KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU YAPILAN HASTALARDA KOMPLİKASYONLAR: SOLUNUM YOLU VİRUSLARI

Transkript

1 KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU YAPILAN HASTALARDA KOMPLİKASYONLAR: SOLUNUM YOLU VİRUSLARI Dr. mran SAĞ LIK 1

2 Sunum Akış ı Hematopoetik kök hücre/kemik iliği nakli (HKHN) yapılan hastalarda viral solunum yolu enfeksiyonlarının (VSYE) önemi Risk Faktörleri Klinik Tablolar Tanı yöntemleri Sık karşılaşılan etkenler Korunma Bizim verilerimiz 2

3 Viral solunum yolu enfeksiyonları (VSYE) Önemli bir morbidite ve mortalite nedeni Son yıllarda konu ile ilgili farkındalık artmış, hastaları koruyucu önlemler arttırılmış olmasına rağmen bu enfeksiyonlar hala ciddi sorun Enfeksiyonların görülme sıklığı mevsimsel olarak değişebilmekte ve kış aylarında artış görülmekte 3

4 HKHN yapılan hastalar neden risk altında? Florası bozulmuş fareler influenza A virusuna daha duyarlı Antibiyotik verilen farelerde yüksek influenza virus titreleri ve patogenezde artış artmış viral replikasyonun ve hastalığın azalmış virus spesifik T hücre (CD8 + ) ve IgG, IgM antikor yanıtı ile uyumlu bulunması, mikrobiyotası zayıflamış farelerde edinsel immün yanıtın yetersiz olduğunu düşündürmekte Şiddetli nötropeni döneminde, bakteriyel ve fungal enfeksiyonların önlenmesi için verilen yüksek doz antibiyotik tedavileri solunum yolu florasını da bozduğundan viral etkenlerin yerleşmesini kolaylaştırdığı gibi şiddetini de etkileyebilir. Enfeksiyonun alt solunum yollarına ilerlemesi bu hastalarda daha kolay ve daha mortal Dolowy WC, et al. Proc. Soc. Exp. Biol. Med Ichinohe T, et al. Proc. Natl. Acad Abt MC, Osborne LC, Monticelli LA, et al. Annu Rev Virol. 2014

5 Risk Faktörleri HKHN ye hazırlık protokolü (kemoterapi, radyoterapi, immünsupresyon ilaçları vb.):pansitopeni Akraba dışı donörden allojenik HKHN Kort kanı nakli Akut veya kronik graft versus host hastalığı (GVHD) gelişmesi GVHD yi önlemek için uygulanan immün supresif tedavi Nakil sonrası ilk 100 gün CMV seropozitifliği Lenfopeni Yetersiz engraftman Erkek cinsiyet VSYE nin sık görüldüğü kış ayları Kişisel hijyen ve çevresel hijyen kurallarına uyulmaması 5

6 Hangi sıklıkta karşılaşmaktayız? HKHN sonrası VSYE oranı % % allojenik % otolog Alt solunum yolu enfeksiyonu sıklığı (ASYE) % 2.7 % 3.5 allojenik % 1.7 otolog VSYE sonrası mortalite % % 13.3 allojenik % 4.8 otolog Hutspardol S, et al. Biol Blood Marrow Transplant Danziger-Isakov L, Englund J, Murray A, et a.l Epidemiology of Respiratory Viral Infections in Pediatric Solid Organ Transplant or Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients. 2015

7 Klinik Tablolar Hastaların çoğunun üst solunum yolları etkilenir öksürük (en sık) ateş burun akıntısı nazal konjesyon sinüzit baş ağrısı orta kulak enfeksiyonu boğaz ağrısı krup yorgunluk halsizlik ve kas ağrısı Alt solunum yollarının da etkilendiği hastalarda hastalık yaygın hale gelir bronşit-bronşiolit pnömoni hipoksemi solunum sıkıntısı ARDS 7

8 Tanı Erken tanı ve tedavi ciddi komplikasyonları önleyebileceği için çok önemli Nazofarengial aspirat/yıkama Alt solunum yolları etkilenmişse trakeo-alveolar lavaj gibi örnekler yararlı Nazal ve orofarengial sürüntü örneklerinin duyarlılığı nispeten düşük Son yıllarda esnek flock eküvyonlar nazofarengial örnek alımında/transportunda kolaylık sağlamakta; virus izolasyonunda oldukça yaygın ve başarılı bir şekilde kullanılmaktadır 8 Abu-Diab A, et al. J Clin Microbiol 2008.

9 Nazofarengial sürüntü Örneklerin flock eküvyonla alınarak ağzı vidalı kapaklı viral transport besiyerine konulması, eküvyonun tüpün dışında kalan kısmının kırılarak tüpün ağzının sıkıca kapatılması ve bekletilmeden laboratuvara ulaştırılması gerekmektedir. 9

10 Hangi Testi Kullanalım? Hızlı antijen testleri ucuz, kolay teknik donanım gerekmez dakika içinde sonuç duyarlılıkları (%10-75) ve özgüllükleri (%50-100) değişken influenza virus A/B ve RSV için FDA onaylı testler mevcut Direkt floresan antijen (DFA) testleri nispeten hızlı ve ucuz pek çok tanı laboratuvarında uygulanabilir duyarlılığı (%50-93) ve özgüllüğü (%65-91) değişken negatif sonuçların mutlaka daha duyarlı moleküler bir yöntemle doğrulanması gerekmektedir 10 Michael G Ison, et al. Antiviral Therapy, 2012 Sağlık İ ve ark. Türk Mikrobiyol Cem Derg 2015

11 Hangi Testi Kullanalım? Hücre kültürü altın standart geç sonuç (shel vial veya R-mix gibi tekniklerle sonuç süresi saate düşmüş olsa da) teknik donanım gerektirmekte Nükleik asit testleri yüksek duyarlılık hızlı tanı izolasyon önlemlerinin erken alınarak bulaşların önlenmesi multipleks testlerle koenfeksiyonlar saptanabilir 11

12 Nükleik asit testleri Farklı teknolojilere sahip (real time PCR, MALDI-TOF, luminex teknolojisi, arrayler), saatler içinde (1-6) sonuç verebilen, duyarlılık ve özgüllükleri son derece yüksek multipleks testler bulunmaktadır. 12

13 Film array sistem

14 Film array sistem strip RT PCR ve 1. PCR NA ext. NA saflaştırılması 2. PCR

15 Nanosphere Verigene sistemi 13 Virus 3 Bakteri 15

16 Nanosphere Verigene sistemi Hibrid.kartuşu Ampl. tray Ext. tray

17 Respiratuar sinsityal virüs (RSV) en önemli VSYE etkenlerinden (% ) Kış aylarında (Aralık-Mart) Yüksek mortaliteye (% ) yol açabilen ASYE ile sonuçlanabilmekte Bulaş: Enfekte kişiler ya da kontamine eşyalarla temas veya sağlık personeli komplike olmayan üst ve alt SYE; otitis media, bronşit ve/veya bronşiolit ve pnömonin en sık nedeni Normal immüniteli çocuklarda ortalama semptom 10 gün (4-10) Diğer viral etkenlerle kıyaslandığında uzamış wheezing, ateş, öksürük, konjesyon 17

18 Destekleyici bakım RSV: tedavi Alt solunum yolu enfeksiyonu riski olan hastalarda antiviral tedavi Ribavirin (sentetik nükleozid analoğu ) en yaygın; oral, intravenöz veya inhaler formları mevcut İnhaler ribavirin daha başarılı bulunsa da, diğer formlarının da etkili tedavi sağladığına dair vaka serileri var İntravenöz immunglobulin (IVIG) ile pasif immünoprofilaksiden ziyade palivizumab (RSV monoklonal antikoru) uygulanması 2009 da uluslararası kılavuzlarda tavsiye edilmiş Ayrıca yaş, nötropeni, lenfositopeni, GVHD, myoablatif tedavi, kortikosteroid kullanımı, nakilden hemen sonra veya pre-engraftman dönemi gibi risk faktörleri olan hastaların yakın takibi enfeksiyonun ve komplikasyonların önlenmesinde yararlı olabilir. 18 (Tomblyn M, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2009; Chemaly RF, et al. Clin Infect Dis.2014)

19 Rinovirus Sıklığı??? % Multipleks PCR yöntemlerinden sonra Geleneksel tanı yöntemleri ile saptama oranı düşük Farklı genotipleri var; enfeksiyon sıklığı yüksek Üst (%64) ve alt (%36)solunum yollarını etkileyebilir Loria C, et al.pediatr Transplant

20 İnfluenza A/B virus Sıklığı % ; mortalitesi % Sezonal; kış aylarında Tipik öksürük, kas/ eklem ağrısı, baş ağrısı ve yüksek ateşle seyredebilir İnfluenza tip A interstisyel pnömoni ve yüksek mortaliteyle ilişkili İnfluenza tip B nispeten daha ılımlı Korunma enfekte kişilerden ve kalabalık ortamlardan kaçınma Aşı: 6 ay ve daha büyük yaştaki tüm immün düşkün hastaların ve yakınlarının, ilgili sağlık personelinin intramüsküler (inaktif) influenza virus aşısı ile aşılanması kemoterapi alan ve son altı ay içinde anti B hücre antikoru alan hastalara aşı yanıtı sağlanamama ihtimalinden dolayı önerilmemekte Hastalara ve aile bireylerine canlı influenza aşısı uygulanmamalı

21 İnfluenza A/B virus tedavi Yan etkiler ve artan direnç M2 inhibitörlerinin (amantadin ve rimantadin) kullanımı kısıtlı Oseltamivir (nöraminidaz inhibitörü) yaygın ilk 24 saat içinde başlanması önemli, ancak geç başlanan olgularda bile yararlı olabilir İnfluenza sezonunda oseltamivir ile profilaksi uygulayan veya SYE olan riskli hastalara etkenin saptanmasını beklemeden ampirik tedavi başlanmasının yararlı olduğunu bildiren merkezler de mevcut kombine antiviral tedavi İlaç direnci varlığında de öne çıkmakta ancak hem direnç saptanması hem de kombine tedavi uygulanması donanım ve tecrübe gerektirdiğinden bir çok merkez bu konuda yetersiz kalmakta (Luján-Zilbermann J, et al. Clin Infect Dis. 2001;33(7):962-8.) 21

22 Parainfluenza virus (PIV) Sıklığı: % sonbahar ve yaz aylarında PIV tip 3 daha sık görülmekte Normal çocuklarla benzer klinik olmasına rağmen üst solunum yolunda başlayan enfeksiyon ilerleyerek krup, larengotrakeit, pnömoni gibi alt solunum yolu enfeksiyonuna dönüşebilir ve ciddi solunum desteği gerektiren klinik tablolara neden olabilir Tedavi Ribavirin yararı?? ASYE tablosu olan hastalarda sekonder bakteriyel enfeksiyonların önlenmesine yönelik tedavi ve IVIG kullanımı önerilebilir 22 Chemaly RF, et al. Clin Infect Dis Nov

23 Çocuk Hematoloji- Onkoloji ve Kök Hücre Bölümleri nden viral solunum yolu etkeni çalışılan nazofarenks örneklerinin değerlendirilmesi Eylül 2013-Haziran 2015 tarihleri arasında (22 ay) Etkenler Sayı % Rhinovirus/Enterovirus Parainfluenza virus RSV Koronavirus İnfluenza A/H İnfluenza A Parainfluenza virus 2, Negatif Toplam En az bir etken saptanan örnekler Çoklu etken saptanan örnekler Saptanan etkenlerin aylara göre dağılımı Ağustos 2015-Şubat 2016 tarihleri arasında (7 ay) Etkenler Sayı % Rhinovirus İnfluenza AH İnfluenza B İnfluenza AH RSV B Parainfluenza Parainfluenza virus Negatif Toplam En az bir etken saptanan örnekler Çoklu etken saptanan örnekler Saptanan Etkenlerin aylara göre dağılımı Rhinovirus/Enterovirus Parainfluenza virus 3 RSV Koronavirus Influenza A/H Influenza A Parainfluenza virus 2 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Rhinovirus İnfluenza AH3 İnfluenza B İnfluenza AH1 RSV B 0 Parainfluenza virus 4 Ağu.15 Eyl.15 Eki.15 Kas.15 Ara.15 Oca.16 Şub.16 23

24 Çocuk Hematoloji- Onkoloji ve Kök Hücre Bölümleri nden viral solunum yolu etkeni çalışılan nazofarenks örneklerinin değerlendirilmesi 6 Saptanan etkenlerin aylara göre dağılımı Rhinovirus/Enterovirus Parainfluenza virus 3 RSV Koronavirus Influenza A/H Influenza A Parainfluenza virus 2 Parainfluenza virus

25 Çocuk Hematoloji- Onkoloji ve Kök Hücre Bölümleri nden viral solunum yolu etkeni çalışılan nazofarenks örneklerinin değerlendirilmesi Eylül 2013-Haziran 2015 tarihleri arasında (22 ay) Etkenler Sayı % Rhinovirus/Enterovirus Parainfluenza virus RSV Koronavirus İnfluenza A/H İnfluenza A Parainfluenza virus 2, Negatif Toplam En az bir etken saptanan örnekler Çoklu etken saptanan örnekler Ağustos 2015-Şubat 2016 tarihleri arasında (7 ay) Etkenler Sayı % Rhinovirus İnfluenza AH İnfluenza B İnfluenza AH RSV B Parainfluenza Parainfluenza virus Negatif Toplam En az bir etken saptanan örnekler Çoklu etken saptanan örnekler Saptanan Etkenlerin aylara göre dağılımı Eyl.13 Kas.13 Saptanan etkenlerin aylara göre dağılımı Oca.14 Mar.14 May.14 Tem.14 Eyl.14 Kas.14 Oca.15 Mar.15 Rhinovirus/Ent erovirus Parainfluenza virus 3 RSV Koronavirus Influenza A/H Influenza A 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Rhinovirus İnfluenza AH3 İnfluenza B İnfluenza AH1 RSV B Parainfluenza 1 Parainfluenza virus 3 25

26 Daha az görülen etkenler Adenovirus (% ) yıl boyunca görülmekte Mortalite yüksek (%30-50) Sistemik enfeksiyon görülebilir HKHN sonrası adenovirus viremisinin takibi önerilmekte Koronavirus (%11.2) Metapnömovirus (%1.1) 26 S.Hustpardol et al.biol Blood Marrow Transplant 21, 2015

27 Profilaksi ve Korunma Antiviral tedavinin etkinliği??? kesin bulgular yok ve maliyeti yüksek en etkin yol: VSYE nin önlenmesi İzolasyon önlemleri alınırken HKHN hastalarında; yüksek viral yük uzamış viral saçılma ve yüksek mortalite olabileceği göz önünde tutulmalı Riskli gruptaki hastaların hastaların düzenli takibi 27

28 Profilaksi ve Korunma Nozokomiyal enfeksiyon oranları yüksek hava filtrasyonlu tek kişilik odalar, temas öncesi ve sonrası el yıkama, solunum yolu enfeksiyonu semptomları olan aile bireylerinin ve sağlık personelinin hastayla temasının önlenmesi, koruyucu maske ve eldiven takılması gibi gibi ortak önlemlere uyulması gibi tedbirler hastalığın ve nozokomiyal bulaşların önlenmesinde yararlı RSV ve parainfluenza virus için temas, İnfluenza virus için damlacık, Adenovirus için damlacık ve temas izolasyonu 28

29 Yaş anan Sorunlar PCR yöntemlerinin kullanımıyla patojenlerin tanımlanması arttı; Ancak sendromik dönem öncesi ya da sonrası viral saçılma, replikasyon veya nükleik asitlerin varlığını sürdürmesi göz önüne alındığında; Saptanan patojen ve mevcut hastalık arasındaki klinik ilişkiyi nasıl yorumlamalıyız? PCR testi ile bazı solunum patojenlerinin saptanmasının klinik önemi nedir? Bu amaçla; 1959 ağır akut solunum yolu enfeksiyonu 3784 grip benzeri hastalık sahip ve 1793 sağlam çocuk grubunda 10 solunum virusu (influenza A-B virus, PIV tip 1 3, RSV, adenovirus, rhinovirus, human metapneumovirus (hmpv) ve enterovirus) araştırılmış. özellikle 5 yaşın altındaki çocuklarda İnfluenza virus, RSV ve hmpv saptanması sendromik hastalıkla yüksek ilişkili (Atfedilen risk 90%) rhinovirus ve adenovirus orta düzeyde ilişkili bulunmuştur. 29 (Marthi A. Pretorius, et al. Journal of Clinical Virology: Feb-2016)

30 Yaş anan Sorunlar Rinovirus hem ağır akut solunum yolu enfeksiyonu (%34.1) ve grip benzeri hastalık (%28.1) hem de kontrol (% 20.9) gruplarında yaygın Ancak kontrol grubunda yaygın olarak saptanması semptomatik hastalığın önemli bir kısmının nedeni olamayacağını göstermeyebilir. Çünkü; Rhinovirus uzamış (uzun) saçılma süresine sahip olabileceği için semptomları olmayan hastalarda bu nedenle daha çok tespit ediliyor olabilir. Yani hem seyirci hem patojen olan en sık etken olabilir. Benzer sonuçlar, adenovirus ile de elde edilmiştir. 30 (Marthi A. Pretorius, et al. Journal of Clinical Virology: Feb-2016)

31 HKHN yapılan çocuk hastalarda: 10 gün (5-13) gün rinovirus pozitifliği saptanan hastalarla 61 gün (30-174) aynı rinovirus suşuyla pozitiflik saptanan hastalar Başlangıç döneminde T-CD4 +, T-CD8 + ve NK hücreleri daha düşük (p<0.01) B hücre miktarı ve viral RNA miktarı aynı Takip döneminde T-CD4 +, T-CD8 + ve NK hücreleri arttıkça viral RNA miktarı azalmakta A.Piralla, et al.journal of Clinical Virology,

32 Ko-enfeksiyonlar % çoklu etken saptanmakta Çocuklarda daha sık Bizim verilerimizde %19.7 Klinik seyir daha ciddi En sık RSV-rinovirus, RSV-adenovirus Çicek C ve ark. Mikrobiyol Bu.2014) Rodriguez-Martinez et al.j.med.virol Kate E Templeton.Journal of Clinical Virology, 2007)

33 Sonuç Olarak HKHN hastalarında VSYE önlenmesinde anahtar noktalar: tedavi başarısı erken ve doğru tanı bulaş yollarının engellenmesi immün yanıtın düzenlenmesi 33

34 34

35 Teşekkür ederim 35