hızında hafif artış vardır, erişkin boyları normal LHRH testine yanıt prepubertal düzeydedir Erkek çocuklarda testis büyümesi yoktur! Kız çocuklarda KAH ve PCOS un ilk bulgusu olabilir

63 Prematür Menarş Tek veya birkaç vajinal kanama epizodu Pubertenin diğer işaretleri yoktur Büyüme hızında artış yoktur Kemik yaşı ileri değildir LHRH testinde FSH-LH yanıtı yoktur E 2 düşük Yabancı cisim, travma, vajinit, jinekolojik tümörler ve eksojen estrojene maruziyet dışlanmalıdır

64 Pubertal Jinekomasti Pubertal yaş grubundaki erkek çocuklarda tek veya çift taraflı meme büyümesi Estradiol düzeylerinin yükselmesi (Estradiol / Testosteron oranı artmıştır) 1-2 yıl içinde spontan remisyon İlaçlar Simetidin, spironolakton, dijital, fenotiazin kullanımı sorgulanmalıdır

65 Jinekomasti Primer sekonder hipogonadizm Testosteron biyosentez defektleri Aromataz aktivitesinde artış Sertoli hücre tümörü Androjen rezistans sendromları dışlanmalıdır

66 Gecikmiş puberte Pubertal bulguların kızlarda 13 yaş, erkeklerde 14 yaşından sonra belirmemesi veya Seksüel gelişmenin başlangıçtan itibaren 4-5 yıl içinde tamamlanmaması (Tanner V) veya yaşta menarşın olmamasına Kalıcı Geçici gecikmiş puberte denir

67 Gecikmiş Puberte Nedenleri Konstitusyonel (yapısal) Hipogonadotropik hipogonadizm a- Sendromik: Kallman sendromu, Prader-Willie sendromu b- Hipofiz ve hipotalamusa ait nedenler -Konjenital: gonadotropin eksikliği (izole, birlikte) -Akkiz: tümör (kraniofaringeoma vb), infiltrasyon (histiositoz,sarkoidoz), enfeksiyon, travma Hipergonadotropik hipogonadizm a- Sendromik: Turner sendromu, Klinifelter sendromu b- Gonadal nedenler -Konjenital: Gonadal agenezi, hermafroditizm -Akkiz: Enfeksiyon, torsiyon, tumör, cerrahi (inmemiş testis)

68 Ayırıcı tanı Normal gonadotropin düzeyleri Yapısal gecikmiş puberte Gonadal disgenezi varyantları Polikistik over sendromu Hiperprolaktinemi Düşük gonadotropin düzeyleri Yapısal gecikmiş puberte Hipofiz ya da hipotalamusda konjenital veya akkiz defekt Prader Willi, Kallman sendromu: İzole gonadotropin eksikliği Sistemik hastalıklar ve malnutrisyon Yüksek gonadotropin düzeyleri Gonadal disgenezi Gonadal toksin Enfeksiyon Travmalar ve cerrahi

69 Yapısal Puberte Gecikmesi Erkeklerde puberte gecikmesinin en sık nedeni Aile öyküsü vardır! Kemik maturasyonu geridir Genellikle yapısal boy kısalığı ile birliktedir

70 Tedavi Sebebe yönelik Gonadotropin ya da seks steroidleri Tedavi başlangıç yaşı Boy Kemik maturasyonu Sekonder seks karakterlerinin gelişimi için önemlidir Konstitusyonel gecikmede olgu izlenir, genellikle tedavi gerekmez

71 Ergenlikte jinelokolojik sorunlar Menstruasyon bozuklukları Amenore Gecikmiş puberte ile birlikte Normal puberte ile birlikte Dismenore Primer Sekonder Disfonksiyonel uterus kanamaları (DUK) Polikistik over sendromu

72 Amenore Menstruasyon kanamasının olmaması Menarş; telarştan yıl sonra, büyüme atağından 1 yıl sonra gelişir Nedenler geniş yelpazede Endokrinolojik bozukluklar Genetik hastalıklar Çevresel faktörler Yapısal genitalya anomalileri Psikolojik stres

73 Dismenore Menstrual dönemdeki ağrı Primer dismenore: Özgül patolojik durum olmadan ağrılı menstruasyon Sekonder dismenore: Pelvik organ patolojileri varlığında ağrılı menstruasyon Endometriozis Salpenjit Müllerien sistem konjenital anomalileri

74 Disfonksiyonel uterus kanamaları Yapısal patoloji olmadan anormal endometrial kanamadır Hipotalamus-hipofiz-gonad ekseninin tam olgunlaşmaması Anormal uterus kanamaları Menoraji: fazla kanama Metroraji: sık ve irregüler kanama Menometroraji Normal menstrual aralık: gündür ve normal kan kaybı 30-40ml dir

75 Disfonksiyonel uterus kanamaları Negatif geridenetim bozulmuştur Yüksek estrojen düzeyi FSH ı baskılamaz Çok sayıda follikül oluşur, hiçbiri dominant değildir Progesteron artışı olmaz, devam eden estrojen sekresyonu ile endometriyum fazla kalınlaşır yeterli progesteron olmaması dengesizlik ağır kanama Prostasiklin sentez artışı ile kanama artar

76 Polikistik Over Sendromu (PCOS) Hiperandrojenizmin klinik ve biyokimyasal bulguları Kronik anovulasyon ve/veya oligomenore Polikistik overler Tek veya heriki overde 10 follikül (2-10mm çaplı)

77