BCR-ABL NEGAT F KRON K M YELOPROL FERAT F HASTALIKLARDA YEN TEDAV LER

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJ DERNE 2012: 2 1 Dr. Burhan Turgut Namık Kemal Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji BD e-posta: burhanturgut@hotmail.com Tel: Anahtar Sözcükler Miyeloproliferatif neoplazm, JAK2, polisitemia vera, esansiyel trombositemi, primer miyelofibroz BCR-ABL NEGAT F KRON K M YELOPROL FERAT F HASTALIKLARDA YEN TEDAV LER ÖZET Bcr-abl negatif klasik miyeloproliferatif neoplazmlar içinde polisitemia vera (PV), esansiyel trombositemi (ET) ve primer miyelofibroz (PMF) yer almaktadır. PV ve ET de yaşam beklentisi normale yakındır ve bu hastalıkların komplikasyonları düşük doz aspirin, flebotomi ve hidroksiüre ile etkili bir şekilde kontrol edilebilir. Primer miyelofibrozda ise yaşam süresi kısalmış ve yaşam kalitesi önemli derecede bozuktur. Bu nedenle yeni geliştirilen patogenetik mekanizmalara yönelik ve moleküler hedefli tedaviler daha çok PMF veya post-pv/et miyelofibrozda denenmektedir. İmmünomodülatör ajanlar (talidomid, lenolidomid ve pomalidomid), fibroz gelişimini engellemeye yönelik anti-tgf-β etkili ilaçlar (pirfenidone, bortezomib), farnesil transferaz inhibitörleri (tibifarnib), metilasyon azaltıcı ajanlar (5-azasitidin, desitabin) ve son olarak kuşkusuz en fazla ümit bağlanan JAK2 inhibitörleri, klinik çalışmaları yapılmış ve yapılmakta olan yeni ilaçlardır. İmmünomodülatör ilaçlar, tibifarnib ve 5-azasitidinin faz II çalışmalarda belli ölçüde klinik etkinlikleri ortaya konmuştur. JAK2 inhibitörleri ile faz I/II ve son olarak faz III çalışmalarda elde edilen sonuçlar, semptomların azaltımı anlamında oldukça cesaret vericidir; fakat kronik miyeloid lösemide olduğu gibi, klonal bir remisyon sağlanması söz konusu değildir. Miyeloproliferatif neoplazmlar (MPN), hematopoetik kök hücreden kaynaklanan birbirleri ile ilişkili bir grup klonal hastalıktır. Dünya sağlık Örgütü 72

2 BCR-ABL NEGAT F KRON K M YELOPROL FERAT F HASTALIKLARDA YEN TEDAV LER 73 (DSÖ) nün 2008 sınıflandırması ve MPN lar kategorisinde yer alan neoplazmlar dergimizin bu sayısında incelenmemiştir. Bu derlemede esas olarak Ph negatif klasik MPN olarak ifade edilen polisitemia vera (PV), esansiyel trombositemi (ET) ve primer miyelofibrozun (PMF) tedavisindeki yeni gelişmeler ele alınacaktır. Ph negatif klasik MPN ların uygulamadaki tedavisi ile ilgili pek çok derleme ve rehber mevcuttur (1-3). Türk Hematoloji Derneği tarafından hazırlanmış Kronik Miyeloproliferatif Neoplazmlarda Ulusal Tanı ve Tedavi Kılavuzu na adresinden ulaşılabilir. Bu derlememizde uygulamadaki tedavi yaklaşımlarına kısaca değinilecek, daha çok deneme aşamasındaki yeni tedaviler üzerinde durulacaktır. Polisitemia verada ortanca yaşam süresi, genel popülasyonunkinin altında olmasına rağmen, 15 yılı aşmaktadır; ET için bazı çalışmalar, yaşam süresini aynı yaşlı kontrol grubuna benzer olarak bildirmektedir (4,5). Dolayısı ile bu hastalıkların tedavisinde kür elde etmeye yönelik yan etki ve toksisiteleri yüksek tedavi yaklaşımları uygulanamamaktadır. Günümüzde PV ve ET tedavisi küratif değildir ve primer amaç trombohemorajik komplikasyonların engellenmesidir. PV ve ET de tedavi kararı vermede en önemli parametre tromboz riskidir. Yaş (>60) ve tromboz hikayesine göre hastalar düşük ve yüksek risk olarak gruplandırılır. Tek veya iki risk faktörünün varlığı hastayı yüksek risk grubuna sokar. Ayrıca kanama riskinden dolayı aşırı trombositozlu (> /µL) düşük riskli hastalar ayrı olarak değerlendirilir. Düşük ve yüksek risk bütün hastalarda kontrendikasyon olmadıkça düşük doz aspirin (40-100mg/gün) kullanılması önerilmektedir (6). Aşırı trombositozu olan hastalarda edinsel von Willebrand sendromu olabileceği dikkate alınmalıdır. Ristosetin kofaktör aktivitesi %30 un altında olan olgularda aspirin kullanılması önerilmemektedir (7). Flebotomi, bütün PV hastalarında, hematokrit düzeyini genelde %45 nin altında tutacak şekilde önerilmektedir; fakat bu kati bir sınır değildir (6). Yüksek risk PV ve ET hastalarının tromboz riskini önlemek için hidroksiüre kullanmaları gerekmektedir (8,9). Hidroksiüreye intoleransı olan veya dirençli olgular, interferon(inf)-α ile etkili bir şekilde tedavi edilebilir. Son zamanlardaki iki çalışmada pegile-inf ile PV ve ET hastalarında yaklaşık %80 oranında hematolojik remisyonlar sağlanabildiği, JAK2V617F allel yükünde azalmanın buna eşlik ettiği (%5-10 tam moleküler remisyon) bildirilmiştir (10,11). INF-α nın yan etkileri hidroksiüreye göre daha fazladır; ayrıca uzun dönem etkileri, yaşam süresine ve hastalık komplikasyonlarına etkisi bilinmemektedir. Bu nedenle INF-α nın PV ve ET de ilk basamak tedavi olarak önerilebilmesi için kontrollü çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Primer miyelofibroz hastalarının tedavi kararı öncesi PV ve ET olduğu gibi risk gruplaması yapılmaktadır. En sık kullanılan International Prognostic Scoring System (IPSS) de kötü gidişatla ilişkili 5 tane parametre mevcuttur. Bunlar; 65 yaşından büyük olmak, 10 gr/dl den düşük hemoglobin, lökosit sayısının /µL den yüksek olması, dolaşımdaki blastların %1 den

3 : 2 1 fazla olması ve konstitüsyonel semptomların varlığıdır (12). Uluslararası MPN Araştırma ve Tedavi Çalışma Grubu, bu prognostik değişkenlerin hastalığın seyrinde belli zamanlarda kullanıldığı dinamik bir model oluşturmuş (DIPSS), daha sonra üç ek parametre (trombosit sayısı< / µl, eritrosit transfüzyon ihtiyacı, kötü karyotip) eklenerek DIPSS-plus a modifiye edilmiştir (13,14). Düşük risk (hiç risk faktörü olmayan) PMF hastaları tedavisiz takip edilebilir (7). Yüksek (4 veya daha fazla risk faktörü) veya orta-2 risk (2 veya 3 risk faktörü) PMF hastaları deneysel ilaç veya allogenic kök hücre transplantasyonu tedavi seçenekleri acısından değerlendirilmelidirler (7). Orta-1 PMF hastalarının tedavileri hasta bazlı düşünülmelidir. Bu gruptaki hastalarda ilaçsız gözlem, konvansiyonel ilaç tedavileri (anemi için androjen preparatları veya talidomid+prednison, semptomatik splenomegali için hidroksiüre) veya deneysel ilaç tedavi çalışmalarına katılım seçenekleri mevcuttur (7). Ph negatif MPN da deneme a amas ndaki tedaviler Ph negative MPN ların patogenezlerinin daha iyi anlaşılması ile beraber; bu hastalıklara, özellikle miyelofibroza karşı, yeni ilaçlar geliştirilmektedir. Miyelofibroz gelişiminde rolü olan sitokinlere, artmış anjiogeneze ve fibrozise karşı geliştirilen ilaçların ötesinde, bozuk farnesilasyon ve DNA hipermetilasyonuna ve en önemlisi JAK2 e karşı geliştirilen hedefe yönelik tedaviler gündemdedir. mmünomodülatör tedaviler İmmünomodülatör, sitokin inhibe edici ve anti-anjiogenik ilaçların hepsi birden IMID ler olarak isimlendirilmektedir. İlk olarak düşük doz talidomidin (50 mg/gün) prednison ile beraber kullanıldığında, PMF hastalarında, sitopeniler üzerine önemli derecede düzeltici etkisi olduğu gösterilmiştir (15). Bu ajanla; anemide %67, trombositopenide %75 ve splenomegalide %33 oranında yanıtlar alındığı ve tedavi toleransının iyi olduğu bildirilmiştir. Buna karşın kemik iliği histolojisi ve karyotip anormallikleri üzerinde düzeltici bir etki görülmemiştir. Daha sonra, lenalidomid semptomatik PMF u olan 68 hasta üzerinde değerlendirildi (16). Yanıt oranı; anemi için %22, splenomegali için %33 ve trombositopeni için %50 olarak belirlendi. Ayrıca yanıt alınan hastalarda kemik iliği histolojisinde düzelme gözlendi. Miyelodisplastik sendromu andırır şekilde, en iyi yanıt del(5q) olan hastalarda alındı. Bu sonuçlardan sonra ikinci jenerasyon immünomodülatör bir ilaç olan pomalidomid, (anti-tnf-α etkisi talidomidden kez daha güçlü) randomize faz II bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir (17). Anemili hastaların %25 i bu ilaca (tek başına veya prednizon ile kombine) cevap vermiş (ortanca cevap süresi >1 yıl), 0,5 mg/gün dozunda nöropati ve miyelosupresyon yan etkisi görülmemiştir. Anemi üzerine olan etkisine karşın dalak boyutunu azaltma etkisi sınırlı bulunmuştur. Son zamanlardaki bir çalışmada; pomalidomide tek ajan olarak 0,5mg/gün dozunda kulla-

4 BCR-ABL NEGAT F KRON K M YELOPROL FERAT F HASTALIKLARDA YEN TEDAV LER 75 nıldığında, JAK2V617F-pozitif, 10 cm den küçük palpabl dalaklı primer miyelofibrozlu hastalardaki cevap oranı %38 bulunmuşken, JAK2V617Fnegatif hastalarda %0 olarak bulunmuştur (18). Diğer anjiogenez inhibitörleri vatalanib (vasküler endoteliyal büyüme faktör reseptör [VEGFR]-1 ve VEGFR-2 tirozin kinaz inhibitörü) ve bevacizumab (sentetik VEGFR-2, kit ve flt-3 inhibitörü) miyelofibrozda minimal klinik aktivite göstermiş ve kemik iliği histolojisi üzerine etkileri olmamıştır (19). Fibroz inhibitörleri Transformig growth faktör (TGF)-β 1, PMF da fibrozis gelişiminde esas rolü oynar (19). Pirfenidone ( TGF-β, platelet derived growth faktör [PDGF] ve TNF-α inhibitörü) 28 miyelofibrozlu hasta üzerinde denemiş önemli bir klinik aktivite göstermemiştir (20). Bortezomib; nuclear faktör-κb i inhibe edip TGF-β 1 in plazma konsantrasyonunu azalttığı için klinik çalışmalarda denenmeye başlanmıştır. İtalya da bu ajanla yapılan faz I/II çalışmada 16 hastanın hiçbirinde remisyon veya klinik düzelme gözlemlenmemiştir (21). Farnesil Transferaz Inhibitörleri Tipifarnib, in vitro MPN lı hastaların miyeloid öncellerinin proliferasyonunu inhibe eder. Faz II klinik bir çalışmada, 34 semptomatik PMF lu veya post-pv/et miyelofibrozlu hasta değerlendirilmiş, yanıt oranları hepatosplenomegali için %34, transfüzyon gerektiren anemide düzelme için %38 olarak tespit edilmiştir (22). Kemik iliği fibrozunda, anjiogenezde ve sitogenetik durumda olumlu bir değişiklik belirlenmemiştir. Metilasyonu azalt c ajanlar Tümör supresör genler p15 INK4B, p16 INK4A ve retinoik acid receptor-β nın hipermetilasyonu, ileri evre PMF hastalarında gözlemlenmiştir (23). Bu nedenle 5-azasitidin ve desitabin klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. Faz II bir çalışmada 34 nüks/dirençli veya yeni tanı, kötü prognozlu PMF hastası, 5-azasitidin ile tedavi edilmiştir (24). %24 hastada klinik yanıt gözlemlenmiştir. Sadece 1 hastada kemik iliği bulguları hariç tam remisyon ölçütleri sağlanmıştır. Yanıt, JAK2 mutasyon durumundan ve sağlanan global DNA hipometilasyonundan bağımsızdı. JAK inhibitörleri Kuşkusuz MPN larda JAK2V617F mutasyonununun tanımlanması, bu hastalıkların tanısında yeni bir dönem açmış ve kinaz inhibitörü tedavilerini gündeme getirmiştir. Birkaç grup birden 2005 yılında Ph negatif MPN larda, JAK2 geni exon 14 de G T değişimini (617 pozisyonda valinfenilalanin değişimi) tanımlamışlardır (25, 26). JAK2V617F olarak bilinen bu mutasyonun JH2 pseudo-kinaz kısmında ortaya çıktığı ve konstütüsyonel fosforilasyona ve böylece tirozin kinazda bir fonksiyon artımına yol açtığı belirlenmiştir (27).

5 : 2 1 PV ve ET ile karşılaştırıldığında PMF da ortanca yaşam süresi önemli derecede kısa olup yaklaşık 6 yıldır ve 10 yıllık dönemde akut miyeloid lösemiye dönüşüm %20 dir (4). Daha önce bahsedildiği üzere, PMF a yönelik uygulamadaki tedaviler büyük ölçüde palyatiftir ve sınırlı düzeyde etkinlikleri vardır. Allogenik kök hücre transplantasyonu dışında hastalığın doğal seyri üzerine bu tedavilerin herhangi bir etkisi yoktur. Bu nedenle JAK2 inhibitörleri ve diğer deneysel ilaçlar daha çok PMF veya post-pv/et miyelofibrozlu hastalarda denenmektedir. JAK2 inhibitörler genellikle iki ayrı kategoriye ayrılırlar. Sınıf 1 inhibitörler JAK2 selektif; sınıf 2 inhibitörler ise JAK2-nonselektiftir (28). Her iki inhibitör diğer kinazları da belli ölçüde etkiler. JAK tirozin kinaz ailesi içinde JAK1, JAK2, JAK3 ve TYK2 yer alır ve bir aile olarak çok sayıda sitokin reseptörünün sitoplazmik kinazları olarak fonksiyon görürler, kan oluşumunda ve immün yanıt oluşumunda kritik öneme sahiptirler (28). JAK3 çok sayıda sitokinin (IL2, IL4, IL7, IL9, IL15 ve IL21) reseptör kompleksinin ortak sinyal ileti alt ünitesi γ c e bağlanan tek JAK kinazdır. Kalıtsal JAK3 ve γ c mutasyonlarında ciddi kombine immünyetersizlik (SCID) gelişir. Yine TYK2 fonksiyon kaybı olan hastalarda immün yetmezlik vardır (28). Bu yüzden JAK inhibitörü kullanımında, JAK3 ve TYK2 inhibisyonu en fazla dikkat gerektiren durumdur. INCB018424, TG101348, CEP-701, CYT387, AZD1480, SB1518 ve LY klinik çalışmaları devam eden JAK2 inhibitörleridir. Aşağıda bunlardan ön plana çıkanlar ile ilgili son veriler sunulmuştur. INCB (Ruxolitinib) INCB018424, bir JAK1 ve JAK2 inhibitörüdür, faz I/II bir çalışmada PMF lu veya post-pv/et MF lu 153 hastada değerlendirilmiştir (4). Doz kısıtlayıcı toksisitesi geri dönüşümlü trombositopeni olarak belirlenmiş ve maksimum tolere edilebilen doz 25 mg günde 2 kez veya günde dek doz 100 mg olarak tespit edilmiştir. Hepsi geri dönüşümlü ve doz bağımlı olan yan etkileri trombositopeni, anemi ve ilaç kesilmesi ile beraber ortaya çıkan sitokin rebound reaksiyonu (semptomların ve splenomegalinin akut ve ağır bir şekilde nüksü) idi. Hematolojik olmayan yan etkiler çok nadirdi. Derece 3 veya 4 trombositopeni günde 2 kez 25 mg alan hastalarda %29, günde iki kez 10 mg alan hastalarda %10 olarak ortaya çıkmıştır. Bazalde transfüzyon bağımsız anemisi olan hastaların, 25 mg günde iki kez ilaç alanlarında %27, günde 2 kez 10mg ilaç alanlarında %16 derece 3 veya 4 anemi geliştiği görülmüştür. Değerlendirilebilen bütün hastalar dikkate alındığında %44 ünde dalak büyüklüğünde %50 den fazla azalma sağlandı. Konstitüsyonel semptomlarda (örn, yorgunluk, kaşıntı, karında rahatsızlık, erken doyma, gece terlemesi ve eksersize intolerans) düzelme ve kilo artışı hastaların çoğunda düşük dozlarda bile (10 mg günde iki kez) gözlenmiştir. 28 transfüzyon bağımlı hastanın 4 (%14) ü transfüzyon bağımsız olmuştur. Trombositozlu 17 hastanın 10 unun sayıları 3 ayda normale gel-

6 BCR-ABL NEGAT F KRON K M YELOPROL FERAT F HASTALIKLARDA YEN TEDAV LER 77 miş ve ortalama lökosit sayısı /µL den µL e inmiştir. İlacın JAK2V617F allel yüküne etkisi ihmal edilebilir düzeyde bulunmuş; fakat proinflamatuvar sitokinlerde (örn, IL-1RA, IL6, TNF-a, MIP-1b) major bir azalma sağlanmış ve konstitüsyonel semptomlarda bir düzelme buna eşlik etmiştir. Ruxolitinib, ayrıca, faz II bir çalışmada ileri evre PV ve ET hastalarında denenmiştir. Bu çalışmanın sonuçları American Society of Hematology (ASH) 2010 kongresinde sunulmuştur. 39 ET hastasında European Leuke mia Net yanıt ölçütlerine göre %90 yanıt (%26 tam yanıt, %64 parsiyel yanıt) sağlandı. 34 PV hastasında yine European Leuke mia Net yanıt ölçütlerine %97 yanıt (%50 tam yanıt, %47 parsiyel yanıt) sağlanmıştır. PV hastalarında JAK2V617F allel yükünde azalma trendi (4 hastada %50 den fazla azalma) görüldü. Klinik yanıtlar JAK2V617F allel yükünden bağımsızdı. Ortanca 21 aylık takipte ilacın toleransı iyi bulunmuş. Hematolojik yan etkiler (anemi, trombositopeni) düşük dereceli ve genellikle tedaviye ara verilmesiyle geri dönüşümlü olarak belirlenmiştir. Bu faz II çalışmalardan sonra ruxolitinib; 2 ayrı faz III, çift kör randomize çalışmada (Comfort I ve II) değerlendirildi. Bu çalışmaların sonuçları European Hematology Association (EHA) 2011 kongresinde sunulmuştur. Comfort-I çalışmasında, IVG-MRT ölçütlerine göre orta-2 ya da yüksek riskli 155 PMF ve post-pv/et miyelofibrozlu hastalarda denenmiştir. 151 hastaya da plasebo verilmiştir. Primer sonlanım noktası 24. haftada dalak boyutunda %35 den fazla azalma olarak belirlenen çalışmada, hastaların %41,9 unda bu hedefe ulaşıldı. Plasebo grubunda bu oran %0,7 idi. Total semptom skorunda (kaşıntı, gece terlemesi, kemik/kas ağrıları, karında rahatsızlık, dalak lojunda ağrı, erken doyma) hastaların %45,9 unda, plasebo grubunda ise %5,3 azalma belirlendi. İlaç genellikle iyi tolere edildi. Trombositopeni ve anemi en sık yan etkilerdi, fakat tedavinin ilerlemesi ile transfüzyon gereksinimi azaldı ve anemi derecesi plasebo grubundaki anemi oranına yaklaştı. Aynı ajan Comfort II çalışmasında plasebo yerine mevcut en iyi tedavi (MEİT) ile karşılaştırıldı. IPSS skoru 2 olan PMF, post PV/ET miyelofibrozlu 219 hasta çalışmaya alındı. 146 hastaya ruxolitinib verilirken 73 hastaya MEİT uygulandı. Ruxolitinib alan hastaların %28,5 i primer sonlanım noktasına (48. haftada MRI ile ölçülen dalak boyutunda %35 ve daha fazla azalma) ulaşırken, MEİT grubunda bu hedefe ulaşan hasta olmadı. Ayrıca hastalıkla ilişkili semptomlarda ve yaşam kalitesinde belirgin düzelme sağlandı. Anemi ve trombositopeni genellikle kontrol edilebilen yan etkilerdi. Bu faz III çalışmalardan sonra ruxolitinib, miyelofibrozda endikasyon onayı için EMA a başvuruda bulunulmuş ve FDA dan Kasım 2011 de onay almıştır. TG TG selektif bir JAK2 inhibitörüdür. Primer miyelofibrozlu ve post-pv/et MF lu 59 hastayı içeren bir faz I/II çalışmada değerlendirilmiştir (30). Serum amilaz/lipaz düzeyinde geri dönüşümlü ve asemptomatik

7 : 2 1 bir artış doz sınırlayıcı toksisite olarak tespit edilmiş ve maksimum tolere edilebilen doz 680 mg/gün olarak belirlenmiştir. Hepsi geri dönüşümlü ve doz bağımlı olan yan etkileri bulantı/kusma, ishal, trombositopeni ve anemi olarak tespit edildi. Hastaların %69 unda gözlenmiş gastrointestinal yan etkiler çoğunlukla derece 1 veya 2 (sadece %3 derece 3), doz bağımlı ve hemen her zaman geçici idi. Serum lipaz (%27), transaminaz (%27) veya kreatinin (%24) de asemptomatik hafif artışlar gözlemlendiği bildirilmiştir. Anemisi olan fakat transfüzyon bağımlı olmayan 37 hastada derece 3 veya 4 olarak kaydedilen anemide kötüleşme izlenmiş; trombositopeni %24, nötropeni %10 hastada görülmüştür. En az tedavinin bir siklusunu tamamlayan hastaların %42 inde, 6 siklusunu tamamlayan hastalarda %59 unda, tedavinin ilk 6 ayı esnasında, dalak boyutunda %50 den fazla azalma görülmüştür. Ek olarak; erken doyma, güçsüzlük, gece terlemesi, öksürük veya kaşıntısı olan hastaların çoğunluğu bu semptomlarda kalıcı düzelme bildirilmiştir. Trombositozlu hastalarının hemen hepsinde, lökositozlu hastaların çoğunluğunda bu hücre sayılarında normalleşme gözlenmiştir. Bunların ötesinde, bazal JAK2V617F allel yükü %20 den fazla olan 23 hastanın 9 (%39) unda allel yükünde %50 den fazla azalma gözlenmiştir. Genel olarak ilaca cevabın JAK2V617F varlığından etkilenmediği görülmüştür. CEP-701 CEP-701, JAK2/fms-like tyrosine kinase 3 inhibitorüdür. Faz II bir çalışmada, 22 JAK2V617F pozitif MF hastasında değerlendirilmiş, %22 oranında (18 hastanın 4 ünde) dalakta %50 den fazla küçülme sağlamıştır (31). Sekiz transfüzyon bağımlı hastanın 2 si transfüzyon bağımsız hale gelmiştir. Kemik iliği fibrozu ve JAK2 allel yükü üzerinde etkisi saptanmamıştır. Derece 3/4 anemi %14, trombositopeni %23 oranında görülmüştür. ASH 2010 kongresinde diğer bir JAK1/JAK2 inhibitörü CYT387 nin faz I/ II çalışma sonuçları sunulmuştur. Bu sunuda %40 oranında anemide iyileşme ve benzer düzeyde splenomegali ve konstitüsyonel semptomlarda düzelme bildirilmiştir. Sonuç olarak, JAK2 inhibitörleri yeni tedavi ajanları arasında ön plana çıkmaktadırlar. Klinik çalışmaları henüz yeni olan bu ajanların kabul edilebilir düzeyde güvenli oldukları ortaya konabilirse miyelofibrozun kontrolünde ilk basamak ilaç olarak düşünülebilirler. Kaynaklar 1. Nordic MPD Study Group Guideline shtml 2. Guidelines for the diagnosis, investigation and management of polycythaemia/ Erythrocytosis. British Committee for Standards in Haematology (2010). www. bcshguidelines.com/pdf/polycythaemia.pdf 3. Vannucchi AM, Guglielmelli P and Tefferi A. Advances in Understanding and Management of Myeloproliferative Neoplasms. CA Cancer J Clin 2009;59;

8 BCR-ABL NEGAT F KRON K M YELOPROL FERAT F HASTALIKLARDA YEN TEDAV LER Cervantes F, Passamonti F, Barosi G. Life expectancy and prognostic factors in the classic BCR/ABL-negative myeloproliferative disorders. Leukemia 2008; 22: Passamonti F, Rumi E, Pungolino E, et al. Life expectancy and prognostic factors for survival in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia. Am J Med 2004; 117: Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al: Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 350: , Ayalew Tefferi and William Vainchenker. Myeloproliferative Neoplasms: Molecular Pathophysiology, Essential Clinical Understanding, and Treatment Strategies. J Clin Oncol 2011; 29: Berk PD, Wasserman LR, Fruchtman SM, Goldberg JD. Treatment of polycythemia vera: A summary of clinical trials conducted by the polycythemia vera study group. In: Wasserman LR, Berk PD, Berlin NI, editors. Polycythemia Vera and the Myeloproliferative Disorders. Philadelphia: W.B. Saunders; pp Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, et al. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N Engl J Med 2005;353: Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Manshouri T, et al: Pegylated interferon alfa-2a yields high rates of hematologic and molecular response in patients with advanced essential thrombocythemia and polycythemia vera. J Clin Oncol 2009;27: Kiladjian JJ, Cassinat B, Chevret S, et al. Pegylated interferon-alfa-2a induces complete hematologic and molecular responses with low toxicity in polycythemia vera. Blood 2008;112: Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009;113: Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: A study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood 2010;115: Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS Plus: A refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol 2011; 29: Mesa RA, Steensma DP, Pardanani A, et al. A phase 2 trial of combination low-dose thalidomide and prednisone for the treatment of myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood 2003;101: Tefferi A, Cortes J, Verstovsek S, et al. Lenalidomide therapy in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood 2006;108: Tefferi A, Verstovsek S, Barosi G, et al. Pomalidomide is active in the treatment of anemia associated with miyelofibrosis. J Clin Oncol 2009;27: Begna KH, Mesa RA, Pardanani A, et al. A phase-2 trial of low-dose pomalidomide in myelofibrosis with anemia. Leukemia 2011;25: F Cervantes, R Mesa, and G Barosi.New and old treatment modalities in primary myelofibrosis. Cancer J 2007;13:

9 : Mesa RA, Tefferi A, Elliott MA, et al. A phase II trial of pirfenidone (5-methyl- 1-phenyl-2-[1H]-pyridone), a novel anti-fibrosing agent, in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Br J Haematol 2001;114: G Barosi, E Gattoni, P Guglielmelli, R Campanelli, F Facchetti, S Fisogni, J Goldberg, R Marchioli, R Hoffman, AM Vannucchi, and Myeloproliferative Research Consortium. Phase I/II study of single-agent bortezomib for the treatment of patients with myelofibrosis. Clinical and biological effects of proteasome inhibition. Am J Hematol 2010;85: Mesa RA, Camoriano JK, Geyer SM, et al. A phase II trial of tipifarnib in myelofibrosis: primary, postpolycythemia vera and postessential thrombocythemia. Leukemia 2007; 21: Wang JC, Chen W, Nallusamy S, et al. Hypermethylation of the P15INK4b and P16INK4a in agnogenic myeloid metaplasia (AMM) and AMM in leukaemic transformation. Br J Haematol 2002; 116: Quinta s-cardama A, Tong W, Kantarjian H, et al. A phase II study of 5-azacitidine for patients with primary and postessential thrombocythemia/ polycythemia vera myelofibrosis. Leukemia 2008; 22: James C, Ugo V, Le Couedic JP, et al: A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature 2005;434: Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al: A gain-of-function mutation of JAK2 in miyeloproliferative disorders. N Engl J Med 2005;352: Tefferi A: Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH and IKZF1. Leukemia 2010; 24: , Chen AT and Prchal JT. JAK2 kinase inhibitors and myeloproliferative disorders. Curr Opin Hematol 2010; 17: Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA, et al: Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in miyelofibrosis. N Engl J Med 2010;363: Pardanani A, Gotlib JR, Jamieson C, et al. Safety and efficacy of TG101348, a selective JAK2 nhibitor, in miyelofibrosis. J Clin Oncol 2011;29: Santos FP, Kantarjian HM, Jain N, et al. Phase 2 study of CEP-701, an orally available JAK2 inhibitor, in patients with primary or postpolycythemia vera/ essential thrombocythemia myelofibrosis. Blood. 2010;115: