TPHD KEMİK İLİĞİ YETMEZLİKLERİ OKULU LALE OLCAY

Transkript

1 TPHD KEMİK İLİĞİ YETMEZLİKLERİ OKULU LALE OLCAY 15 KASIM 2014

2 DERS AKIŞI Diskeratosis kongenita Mitokondrial Hastalıklar *Pearson sendromu *Retiküler disgenesis Kongenital trombositopeniler *Amegakaryositik trombositopeni *TAR sendromu Kongenital diseritropoietik anemi

3 DİSKERATOSİS KONGENİTA Zinsser-Cole-Engman sendromu

4 DİSKERATOSİS KONGENİTA Diğer adı: Zinsser-Cole-Engman sendromu X-e bağlı, otozomal dominant, otosomal resesif geçebilen, ancak hastaların çoğunda sporadik olan bir kemik iliği yetmezlik sendromudur Kalıtsal aplastik anemi şüphe edilen hastalarda Fankoni anemisinden sonra dışlanması gereken sendromdur Klasik özellikleri *Mukokutanöz üçlü (ciltte pigmentasyon, distrofik tırnak, mukozal lökoplaki) görülmesi *Telomerlerin kısa olması *İleri dönemde kemik iliği yetmezliği ve malignensi (skuamöz hücreli karsinom) görülmesidir *Hastaların %75 inde bir fiziksel anomali vardır

5 DİSKERATOSİS KONGENİTA: TANI YAŞI, CİNS VE BELİRTİLERİN YAŞ İLE İLİŞKİSİ Erkek/Kız: 3.2/1 Median tanı yaşı: 14 (doğum sırası- 75 yaş) Hoyeraal-Hreidarsson (HH) ve Revesz sendromu (RS) olanlarda çok erken yaşta tespit edilir Atipik DK olguları geç yaşlarda tespit edilir

6 DİSKERATOSİS KONGENİTA: TANI YAŞI Shimamura Blood rev 2010;24:

7 DİSKERATOSİS KONGENİTA: PATOGENEZ MODELİ

8 TELOMER VE TELOMERAZ Telomerler, lineer kromozomların sonlarında yer alır. Kromozom sonlarını parçalanmaktan ve uç uca füzyon yapmaktan korur Hekzanükleotid (TTAGGG) tekrarları+ilgili proteinler= şelterin kompleksi Hücre çoğaldıkça (ve hücre yaşlandıkça) telomerler kısalır Telomerler çok kısaldığı zaman, hücre siklusunda arrest olur veya hücre ölümü gerçekleşir Telomeraz enzimi (ribonükleoprotein kompleksi), progenitör hücrelerin telomerlerinin uzatılması işinde görev görür Telomeraz: Başlıca reverse transkriptaz TERT + RNA molekülü TERC. Telomer tekrarlarının sentezi için bir kalıp (template) görevi görür DK da, telomeraz fonksiyonu yetersizdir; en fazla, en hızlı bölünen hücreler (mukokutanöz ve hematopoietik hücreler) etkilenir

9 OSKİ Telomerlerin yapısı. Telomerler, kromozomların sonunda yer alır. Kromozom sonlarını parçalanmaktan ve uç uca füzyon yapmaktan koruyan protein DNA kompleksidir. Bölünmeyen hücrelerde telomerler, ilmek şeklindedir ve bu şekilde DNA tamir proteinleri ve DNA ekzonükleazları, kromozom ucuna ulaşamaz Bessler M ve ark. Nathan and Oski s Hematology of Infancy ans Childhood 7.baskı, 2009,

10 TELOMERAZIN GÖREV YAPMA ŞEKLİ Telomeraz, telomerlerin 3 sonuna telomerik tekrarlar eklemektedir

11 TELOMER-TELOMERAZ BİYOLOJİSİ Telomer biyolojisi. Lineer kromozomların sonlarında yer alan telomerler, şelterin kompleksi denilen, hekzanükleotid (TTAGGG) tekrarları + ilgili proteinlerden oluşur. Telomeraz kompleksi, hücre çoğaldıkça telomerler kısaldığı için, telomerlerin sonuna telomerik tekrarlar ekleyerek telomerlerin uzatılmasından sorumludur. DK genlerinin altı tanesi telomeraz kompleksinin bir parçasını oluşturan proteinleri kodlar (Diskerin, TERT, TERC, NHP2, NOP10, WDR79/TCAB1). Yedinci gen, TINF2, şelterin kompleksinin bir parçası olan TIN2 proteinini kodlar.parikh Curr Opin Pediatr 2012; 24: 23-32

12 DİSKERATOSİS KONGENİTA GENLERİ DK genlerinin altısı telomeraz kompleksinin bir parçasını oluşturan proteinleri kodlar (Diskerin, TERT, TERC, NHP2, NOP10, WDR79/TCAB1). Yedinci gen, TINF2, şelterin kompleksinin bir parçası olan TIN2 proteinini kodlar

13 DİSKERATOSİS KONGENİTA DA GÖRÜLEN MUTASYONLAR Telomer i idame ettirmede işlevi olan 7 geni mutasyonu bilinmekte. Parikh ve ark. Curr Opin Pediatr 2012; 24: Gen Kromoz om lokusu Kalıtım şekli Sıklık Kodladığı protein DKC1 Xq28 XLR, de novo %30 Diskerin i kodlar TINF2 14q11.2 Otozomal dom, de novo %15 TIN2 i kodlar TERC 3q26.3 Otozomal dom %10 Aynı protein TERT 5p15.53 Otozomal dom, otozomal res, de novo NOP10/NOLA3 15q14- q15 %5-10 Aynı protein Otozomal resesif %1 Aynı protein NHP2/NOLA2 5q35.5 Otozomal resesif %1 Aynı protein TCAB1/WDR79/ WRP53 17p13.1 Otozomal resesif 2 olgu Aynı protein

14 TELOMER BİYOLOJİSİ VE DK DA GÖRÜLEN MUTASYONLAR Telomerler, kromozomların sonunda sarı noktalar olarak gösteriliyor. Telomerler, hücre çoğalması sırasında eklenen TTAGGG tekrarlarıdır. TERT, telomeraz enzimi dominanttır. TERC, RNA kalıbıdır ve hem dominant, hem resesifdir. DKC1, X-e bağlı resesif gen olup diskerin i kodlar. NOP10/NOLA3 ve NHP2/NOLA2 otozomal resesiftir. TINF2, şelterin i idame ettiren TIN2 i kodlar. Shimanura Blood Rev 2010; 24:

15 DİSKERATOSİS KONGENİTA DA BAŞLICA BELİRTİ VE BULGULAR-1 Tanısal üçlü: *Tırnak distrofisi: %70 *Ciltte dantelsi retiküler pigmentasyon: %67, *Oral lökoplaki: %47 Gözler: %29. Gözyaşı kanalında stenoz, epifora, blefarit, eksudatif retinopati, vasküler retinopati, strabismus, katarakt, kirpik yokluğu, ülser Saç: %19. Seyrek, ince, alopesi, erken kayıp, erken beyazlama, seyrek kaş Dişler: %13. Çürük, kayıp, anormal şekil, periodontit, gövde (crown)/kök oranında azalma, taurodontizm Gelişme: %13. Gelişme geriliği Gastrointestinal: %12. özafagus darlığı, striktür, ağ (%8); karaciğer sirozu, fibroz, karaciğer bozukluğu (%2) Boy kısalığı: %12 İskelet: %10. Osteoporoz (%6), kalçada avasküler, nekroz Kafa: Mikrosefali (%9), serebeller hipoplazi (%5), intrakranial kalsifikasyon (%3), Dandy-Walker, tonsiller herniasyon Düşük doğum ağırlığı (%9) Kardiyopulmoner (%7): Pulmoner fibrosis, perfüzyonda azalma, restriktif akciğer hastalığı, arterio-venöz fistül Kardiyak (%1): ASD, VSD, dilate kardiyomiyopati Genitoüriner (%7): Fimosis, meatal stenoz, üretral striktür, hipospadias, penil

16 DİSKERATOSİS KONGENİTA: BAŞLICA BELİRTİ VE BULGULAR-2 Gonadlar: %3. Erkek: Küçük testis, inmemiş testis Kız: Atrofi, konstriksiyon, vajinal lökoplaki Hiperhidrosis (%6) Hoyeraal-Hreidarsson sendromu (HH) (%5) Sistemik DK + serebeller hipoplazi + gelişme bozukluğu Revesz sendromu(%4): (RS) HH + eksudatif retinopati Nörolojik bulgular (%4): Ataksi, spastisite, hipotoni Nöropsikiyatrik (%25, %83): Dikkat eksikliğihiperaktivite bozukluğu, anksiyete, ruh hali bozuklukları, gelişme bozukluğu Kulaklar (%2): Sağır, dönük, düşük kulak Shimamura ve ark. Blood Rev 2010;24: Chirnomas ve ark. Pediatr Clin N Am 2013; 60:

17

18

19 KLİNİK BULGULARA GÖRE SINIFLANDIRMA Klasik DK Sessiz taşıyıcılar Atipik DK

20 KLİNİK BULGULARA GÖRE SINIFLANDIRMA : KLASİK DK Tipik olarak, hastalar doğduklarında normaldir Mukokutanöz bulgular çocukluk döneminde ortaya çıkar Kemik iliği yetmezliği ergenlik döneminde ortaya çıkar Hastalar 3. dekadda kaybedilir

21 KLİNİK BULGULARA GÖRE SINIFLANDIRMA: SESSİZ TAŞIYICILIK *Hasta bir DK olgusunun aile bireyleri arasındadır *Bu belirti ve bulgulardan hiçbirine sahip değildirler *Ancak telomerleri çok kısadır *Yakın izlemleri gerekir

22 DİSKERATOSİS KONGENİTA: KLİNİK BULGULARA GÖRE SINIFLANDIRMA: ATİPİK DK Şu şekilde karşımıza çıkabilir: *Sadece edinsel aplastik anemi var, mukokutanöz bulgular yok *DK bulguları var; mukokutanöz bulgular hariç *DK bulguları var; hematolojik bulgular hariç *Sadece pulmoner fibrosis var

23 A.TERC mutasyonu saptanmış olan DK lı bir ailenin aile ağacı B.Anne ve annenin kızkardeşinin TERC için heterozigot olup, kız çocuğun bu mutasyonu taşımadığını gösteren kromatogram C.Annenin telomer boyunun 1 persentlin altında olduğu, ancak etkilenmemiş olan kız çocuğun telomer boyunun normal olduğunu gösteren

24 DİSKERATOSİS KONGENİTA: KOMPLİKASYONLAR: MALİGN HASTALIK GELİŞİMİ *Üçüncü dekadda gelişir; hastalığın hafif ve geç başlangıçlı tiplerinde daha sıktır. *Türleri Solid Tümörler (%20-30) *Skuamöz hücreli karsinom Baş, boyun: Dil, dudak, ağız, damak,yanak,nazofarinks, larinks Üst-alt GIS: özafagus, anüs Kadınlarda genital bölge *Cilt kanseri *Adenokarsinom (mide, kolon, akciğer, pankreas) MDS (%30) AML (%10) Atipik DK ve geç başlangıçlı formlarda AML daha sık; en sık rastlanan kromozom anormalliği 7.kromozom anormallikleri 1) Shimamura ve ark. Blood Rev 2010;24: ) Bessler M ve ark. Nathan and

25 DİSKERATOSİS KONGENİTA: LABORATUVAR BULGULARI 1) Periferik kan bulguları 2) Kemik iliği incelemesi 3) İmmünolojik Bulgular 4) Sitogenetik (Bessler M ve ark. Nathan and Oski s Hematology of Infancy ans Childhood 7.baskı, 2009, )

26 DİSKERATOSİS KONGENİTA: PERİFERİK KAN BULGULARI Pansitopeni: Hastalarda aplastik anemi gelişme riski 20 yaşa kadar %1 iken, sonraki her dekatta yaklaşık %10 artar (50 yaş civarında kümülatif insidans: yaklaşık %50) 1 Başka kaynaklara göre 40 yaşta, hastaların %95 inden fazlasında pansitopeni gelişmiş olur 2 Sitopeni (bir veya birden fazla seride) (%80) Makrositoz (anemi ile birlikte veya değil) Trombositopeni Nötropeni Dolaşan progenitör hücrelerde azalma Hemoglobin F de artma Von Willebrand faktörde artma 1) Shimamura ve ark. Blood Rev 2010;24: ) Bessler M ve ark. Nathan and Oski s Hematology of Infancy ans Childhood 7.baskı,

27 DİSKERATOSİS KONGENİTA DA KEMİK İLİĞİ BULGULARI Hiposellüler kemik iliği (3 seride birden hipoplazi) Mast hücre sayısında artış Diseritropoez Hiposellüler MDS MDS/AML bulguları Bessler M ve ark. Nathan and Oski s Hematology of Infancy ans Childhood 7.baskı, 2009,

28 DİSKERATOSİS KONGENİTA DA İMMÜNOLOJİK BULGULAR Humoral anormallikler Hipo-hiper gama globulinemi Sellüler anormallikler Lenfopeni : B, T, NK Fonksiyonel anormallikler Uyarı ile proliferasyonda azalma Uyarı ile apoptozda artma Anerji EBV transformasyonu ile immortalizasyon güçlüğü (X-e bağlı olan DK için) Bessler M ve ark. Nathan and Oski s Hematology of Infancy ans Childhood 7.baskı, 2009,

29 DİSKERATOSİS KONGENİTA DA SİTOGENETİK Sitogenetik instabilite: kültürü yapılmış hücrelerde klonal olmayan kompleks anomalileri Kromozom kırıkları, hipodiploidi, mikronukleus Anafaz ve telofaz köprüleri* Kısa telomer sinyalsiz uç* Telomer sinyali olmadan uç uca füzyon* DNA çapraz bağlayıcı ajanların klastojenik etkisi ile kromozom instabilitesinde artış yok Kİ hücrelerinde klonal anormallikler: monozomi 7 (MDS, MDS/AML) Bessler M ve ark. Nathan and Oski s Hematology of Infancy ans Childhood 7.baskı, 2009,

30 DİSKERATOSİS KONGENİTA DA SELLÜLER ANORMALLİKLER Spontan kromozom kırıkları Çapraz bağlayıcı ajanlarla (DEB, mitomisin C, nitrojen mustard gibi) kromozom kırıklarında artış olmaması İyonize radyasyona hipersensitivite (fikir birliği yok) Belirli sitotoksik ajanlara karşı hipersensitivite Kısa telomer* Prematür replikatif yaşlanma* TERT ile mortalizasyonun yapılamaması (Xe bağlı) Taraflı X sessizleştirilmesi (X-e bağlı DK nın hanım taşıyıcılarında) Bessler M ve ark. Nathan and Oski s Hematology of Infancy ans Childhood 7.baskı, 2009,

31 DİSKERATOSİS KONGENİTA DA TELOMER BOYU Telomer kısalığı (yaş için normalin %1 inin altı) (şekil) Çok renkli akım floresans in situ hibridizasyon yöntemi ile belirlenen grafikler, DK ı, Fankoni anemisi, etkilenmemiş akrabalar ve DK olmayan kalıtsal kemik iliği yetmezliğinden ayırdetmeye yarar Sensitivite ve spesifitesi yüksektir Halen, çeşitli lökosit alt gruplarında çok kısa telomer varlığı, DK tanısı için, en kullanışlı tarama testidir

32 DİSKERATOSİS KONGENİTA DA TELOMER BOYU DK hastaları ve akrabalarında, çok renkli akım floresans in situ hibridizasyon yöntemi ile ölçülmüş olan yaşa göre telomer boyu. Vertikal eksen, telomer boyunu (kilobayt) göstermekte. Eğriler 400 normal kontrol bireyine göre belirlenen , 50., 90., 99. persentilleri gösteriyor. DK hastası n:17; HH varyantı n:4; RS n:4; seessiz taşıyıcı n:1; akrabalar n:54; Alter ve ark. Blood 2007;

33 DK dışı hastalar ve akrabalarında yaşa bağlı telomer uzunluğu. Vertikal eksen, telomer boyunu (kilobayt) göstermekte. Eğriler 400 normal kontrol bireyine göre belirlenen , 50., 90., 99. persentilleri gösteriyor. Fankoni anemisi (FA) n: 13; FA -KİT sonrası n:1; FA mozaisizm n:3; Diamond Blackfan anemisi n: 14; Shwachman Diamond sendromu n:5; diğer n:10; akrabalar n: 35. Alter ve ark. Blood 2007; 110:

34 DİSKERATOSİS KONGENİTA DA MUTASYON CİNSİ İLE HASTALIĞIN CİDDİYETİNİN İLİŞKİSİ Gen Kromozo m lokusu Kalıtım şekli Sıklı k Ciddiyet DKC1 Xq28 XLR, de novo %30 Çok hafif-çok ağır TERC 3q26.3 Otozomal dom TERT 5p15.53 Otozomal dom, otozomal res, de novo %10 Hafif. Atipik DK, geç başlangıç; AC fibrosisi, siroz, hiposellüler MDS- MDS/AML Genetik antisipasyon görülür. Tam olmayan (İnkomplet) penetrans %5-10 Atipik DK, AC fibrosisi, aplastik anemi, genetik antisipasyon.tam olmayan (İnkomplet) penetrans Biallelic TERT bir olguda, Bir de HH sendromunda Biallelik TERT veya TERC null mutasyonu tarif

35 DİSKERATOSİS KONGENİTA DA PROGNOZ Ölüm nedenleri: Kemik iliği yetmezliği>immün yetmezlik >pulmoner komplikasyonlar>malign hastalıklar

36 DİSKERATOSİS KONGENİTA DA HASTALIK ŞİDDETİNİN ÖNGÖRÜLMESİ : HASTALIK (GENETİK) ANTİSİPASYONU Genetik antisipasyon: Nesilden nesile geçen bir hastalık, her yeni nesilde, bir öncekinden daha erken yaşta ve bir öncekinden daha ciddi olarak karşımıza çıkar. Otozomal dominant DK da hastalık antisipasyonu görülür; nesilden nesile aktarılan telomerlerin giderek kısalması nedeniyle gelişir Shimamura ve ark. Blood Rev 2010;24:

37 DK DA VARYANTLAR Hoyeraal-Hreidarsson (HH) sendromu DK+serebeller hipoplazi+gelişme bozukluğu Revesz sendromu (RS) HH + eksudatif retinopati

38 HOYERAAL-HREİDARSSON (HH) SENDROMU Erken çocukluk döneminde ortaya çıkar İntrauterin büyüme geriliği, mikrosefali, serebeller hipoplazi, mental retardasyon, ilerleyici kombine immün yetmezlik, aplastik anemi Miyelinizasyonda gecikme, korpus kallozumda hipoplazi görülür Çoğunda DKC1 geninde mutasyon vardır Homozigot TERT, bir olguda Heterozigot TERT +genetik antisipasyon olgusu..1 adet Bessler M ve ark. Nathan and Oski s Hematology of Infancy ans Childhood 7.baskı, 2009,

39 HOYERAAL-HREİDARSSON (HH) SENDROMU Hoyeraal-Hreidarsson (HH) sendromu (%5): Sistemik DK + serebeller hipoplazi + gelişme bozukluğu Shimamura Blood rev 2010;24: , Chirnomas ve ark Pediatr Clin N Am 2013; 60:

40 REVESZ SENDROMU İlerleyici bilateral eksudatif retinopati (Coat s retinopathy) İntra uterin büyüme geriliği İnce, seyrek saç İnce retiküler cilt pigmentasyonu Serebeller hipoplaziye bağlı ataksi Serebral kalsifikasyonlar Ekstensör hipertoni İlerleyici psikomotor gerilik İlerleyici kemik iliği yetmezliği Erken çocuklukta ölüm A R282H TIN2 mutasyonu: bir olgu Bessler M ve ark. Nathan and Oski s Hematology of Infancy ans Childhood 7.baskı, 2009,

41 ATAKSİ-PANSİTOPENİ SENDROMU Kemik iliği yetmezliği + ciddi serebeller hipoplazi + kromozomal instabilite DEB/Mitomisin C ile kromozom kırıklarında artış yok MDS, MDS/AML ve monozomi 7 birlikte görülebilir Moleküler yapısı ve etyolojide telomerlerin yeri incelenme aşamasında Bessler M ve ark. Nathan and Oski s Hematology of Infancy ans Childhood 7.baskı, 2009,

42 DK DA TEDAVİ-1 KEMİK İLİĞİ YETMEZLİĞİ Klasik DK da kemik iliği yetmezliği, Fankoni anemisi gibi tedavi edilir. Androjen ve hematopoietik büyüme faktörleri yetmezliği düzeltebilir; fakat hastaların çoğunda etki geçicidir Androjen FA e göre daha düşük dozda verilir (oksimetholon mg/kg/g) EPO + G-CSF birlikte etkilidir Androjenlerle büyüme faktörleri aynı anda kullanılmamalı (splenik peliosis ve splenik rüptür riski nedeni ile) İdiopatik aplastik anemide kullanılan ATG ve siklosporin etkisizdir Shimamura ve ark. Blood Rev 2010;24: Bessler M ve ark. Nathan and Oski s Hematology of

43 DK DA TEDAVİ-1 KEMİK İLİĞİ YETMEZLİĞİ-(DEVAM) Hematolojik anormallik yok ise veya kemik iliği yetmezliği belirtileri hafif ise, sadece hemogram değerleri izlenir Hematolojik anormalliği olan hastalara, yıllık kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi yapılır. MDS morfolojisi ve sitogenetiği incelenir. Muhtemel HKHN için plan yapılır (hematolojik komplikasyonların gelişimi hızlı olabilir) DK zemininde gelişen MDS, AML nin tedavisi için bir standart yoktur Geçici olarak klonal sitogenetik anormallikler gelişebilir. Persistan veya kompleks ise kötü prognoz göstergesidir Shimamura ve ark. Blood Rev 2010;24: Bessler M ve ark. Nathan and Oski s Hematology of Infancy ans Childhood 7.baskı, 2009,

44 DK DA TEDAVİ-2 Hematopoietik kök hücre nakli (HKHN), en son tedavi seçeneğidir Ancak mortalite ve morbiditesi yüksektir Düşük intensiteli hazırlama rejimi, radyoterapi içermeyen ve bleomisin olmayan rejimler kullanılır Beklenmeyen komplikasyonlar: Hepatik, pulmoner HKHN yapılan hastalarda median yaşam süresi: 7 yıl HLA tam uyumlu kardeşten yapılan nakillerde 5 yıllık yaşam %68, alternatif donörlerden yapılan nakillerde %31 Shimamura ve ark. Blood Rev 2010;24: Bessler M ve ark. Nathan and Oski s Hematology of Infancy ans Childhood 7.baskı, 2009,

45 DK DA TEDAVİ-3 PULMONER HASTALIKLAR Pulmoner hastalığın tedavisi yoktur İmmünosupresiflere yanıt vermez Akciğer transplantasyonu düşünülebilir DK hastaları -sigara içmemeli -pulmoner toksisite yapan ilaçlardan (bleomisin gibi) uzak durmalı -kanser tedavisi ve KİT sırasında akciğerleri korunmalı Bessler M ve ark. Nathan and Oski s Hematology of Infancy ans Childhood 7.baskı, 2009,

46 DK DA TEDAVİ-4 MALİGN HASTALIKLAR Ultraviyole ışınlarından korunmalı, güneş kremi sürmeliler Özellikle oral lökoplakisi olanlar sigara ve alkol kullanmamalı Düzenli Diş Hekimi tarafından kontrol edilmeliler Malignensi taramaları yapılmalı (özellikle GIS) Kemik iliği yetmezliği nedeni ile, kemoterapi ve cerrahi müdahale sınırlı olarak uygulanabilir Oral malignensilerde premalign hiperkeratotik lezyon düzenli takip edilir ve biyopsisi alınır Neoadjuvan radyoterapi veya belirlenmiş olan malign lezyonların cerrahi rezeksiyonu, ipsilateral lenf nodlarının temizlenmesi esastır. Adjuvan radyoterapi eklenebilir veya eklenmez Bessler M ve ark. Nathan and Oski s Hematology of Infancy ans Childhood 7.baskı, 2009,

47 KARTİLAJ-SAÇ HİPOPLAZİSİ (METAFİZİYEL KONDROPLAZİ)

48 KARTİLAJ-SAÇ HİPOPLAZİSİ=METAFİZİYEL KONDROPLAZİ Otozomal resesif kondroplazi Kısa boy (ekstremite kısalığı) Saçlar kısa, seyrek ve merkezi pigmentini içermiyor Göğüs deformitesi Alt ekstremitelerde varus Lordoz Skolyoz Agangriyonik megakolon (Hirschsprung hastalığı)

49 KARTİLAJ-SAÇ HİPOPLAZİSİ=METAFİZİYEL KONDROPLAZİ HEMATOLOJİK BULGULAR *Hafif-ciddi makrositik anemi: Çoğunluğunda var *Lenfopeni: Çoğunluğunda var *Nötropeni: 1/4 ünde var

50 KARTİLAJ-SAÇ HİPOPLAZİSİ: ANEMİ Hafif, erken çocukluk döneminde kendiliğinden düzelir Ciddi olgularda: DBA e benzer Ciddi immün yetmezlik ile birlikte olabilir Anemi ciddiyeti Boy ile ters ilişkili İmmün yetmezlik ile doğrusal ilişkili Lenfoid malignansi ve bazal hücreli karsinom, normal popülasyondan 7 kat fazla

51 KARTİLAJ-SAÇ HİPOPLAZİSİ : AYIRICI TANI Diamond Blackfan Anemisi (DBA) Trombositoz, EPO yüksekliği, eritrosit ADA sında artış nedeni ile karışır DBA de metafiziyel displazi yoktur Mutasyonlar farklıdır

52 KARTİLAJ-SAÇ HİPOPLAZİSİ: GENETİK Otozomal resesif geçişli RMRP nin RNA sını kodlayan gende mutasyon RMRP, mtdna replikasyonu, ribozom biyogenezi ve pre-rna processing i, siklin B2 nin mrna sının parçalanması ve bu şekilde hücre siklusunun ilerlemesinde işlev görür Ribozomal birleşme sırasında rrna kesilmesinde (bölünme) azalma ve kemik displazisinin derecesi arasında ciddi bir doğrusal ilişki rrna kesilmesinde (bölünme) azalma ve hücre siklusu bozukluğu ile saç hipoplazisi, immün yetmezlik, hematolojik anormallik ve kanser riski artışı arasında ilişki vardır

53 KARTİLAJ-SAÇ HİPOPLAZİSİ: TEDAVİ Transfüzyon Steroid tedavisi: İmmün yetmezlik ve boy kısalığı yapıcı etkileri nedeni ile dikkatle verilmeli HKHN: Kemik iliği yetmezliği, hastaların çoğunda geçer, fakat bazı olgularda ciddi ve inatçıdır Ciddi kombine immün yetmezliği olan olgularda miyeloablazyon ile birlikte olarak veya olmayarak

54 MİTOKONDRİ HASTALIKLARI PEARSON SENDROMU

55 PEARSON SENDROMU Pearson un kemik iliği-pankreas sendromu Tipik özellikleri: *Refrakter sideroblastik anemi *Kemik iliği öncüllerinde vakuolizasyon *Mitokondrial DNA (mt DNA) da delesyon

56 PEARSON SENDROMU: PATOGENEZ *Mitokondrial DNA daki delesyon veya dublikasyonlardan kaynaklanır *Mitokondriler, hem nukleus, hem de mitokondri DNA sı tarafından kontrol edilir *Mitokondri DNA sı solunum yolu enzimlerinin 13 tanesini ve mitokondride protein sentezi için gerekli olan 24 RNA molekülünü kodlar *Oksidatif fosforilasyon (solunum yolu enzimlerin yetersizliği nedeni ile) bozukluğu sonunda NAD, sitokrom oksidaz, ATP, trna ve rrna azalır *Hastalık ciddiyeti, mutant/vahşi mtdna oranına ve mutant mtdna nın dokulardaki dağılımına bağlıdır

57 MİTOKONDRİ DNA SININ DİĞER ÖZELLİKLERİ *Genellikle maternal yolla kalıtılır *Pearson sendromunda, mtdna daki mutasyon, heteroplazmik tir. *Heteroplazmik mutasyon: Mutasyon, bir hücredeki mt genomların ancak bazılarında vardır ve bu nedenle gebelik sırasında bebeğin etkilenme derecesini önceden belirlemek zordur

58 PEARSON SENDROMU: KLİNİK BULGULAR Erken çocukluk döneminde başlar (ilk 6 ay); K/E:0.7/1, tüm etnik gruplarda görülür Fiziksel bir anomali, nadir olarak bulunur Pansitopeni Ekzokrin pankreas bozukluğu İnsuline bağlı diabetes mellitus Karaciğer yetmezliği Böbreklerde tubulopati Laktik asidoz Hematopoietik öncüllerde vakuolizasyon Hidrops fetalis Chirnomas ve ark. Pediatr Clin N Am 2013;60: Bessler M ve ark. Nathan and Oski s Hematology of Infancy ans Childhood 7.baskı, 2009,

59 PEARSON SENDROMU: HEMATOLOJİK BULGULAR *Anemi, genellikle makrositiktir *Nötropeni ve trombositopeni (hastaların ½ sinde) *Miyeloid ve eritroid öncüllerde vakuolizasyon *Eritroid seride azalma *Halka eritroblast varlığı hemen hemen tüm hastalarda

60 PEARSON SENDROMU: PROGNOZ Hastaların çoğu, 3 yaşından önce ölür, median yaşam süresi (projected) 4 yıl, 10 yaşında %36 Başlıca ölüm nedeni, sırasıyla metabolik asidoz, karaciğer ve böbrek yetmezliğidir Az sayıda hasta hematolojik düzelme gösterir; fakat sonunda Kearns-Sayre sendromu gelişir Malign transformasyon bildirilmemiş

61 PEARSON SENDROMU

62 PEARSON SENDROMU: TEDAVİ Anemi: Eritrosit suspansiyonu transfüzyonu EPO Nötropeni: G-CSF

63 MİTOKONDRİ HASTALIKLARI RETİKÜLER DİSGENESİS

64 RETİKÜLER DİSGENESİS: PATOGENEZ Mitokondride bulunan adenilat kinaz 2 geninde mutasyon var Katlanmamış protein cevabı yok Sekretuar protein yükünde dengesizlik

65 RETİKÜLER DİSGENESİS: KLİNİK BULGULAR Neonatal dönemde başlar Lökopeni ve lenfopeni + Kemik iliğinde miyeloid ve lenfoid öncüller yok ancak kemik iliğindeki aplazi tam değil Lenfoid doku genellikle yok Bazı hastalarda anemi ve trombositopeni de var

66 RETİKÜLER DİSGENESİS: TEDAVİ Ciddi kombine immün yetmezlik gibi karşımıza çıkan olgularda hematopoietik kök hücre nakli ile kür sağlanmıştır Mortalite yüksektir

67 KALITSAL TROMBOSİTOPENİLER AMEGAKARYOSİTİK TROMBOSİTOPENİ (CAMT)

68 AMEGAKARYOSİTİK TROMBOSİTOPENİ (CAMT) Bebeklik döneminde başlayan İzole trombositopeni Kemik iliğinde megakaryosit azlığı veya yokluğu Fiziksel anomali yokluğu ile seyreden Otozomal resesif geçişli Trombopoietin reseptör mutasyonu (protoonkogen MPL) na bağlı olan İzole trombositopeninin, çoğunlukla aplastik anemiye dönüştüğü kalıtsal bir kemik iliği yetmezliğidir

69 AMEGAKARYOSİTİK TROMBOSİTOPENİ (CAMT): KLİNİK BULGULAR Doğumdan sonraki ilk haftada peteşi ve kanama bulguları Ciddi trombositopeni Trombosit morfoloji ve boyu normal Kemik iliği incelemesi: Megakaryosit yok veya az Trombopoietin yüksek Fiziksel anomali genellikle yok; ancak eğer varsa özgün değil Psikomotor gerilik bulunabilir Daha az ciddi biçiminde: Trombositopeni orta dereceli veya geçici

70 AMEGAKARYOSİTİK TROMBOSİTOPENİ (CAMT): PROGNOZ CAMT, ilk 10 yılda ağırlaşır ve ikinci dekadda ciddi aplastik anemiye döner MDS veya MDS/AML e dönüşüm olabilir

71 AMEGAKARYOSİTİK TROMBOSİTOPENİ (CAMT) AYIRICI TANI: KALITSAL HASTALIKLAR 1) Radius yokluğu ile birlikte olan trombositopeni (TAR): TAR da görülen ön kol anomalisi (radius yokluğu) CAMT da yoktur 2) Wiskott Aldrich sendromu: WAS daki mikro trombositler, CAMT da yoktur 3) Noonan Sendromu: Noonan sendromunda var olan yüz ve kalp anomalileri, PTPN11 mutasyonu CAMT da yoktur Aplastik anemiye dönüştükten sonra 1) Fankoni anemisi: Fankoni anemisindeki DEB ve MMC test pozitifliği CAMT da yoktur 2) Diskeratosis kongenita:

72 AYIRICI TANI:EDİNSEL HASTALIKLAR: TROMBOSİT YIKIMININ ARTTIĞI DURUMLAR İMMÜN NEDENLERE BAĞLI *Neonatal alloimmün trombositopeni *Annedeki İTP *İlaca bağlı antikor *Otoimmün trombositopenik purpura İMMÜN OLMAYAN NEDENLERE BAĞLI OLARAK *Psödotrombositopeni *DİK *Asfiksi *Perinatal aspirasyon *NEK *Kasabach-Meritt sendromu *Neonatal tromboz *Respiratuvar distres sendromu *Annede preeklampsi *Kardiyopulmoner bypass (ECMO) -Ailevi trombotik trombositopenik purpura DİĞER NEDENLERLE *Hiperbilirübinemi *Fototerapi *Polisitemi *Rh hemolitik hastalığı *Total parenteral nutrisyon Cantor A. Nathan and Oski s Hematology of Infancy ans Childhood 7.baskı, 2009,

73 AYIRICI TANI:EDİNSEL HASTALIKLAR 2 TROMBOSİT YAPIMININ AZALDIĞI DURUMLAR Viral hastalıklar (HIV, CMV, Rubella, HHV- 6) SEKESTRASYON Hipersplenizm Kongenital lösemi Down sendromunda geçici miyeloproliferatif hastalık Nöroblastom Histiyositoz Osteopetroz Cantor A. Nathan and Oski s Hematology of Infancy ans Childhood 7.baskı, 2009,

74 AMEGAKARYOSİTİK TROMBOSİTOPENİ (CAMT): GENETİK Otozomal resesif geçişlidir Trombopoietin reseptör geni olan c-mpl de çeşitli mutasyonlar (1p34 de yer alır) Hastalar homozigot veya çift heterozigottur Genotip-Fenotip İlişkisi Tip I: c-mpl de tam fonksiyonel yokluk Tip II: c-mpl de az miktarda fonksiyon varlığı: Trombosit sayısında geçici düzelme ve pansitopeniye dönüşümde Tip I e göre gecikme vardır. Pansitopeni, ilk belirti olabilir AA, AML, MDS dönüşümün, özgün olarak genetik mutasyon ile ilişkisi olup olmadığı bilinmiyor Taşıyıcılar (heterozigot) Trombosit sayısı normal olabilir, ancak megakaryopoiesis bozuktur Bessler M ve ark. Nathan and Oski s Hematology of Infancy ans Childhood 7.baskı, 2009, ; Shimamura ve ark. Blood Rev 2010;24:

75 AMEGAKARYOSİTİK TROMBOSİTOPENİ (CAMT): TEDAVİ Trombosit suspansiyonu transfüzyonu (ışınlı, filtreli) DDAVP: Büyük çocuklarda kullanılabilir Büyüme faktörleri ve sitokinlerle (IL-3, GM-CSF) uzun süreli yanıt alınmaz HKHN, küratif olan tek tedavi seçeneğidir *c-mlp mutasyonu için heterozigot olan kardeşler başarı ile kullanılmıştır *Akraba olmayan vericilerden yapılan transplantların başarısı düşüktür (toksisite ve engraftman başarısızlığı) İleride gelişecek gen tedavisinden yararlanacağı düşünülmekte Bessler M ve ark. Nathan and Oski s Hematology of Infancy ans Childhood 7.baskı, 2009, Shimamura ve ark. Blood Rev 2010;24:

76 KALITSAL TROMBOSİTOPENİLER RADİUS YOKLUĞU İLE BİRLİKTE OLAN TROMBOSİTOPENİ (TAR)

77 OLAN TROMBOSİTOPENİ (TAR) Neonatal dönemde tespit edilen Ön kol kısalığı (bilateral radius yokluğuna bağlı, %2 sinde tek taraflı radius yokluğu) Ciddi trombositopeni Başparmaklar varlığı (ancak anormal görünümde olabilir) ile seyreden bir kalıtsal kemik iliği yetmezliğidir

78 RADİUS YOKLUĞU İLE BİRLİKTE OLAN TROMBOSİTOPENİ (TAR) DA KLİNİK BULGULAR-1 *İlk bir yıl içinde cilt ve mukoza kanamaları görülür *Bilateral radius yokluğu (%2 sinde tek taraflı) (TAR ın olmazsa olmaz ı bulgusudur) *Başparmaklar var veya hipoplazik (Fankoni anemisinde radius olmayan olgularda, baş parmak yok) *Diğer iskelet anormallikleri: -Ulnada kısalık -Humerusta hipoplazi -Skapulada anormallik, omuzlarda anormallik -Kalça dislokasyonu -Patella anomalleri -Fokomeli -Çarpık bacak -Fibula/tibia eklem yokluğu

79 RADİUS YOKLUĞU İLE BİRLİKTE OLAN TROMBOSİTOPENİ (TAR) DA KLİNİK BULGULAR-2 *Anormal yüz *Renal malformasyonlar *İnek sütü allerjisine bağlı gastroenterit *Kalp malformasyonu *Kısa boy *Makroensefali *Kapiller hemanjiom Bessler M ve ark. Nathan and Oski s Hematology of Infancy ans Childhood 7.baskı, 2009, Shimamura ve ark. Blood Rev 2010;24:

80

81 TAR DA LABORATUVAR BULGULARI Trombosit sayısı < /mm3 Trombosit boyu ve morfolojisi normal Doğum sırasındaki trombosit sayısı en yüksek Trombosit sayısı ilk bir yıldan sonra yükselir. Normal düzeye ulaşmayabilir, ancak transfüzyon gerekmez Kemik iliği: Megakaryositler küçük ve anormal veya yok Trombopoietin yüksek (rekombinan TPO ya cevap da yok) Genellikle geçici olan eozinofili ve lökomoid reaksiyonlar görülür

82 TAR DA AYIRICI TANI Fankoni Anemisi FA de, neonatal dönemde trombositopeni nadirdir FA hastalarının sadece %30 unda radius anomalisi vardır Radius u olmayan Fankoni anemili hastalarda başparmak yoktur (Yine de bu hastalarda DEB testi istenmelidir) Radioulnar Sinostoz ile birlikte olan Amegakaryositik Trombositopeni (ARTUS veya RUS). ARTUS a ait bulgular: HOXA11 gen mutasyonuna bağlı Ön kollarda hafif deformite Yaşam süresince aynı ciddiyette devam eden trombositopeni Aplastik anemiye dönüşüm Trizomi 18 Radial hipoplazi + trombositopeni var Farklı olarak özafagus atrezisi vardır

83 TAR DA GENETİK Otozomal resesif, otozomal dominant, otozomal dominant ve inkomplet penetrans İlgili gen bilinmiyor Megakaryosit ve trombositler üzerindeki c-mpl normal düzeyde (ancak trombopoietine cevap olmaması, c-mpl sinyalinde bozukluk olduğunu düşündürmektedir 1q21.1 de mikrodelesyon saptanan olgular var; ancak bunun yeterli olmadığı, başka genetik anomalilerin de bulunması gerektiği düşünülmekte

84 RADİUS YOKLUĞU İLE BİRLİKTE OLAN TROMBOSİTOPENİ (TAR) DE PROGNOZ Trombositopeni, ilk bir yıldan sonra yükselir. Normal düzeye ulaşmayabilir, ancak transfüzyon gerekmez Kanama nedeni ile erken ölümler görülebilir. 1-2 yaşlarında yaşam %80, 4 yaşta %70 dir ve plato çizer HKHN, küratiftir, ancak nadiren gerekir Aplastik anemiye dönüşüm bildirilmemiş AML, ALL ve solid tümöre dönüşen nadir sayıda olgu bildirilmiş Bessler M ve ark. Nathan and Oski s Hematology of Infancy ans Childhood 7.baskı, 2009, Shimamura ve ark. Blood Rev 2010;24:

85 RADİUS YOKLUĞU İLE BİRLİKTE OLAN TROMBOSİTOPENİ (TAR) DA TEDAVİ Trombosit sayısı>10 000mm3 olacak şekilde trombosit suspansiyonu (ışınlı, filtreli) transfüze edilir Bir yaşından sonra, genellikle transfüzyon ihtiyacı olmaz DDAVP: Minör kanamalarda yararlıdır Rekombinan interlökin 6: Yan etkileri nedeni ile kullanılmıyor Splenektomi: Bir erişkin TAR hastasında yararlı olmuş HKHN: Genellikle gerekmemekte Hematolojik olmayan problemlerin tedavisi (iskelet anomalileri gibi)

86 KALITSAL TROMBOSİTOPENİLER RADİO ULNAR SİNOSTOZ

87 ARTUS (RUS) DA KLİNİK BULGULAR-1 Çok nadir Bebeklikten erişkinliğe kadar her dönemde şu belirti ve bulgularla karşımıza çıkabilir: -Trombositopeni -Aplastik anemi -Ön kolda pronasyon-supinasyon kısıtlılığı -Klinodaktili, sindaktili -Kalça displazisi -Sensorionöral işitme kaybı

88 ARTUS (RUS) DA KLİNİK BULGULAR-2 Sadece trombositopeni olduğu zaman yapılan kemik iliğinde megakaryosit yok; diğer seriler normal, sellülarite normal Aplastik anemi geliştikten sonra kemik iliği hipoplazisi ARTUS (RUS) da GENETİK Otozomal dominant geçiş + inkomplet penetrans Mutant gen: HOXA11 de

89 ARTUS (RUS) DA AYIRICI TANI Fankoni anemisi Amegakaryositik trombositopeni (CAMT) TAR ARTUS (RUS) DA TEDAVİ Transfüzyon desteği HKHT

90 KONGENİTAL DİSERİTROPOİETİK ANEMİ (CDA)

91 KONGENİTAL DİSERİTROPOİETİK ANEMİ (CDA) İnefektif eritropoiesis (kemik iliğinde üretilen eritrosit öncüllerinin, olgunlaşmayı başaramaması veya dolaşıma verilemeden kemik iliğinde ölmesi), diseritropoiesis ve kemik iliğindeki eritroid öncüllerde morfolojik anormalliklerle giden bir grup hastalıktır Diseritropoiesis, eritrosit veya eritrosit öncüllerinin kalitatif bozukluğudur. Eritroid öncüllerinin kemik iliğinde ölmesi ve periferdeki eritrositlerin yaşam süresinin kısalmasından sorumludur

92 CDA DA KLİNİK BULGULAR-1 Değişik derecelerde anemi vardır Kronik veya intermittan hafif sarılık vardır Hepatosplenomegali vardır İnefektif eritropoiesis ve giderek artan demir yüklenmesine bağlı olarak hemosiderosis ve safra taşları gelişebilir Bazılarında iskelet anomalileri vardır (distal ekstremite malformasyonları: sindaktili, parmak ve tırnak yokluğu, metatarslarda duplikasyon veya hipoplazi (CDAI de) Ayrıca, kafe o la lekeleri, kısa boy, vertebralarda düzleşme, hipoplastik kosta, sağırlık, retina bozuklukları, Madelung deformitesi (radius ve ulnanın el bileği sırtında çıkıntı oluşturması)

93 CDA DA LABORATUVAR BULGULARI- 2 Periferik yaymadaki eritrositlerde: Anizositoz, poikilositoz, bazofilik stippling (Tip I ve III de). Tip II de bunlara ek olarak, göz yaşı hücreleri, nadiren normoblastlar, düzensiz kenarlı büzüşmüş hücreler vardır Kemik iliğinde eritroid hiperplazi (% 25-90'ını eritroid öncüller) Granülopoiesis ve trombopoiesis normaldir Eritrosit yaşam süresi kısalmıştır Asid hemoliz testi, sadece CDA II de pozitiftir (Normal bir bireyin asidleşmiş serumu ile. PNH'da ise hastanın eritrositleri, gene kendisine ait olan asidleştirilmiş serum ile hemoliz olur)

94 CDA DA LABORATUVAR BULGULARI Başlıca üç tipi var: Tip I, Tip II, Tip III Ancak IV, V, VI ve VII de tarif edilmiştir *Diğer kalıtsal kemik iliği yetmezliklerinin aksine lösemi ve kanser riskinde artış yoktur Bessler M ve ark. Nathan and Oski s Hematology of Infancy ans Childhood 7.baskı, 2009, Wickramasinghe ve ark. BJH 2005; 131:

95 CDA NIN TİPLERİ Tip I Tip II Tip III-ailevi (HEMPAS) Anemi Hb: 8-12 g/dl Hb 6-7 g/dl Hb g/dl Tip III, sporadik Eritrosit boyu Makrositik Kemik iliğindeki normoblastlar -Işık mikroskopta Kemik iliğindeki normoblastlar -Elektron mikroskopta Megaloblastoid, % 2-5'i iki nukleuslu, Eritrositler arasında kromatin köprüler Heterokromatin de süngersi İsviçre peyniri görüntüsü Normomakrositik % 10-40'si iki nukleuslu, Periferik çift zar (%60) Makrositik % 10-40'ı birden fazla nukleuslu (12 nukleusa kadar, gigantoblast) Özgün olmayan, intranukleer yarıklar, karyorheksis Makrositik Megaloblastoid, Dev çok nukleuslu eritroblast (12 nukleusa kadar), Dev mononükleer eritroblast Özgün olmayan, intranukleer yarıklar, karyorheksis

96 SÜNGER BENZERİ HETEROKROMATİN, CDA Tip I: A: Sünger benzeri heterokromatin, nükleus porlarında genişleme, sitoplazmanın nuklear alana invajinasyonu B. Süngersi heterokromatin yapısı (a); nukleus porlarında genişleme (b); sitoplazmanın nukleus içine invajinasyonu (ok), demir yüklü mitokondri (ok); C. Tipik çift nukleuslu CDA tip I eritroblastı ve aralarındaki nükleer köprü D. CDA tip I normoblast, heterokromatinde periferik kondensasyon (oklar), nukleus porlarında yarılma (ok başı) ve sitoplazmik organellerde korunma (Tamary H ve ark. Blood 1996; 87: )

97 CDA Tip II de uzun periferik sisterna (Wickramasinghe SN ve ark. Br J Haematol 2005; 131: )

98 CDA Tip II de uzun periferik sistern (Alloisio N ve ark. Blood 1996; 87: )

99 CDA Tip III de dev eriroblastta karyorheksis (Wickramasinghe SN ve ark. Br J Haematol 2005; 131: )

100 CDA Tip III de eriroblast nukleusunda çok sayıda yarık (Wickramasinghe SN ve ark. Br J Haematol 2005; 131: )

101 CDA Tip III de birden fazla nukleusu bulunan dev eritroblastlar (Sandstrom H ve ark. Haematologica 2000; 85: )

102 CDA Tip III de birden fazla nukleusu bulunan dev eritroblastlar (Sandstrom H ve ark. Haematologica 2000; 85: )

103 CDA Tip III de perferik yaymada büyük eritrositler, anizositoz, poikilositoz (Sandstrom H ve ark. Haematologica 2000; 85: )

104 Tip I Tip II (HEMPAS) Tip III-ailevi Tip III, sporadik Genetik Otozomal resesif Otozomal resesif Otozomal dominant ve sporadik Otozomal resesif Gen Mutant gen Asid serum hemoliz testi (Asid Ham testi) Eritrositlerde i Ag Eritrositlerde I Ag 15q Codanin-1 (CDANI) 20q11.2 CDAII 15q21-25 CDAIII Negatif Pozitif Negatif Negatif Yok Az Çok Çok Az Az Eritrosit proteinlernde bozulma Protein 4.1 de azalma, globin sentezinde bozulma Band 3 proteininde anormal görünüm, Endoplazmik proteinlerde retiküler özellik Glikozilasyon Bazı anormallikler + Belirgin anormal Bazı anormallikler + Çalışılmamı ş

105 Tip I Tip II (HEMPAS) Tip III-ailevi Tip III, sporadik Eritrosit transfüzyon ihtiyacı Çocuklarda, nadiren erişkinlerde Splenektominin yeri Genellikle gerekmemekte %96 %100 İnterferon alfa Çoğunda etkili Bilinmiyor Bilinmiyor HKHN Etkili (1 olgu) Demir yüklenmesi Sık, eritrosit transfüzyonundan bağımsız Sık, eritrosit transfüzyonundan bağımsız Belirgin değil İskelet anomalileri +/- uzuv bozuklukları +/- mental gerilik Ekstramedüller eritropoiesis Bazen Nadir

106 KONGENİTAL DİSERİTROPOİESİS VE TROMBOSİTOPENİ

107 KONGENİTAL DİSERİTROPOİESİS VE TROMBOSİTOPENİ X-e bağlı diseritropoiesiz + trombositopeni, CDA olarak kabul edilmez Transkripsiyon faktörü olan GATA1 in mutasyonundan kaynaklanır X-e bağlı trombositopeni + hafif diseritropoiesis veya X-e bağlı trombositopeni + talasemi minör fenotip + hafif diseritropoiesis şeklinde karşımıza çıkar

108