Üçlü oral antidiyabetik kombinasyonları

Transkript

1 Üçlü oral antidiyabetik kombinasyonları Doç. Dr. Mustafa Şahin Ankara Üniversitesi, İbni Sina Hastanesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

2 1980 yılına göre Rölatif Ölüm Hızı FARKLI HASTALIKLARA BAĞLI ÖLÜM HIZLARI Diyabet Kanser SVH Kardiyovasküler Hastalıklar Yıl National Centre for Health Statistics, 1998 McKinlay J (9231)757-61

3 Antidiyabetikler İnsülin dışı oral ve enjektabl tedaviler İnsülin duyarlaştırıcılar Biguanidler; metformin Tiazolidinedionlar; pioglitazon İnsülin salgılatıcılar Sulfonilüreler Glinidler Glukoz emilimini inhibe edenler α- glukozidaz inhibitörü; akarboz İnkretin temelli ilaçlar DPP-4 inhibitörleri GLP-1 analogları SGLT2 inhibitörleri

4 (%) * -hücre fonksiyonu UKPDS: -hücre fonksiyon azalması değiştirilebiliyor mu? İnsülin, metformin, sülfonilüre tedavi edilen hastalar IGT Postprandial Tip 2 Hiperglisemi Diyabet Faz I Tip 2 Diyabet Faz II Tip 2 Diyabet Faz III Teşhisten sonraki süre (yıl) Dashed line shows extrapolation forward and backward from years 0 to 6 from diagnosis based on Homeostasis Model Assessment (HOMA) data from UKPDS. Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:

5 HbA1c Değişimi (%) 1 GLİSEMİK KONTROL SÜRDÜREBİLİRLİK Glimepirid Gliburid GLY SU Gliklazid Gliklazid Gliburid Gliburid Glyburide Alvarsson (n=48) RECORD (n=272) Hanefeld (n=250) Charbonnel (n=313) UKPDS (n=1,573) Chicago (n=230) ADOPT (n=1,441) PERISCOPE (n=181) Tan (n=297) ZAMAN (yıllar) SU Alvarsson (n=39)

6 Tip 2 diyabette insülin tedavisi gerekliliği Tanıdan ~ 5 yıl sonra hastaların ~ %50 sinde A1C hedefine ulaşmak için İnsülin kullanımı gerekecektir Sülfonüre alan hastaların 4-5 yıl sonra 70 % inde sekonder yetersizlik

7

8 Hastaların sayısı İnsülin kullanımına rağmen kan şekeri kontrolü: YETERSİZ 500 Ortalama = %8.4 %78.0 HbA1c% %32.3 HbA1c%9.0 n = 3,658 insülin kullanan hastalar %18.2 HbA1c% HbA 1c Gough ADA 2006

9 İlaç nedir? Doğru etki ve zararsız Patogenezi net bilmiyoruz, yatırımlar ve çalışmalar yanlış bakış açısına göre yapıldı Kumar - Rastlantı YIL Negatif sonuçlar yayınlanmıyor. Çalışmaların çoğu saklanmış oluyor

10 TEDAVİ AMACI

11 Diyabetin Yönetiminde Hedefler Daha Fazla Hasta Becerisi Daha Fazla Kendine Bakım Daha Az Belirgin Kaşı Koyma İnkar En İyi Metabolik Kontrol En Az Hipoglisemi Atağı Kendine Güvenli Yaşam Tarzı Geç Doku Hasarından Sakınma Akut Problemlerden Sakınma DAHA FAZLA YAŞAM KALİTESİ

12 Onay öncesi KV güvenirlilik görülmeli mi? Upjohn şirketi 1961 Tolbutamid çalışması, firma ile FDA dek bazı akademisyenler arasında ilişki saptandı. Gecikmeli olarak 1970 yılında ölüm nedeniyle durdurudu. Tüm ilaç firmaları sonlanım çalşmalarını bıraktı FDA kan şekeri düşüşü gösteren neredeyse her ilacı onayladı Muraglitazar 2005 yılında KV olayları arttırma eğilimde olduğu halde KV markerlara iyi gelmesi sebebi ile FDA den 8 e karşı bir onay alırken metformin 7e karşı 2 ile onay alabildi. Aynı yılın sonunda aynı neredeyse aynı veriler ile Nissen ve arkadaşları > 2kat ölüm saptadı. FDA firmadan ek KV uzun dönem çalışması istedi. Çalışmanın tamamlanması ile gecikmeli olarak ilaç toplatıldı. Roziglitazon

13 Fransız leylağı- keçisedefi

14 Antidiyabetik ilaçlar KV güvenirlilik karşılaştırması Kanıt Düzeyi Kanıt düzeyi Tüm nedenlere Bağlı Ölüm Kardiyovasküler nedenlere Bağlı Ölüm Ölümcül olmayan MI, Felç Periferik Damar Hastalığı Mikrovasküler Hastalık Düşük, çok düşük Düşük, çok düşük Düşük, çok düşük Düşük, çok düşük Düşük, çok düşük Bolen Ann IM, 2011

15 Metformin Karşılaştırması Kilolu Hastalar Diyabete bağlı son nokta Diyabet ilişkili ölüm Tüm edenlere bağlı ölüm MI RR p Metformin Metformin Metformin Metformin RR (95% CI) Metformin lehine Konvansiyonel

16 İnkretin Bazlı ilaçların KV Sonlanım Meta-analizler Drug Name/Class Number of Studies Analyzed N CV Events Exenatide BID (2316 exenatide BID; 1629 comparator) Liraglutide (4257 liraglutide; 2381 comparator) Linagliptin (3319 linagliptin; 1920 comparator) Saxagliptin (3356 saxagliptin; 1251 comparator) Sitagliptin ,611 (7726 sitagliptin; 6885 comparator) GLP-1 receptor 37* 15,398 agonists 6 (8619 GLP-1 RA; 6779 comparator) Risk ratio 0.70 (95% CI ) Incidence ratio 0.73 (95% CI ) Hazard ratio 0.34 (95% CI ) Relative risk 0.43 (95% CI ) Incidence ratio 0.83 (95% CI ) Odds ratio 0.78 (95% CI ) DPP-4 inhibitors ,959 Odds ratio 0.71 (95% CI ) *25 trials reported 1 CV event and were included in the main analysis. 63 trials reported 1 CV event and were included in the main analysis. 1. Ratner R, et al. Cardiovasc Diabetol. 2011;10: Marso SP, et al. Diab Vasc Dis Res. 2011;8: Johansen OE, et al. Cardiovasc Diabetol. 2012;11:3. 4. Frederich R, et al. Postgrad Med. 2010;122: Engel SS, et al. Cardiovasc Diabetol. 2013;12:3. 6. Monami M, et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16: Monami M, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:

17 KV sonlanım Çalışmaları Trial Name Comparators Population SAVOR-TIMI 53 1 Saxagliptin vs placebo T2DM with history of CVD or CV risk Estimated Primary Completion Date Completed EXAMINE 2 Alogliptin vs placebo T2DM with recent ACS Completed TECOS 3 Sitagliptin vs placebo T2DM with pre-existing CVD Dec 2014 ELIXA 4 Lixisenatide vs placebo T2DM with ACS Jan 2015 LEADER 5 Liraglutide vs placebo T2DM with CV risk Oct 2015 EXSCEL 6 Exenatide ER vs placebo T2DM Dec 2017 CARMELINA 7 Linagliptin vs placebo T2DM with CV risk Jan 2018 CAROLINA 8 Linagliptin vs glimepiride T2DM with CV risk Sep 2018

18 GLP1 reseptör Agonisti Pankreas Güvenliği : EMA ve FDA kesin sonuca henüz ulaşamadı; şimdiki datanın desteklemediğini belirtiyorlar Bulantı, kusma, ishal: hidrasyon çok önemli Egan AG NEJM 2014,370

19 İlk oral diyabet ilacının kliniğe girişinden 50 yıldan fazla zaman geçti Diyabet ilaçlarının makrovasküler hastalığı sonlanım noktası olarak gören İyi dizayn edilmiş, yeterli, istatistiki güçte karşılaştırmalı etkinlik çalışması yok Bunun sebebi daha önceki sağlık politikasının tedavi hedefi olarak glukosentrik olması (etkinlik A1c) Çoğunda yüksek kardiyovasküler risk elimine edildi Güvenlik sorunu olunca hastalar yeni güvenlik datası olmayan ürünlere yöneldirler (Rozi DPP4 inh)

20 Metanaliz ve posthoc çalışmalarına randomize çalışma olmadığından değer gereğinden fazla veriliyor. ACCORD da ölüme yol açan etkeni bulmakta bu yüzden zorlanıyoruz DENGE..İlaç gelişimi ve güvenlik

21 UKPDS (HbA1c düşürmek)

22 Yaşam tarzı değişikliği AKŞ de azalma A1C de azalma KİLO mg/dl % (2-4 kg) Metformin (1995) 50 mg/dl %1.5 -(0-2 kg) İnsülin (1921) mg/dl % (2-4 kg) Sulfonilüreler (1946) mg/dl % (1-2 kg) Glinidler (1997) 30 mg/dl % Tiazolidinedionlar (1997) Alfa-glukozidaz inhibitörleri (1995) GLP-1 analogları (2005) DPP-4 inhibitörleri (2006) mg/dl % (2-4 kg) mg/dl % Nötral mg/dl % (1-3 kg) mg/dl % Nötral

23 Antidiyabetik ilaçlar ve kan şekerine etkileri İlaç Alfa-glukozidaz inhibitörleri Safra asit sekastranı Metformin DPP-4 inhibitörleri Dopamin agonistleri Glinidler GLP-1 agonistleri SU Tzd Bazal insülin Bolus insülin Kan şekerine etki Tokluk Tokluk Açlık Tokluk Tokluk Tokluk Kısa etkili TKŞ; Uzun etkili AKŞ+TKŞ AKŞ+TKŞ AKŞ+TKŞ Açlık Tokluk

24 EN İYİ ZAMAN Kombine edilmiş ajanlar : ilk ana öğün (sabah) öncesi verilebilir

25 Kombinasyon Tedavisi

26 Kombinasyon Tedavi İhtiyacı (UKPDS) Hasta % 3 YIL 9 YIL

27 MŞ26

28 KOMBİNASYON TEDAVİSİ SİNERJİSTİK / ADİTİF Mİ? İlk ilaç olarak (-1.5%)- (-2%) İkinci ilaç eklenmesi (-1%)- (-1.5%) Üçüncü ilaç eklenmesi (-0.5%)- (-1%)

29 KOMBİNASYON ADİTİF Mİ?

30 YENİ TANI KOMBİNASYON TEDAVİSİ: DEFRONZO DEFN75-3/99 ETIOLOGY OF T2DM Impaired Insulin Increased Lipolysis Secretion Increased HGP Hyperglycemia Decreased Glucose Uptake Azalmış insülin sekresyonu İnkretin Bgs emilimi alfa glukozidaz İ, İnkretin Tzd, metformin Artmış Lipoliz Adacık α hücresi Artmış glukagon sekresyonu İnkretin HİPERGLİSEMİ SGLT2 Artmış glikoz geri emilimi Metformin İnkretin Artmış hepatik glikoz üretimi İştah Azalmış glikoz alımı Tzd, inkretin İnkretin, Bromkriptin Diabetes 58: , 2009

31 İnsulin direncinin olası mekanizmaları Mitokondrial Disfonksiyon ER Stresi Adiponektin Lipotoksisite İnsülin Direnci İnflamasyon AMPK İnsülin Artışı Oksidatif Stres

32 Metformin SU Glinidler TZD AGİ GLP-1 RA DPP-4 inhibitörleri OAD Tamamlayıcı Etkiler Etki Insulin sekresyonu Insulin sensitivite ve etkisi Hepatik glukoz üretimi Mide boşalma/glukoz emilimi Tokluk Ağırlık 0 0 Rodbard H, Endocr Pract. 2009;15: ; Drucker D, Diabetes Care. 2010;33:

33 Sitagliptin ve Metformin T2DM metabolik defektleri hedefler Sitagliptin Beta hücre fonkisyonunu düzeltir; insülin sentez ve sekresyonunu arttırır Beta-hücre Disfonksiyonu Insulin direnci Metformin insülin sensitivitesini arttırır (KC> Kas, Yağ) Sitagliptin Glukagonu süprese ederek HGÇ azaltır Hepatik Glukoz Aşırı yapımı (HGÇ) Metformin Glukoneogenez ve glikojenilizi azaltarak HGÇ azaltır

34

35

36 A1C, % Erken ve uygun yaklaşım hedefe ulaşmayı kolaylaştırır Diyet ve Egzersiz OAD monoterapi Klasik Yaklaşım OAD ikili OAD üçlü OAD + bazal insulin OAD + Çoklu insülin A1C hedefi 7% Ort. A1C 6 Diyabet süresi Kalsik basamaklı yaklaşım Erken ve proaktif yaklaşım Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59(11):

37 Yeni Tanı T2DM hastalarında başlangıçta üçlü tedavi-basamaklı klasik ekleme Metformin + Pioglitazon + Exanatid Metformin + Sülfonüre + Bazal insülin Daha iyi kontrol Hipoglisemi daha az Kilo azalması 1.2 kg Defronzo ekibi

38

39 HbA 1c (%) Kötü Metabolik Hafıza Kötü Metabolik Hafıza Komplikasyonlara tetikler Tanı Yaşı (yıllar) Del Prato S Int J Clin Pract 2010;64:

40 Erken insulin tedavisi Tip 2 Diyabet Prediyabet veya diyabet ile birlikte kardiovasküler risk faktörleri olan hastalarda başlangıçta Glarjin tedavisi (N=12,537) ORIGIN Trial Investigators. N Engl J Med. 2012;367:

41

42

43 BİREYSEL TEDAVİ Yaş AACE HbA1c < 6.5 ADA HbA1c < 7 Vücut Ağırlığı Komplikasyonlar / Hipoglisemi riski Süre / Yaşam beklentisi AACE İlk HbA1c < 7.5 ikili İlk HbA1c < 7.5 üçlü Fiyat / Eğitim Inzucchi Diatetes Care 2015

44 Risk-Yarar Dengesi (Hipoglisemi ve kilo artışı)

45 Hiperglisemi tedavisine yaklaşım Sıkı kontrol Hipogliseminin ile ilişkili potansiyel riskler düşük Hastalık süresi yeni tanı Yaşam beklentisi uzun Önemli komorbidite var Vasküler komplikasyon var Destek sistemi var Gevşek kontrol yüksek uzun kısa yok yok sınırlı Diabetes Care 2015

46 Hasta Eğitimi En çok bilen diyabet hastası en uzun yaşar Elliott Joslin MD Hasta için neyin önemli olduğunu anlamak Çekincelerini tartışmak Hasta ile birlikte tedavi kararını vermek,

47 KOMORBİDİTELER KAH.Metformin KVH açısından yararlı (UKPDS),Hipoglisemiden kaçın, SU? ve TZD? kaçın; inkretin bazlılarda sonuçlar henüz çıkmadı Kalp Yetmezliği Çoğu durumda metformin verilmeli, tzd verme, inkretin bazlı tedavide DPP4 dikkat et.. Renal Hastalık hipoglisemi riski artar; metformin ile laktik asidoz riski; SU riskli; inkretin bazlılarda doz ayarı; GFR <30 olanlarda hiçbirini verme Karaciğer Hastalığı Karaciğer yağlanmasında Metformin, DPP4 ve pio uygun kişilere verilebilir; yetmezlikte insülin Hipoglisemi. Mortaliteyi arttırır; ilaç seçimide çok önemli

48 Metfromine eklenen ajana göre Hipoglisemi Riski İlk Tedavi Daha az hipoglisemi Metformin Ek Tedavi DPP-4 inhibitörleri GLP-1 reseptör agonistleri TZD ler Daha fazla hipoglisemi Sulfonüreler İnsulin (bazal, bazal-plus, premiks) Moghissi E,. Endocr Pract. 2013;Feb 20:1-33

49 Ciddi Hipoglisemi - Mortalite ve KVO riski MŞ49

50 Antidiyabetik Ajanlar ve Kilo sınıf İlaçlar Kilo Etkisi Amilin analoğu Pramlintid Biguanid Metformin GLP-1 reseptör agonistleri Exenatide, exenatide XR, SGLT-2 inhibitörü Canagliflozin -Glucozidaz inhibitörleri Akarboz, miglitol Safra Asit Sekastranı Colesevelam DPP-4 inhibitörleri Alogliptin, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin Dopamin-2 agonistleri Bromokriptin Glinidler Nateglinid, repaglinid Sulfonüreler Glimepirid, glipizid, gliklazid, glyburid İnsulin Aspart, detemir, glargine, glulisine, lispro, NPH, regular Tzd ( Pioglitazone, rosiglitazone Inzucchi SE,. Diabetes Care. 2012;35: Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19:

51 Uyum Oranı, % Ek Yan Etkiler ve Komplians azalması Kombinasyon tedavisine karşı iki potansiyel engel Uyum ile ilgili en sık sorunlar Multi-ilaç Tedavisi Uyumu Azaltıyor 60 Tanımlanmamış 11% 50 Ücret 8% Dozu hatırlayamamak 23% 58% Yan Etkiler Metformin (n=2996) Sulfonüre (n=21,987) Metformin + Sulfonüre (n=1354) Grant RW Diabetes Care. 2003;26: Dailey G Clin Ther. 2001;23:

52 Metformin ilaç eklenmesi Avantaj Dezavantaj SU Deneyim fazla; ucuz; Oral Hipoglisemi, kilo alımı, KV güvenilirlik? DPP4 inh. Kilo nötral; Oral KKY?, Pankreatit?, pahalı TZD Sürdürülebilirlik; Oral; değişken fiyat Ödem; KKY, kilo alımı, kırık, mesane kanseri? GLP-1 agonisti Kilo ve kan basıncı azalması GI YE, pankreatit?, injeksiyon, pahalı SGLT-2 inhibitörleri Kilo kaybı, düşük SKB, oral, hipoglisemi riski düşük Genital mikotik infeksiyon, hipotansiyon, yüksek fiyat, KV güvenlik?? LDL artışı??

53 Metformin SU TZD Akarboz İnsülin DPP-4 inhibitörleri GLP-1 R Agonistleri Etkinlik ,+ ++ Hastalık progresyonuna etki - -? - -?? Kardiyovasküler ertkiler + Rosi.(-) R. ve P. Volüm Tolerans orta orta orta kötü orta Çok iyi Orta Ağırlık artışı Kilo kaybı Tek başına hipoglisemi Milan k. Patel, Br j Clin Pharmacol 2010; 70 Parks M et al N Engl Med.2010; 362:774-7

54 Sınırlılık Hipoglisemi Kilo alımı Ödem GI yan etkileri Laktik asidoz Yaşlı, böbrek yetm. ve kalp yetmezliği güvenlik Kötü cevap oranı Süreklilik İlaç SU, glinidler, insulin SU, Glinidlar, glitazonlar, insulin Glitazonlar, insulin Metformin, alfa-glukozidaz inhibitörleri Metformin Glitazonlar, metformin, sulfonüreler Tüm ilaçlar Glitazon dışında tüm ilaçlar

55 Oral Antidiyabetiklerin Maliyeti Oral Antidiyabetikler Kutu Fiyatı Tane Fiyatı Günlük Maliyet Matofin 500 mg 100 XR Tb 9.32 TL TL TL Glucophage 850 mg 100 Tb TL TL TL Glukofen 1000 mg 100 Tb TL TL TL Metfull 500 mg 100 Efervesan Tb 8.12 TL TL TL Amaryl 3 mg 30 Tb 5.22 TL TL TL Glucotrol XL 5 mg 20 Tb 8.72 TL TL TL Diamicron MR 60 mg 30 Tb 9.69 TL TL TL Novonorm 1 mg 90 Tb TL TL TL Starlix 120 mg 84 Tb TL TL TL Glucobay 50 mg 30 Tb 5.35 TL TL TL Actos 30 mg 28 Tb TL TL TL Dropia-Met 15/850 mg 30 Tb TL TL TL Galvus 50 mg 56 Tb TL TL TL Galvus Met 50/1000 mg 60 Tb TL TL TL Januvia 100 mg 28 Tb TL TL TL Janumet 50/1000 mg 56 Tb TL TL TL Onglyza 5 mg 28 Tb TL TL TL

56 Gün SGK (TL) ECZANE (TL) Sitagliptin 1x100mg Vildagliptin 2x50mg ,50 Exenatide 2x10mcg ,70 Metformin 3x850mg 30 8,40 13,50 Metformin 2x1000mg 30 7,20 9,00 Gliclazide MR 1x60mg 30 12,73 16,31 Gliclazide MR 1x120mg 30 25,46 32,62 Repaglinid 4x0.5mg 30 15,60 25,20 Repaglinid 4x2mg 30 15,60 25,20

57 From: Effect of Antihyperglycemic Agents Added to Metformin and a Sulfonylurea on Glycemic Control and Weight Gain in Type 2 Diabetes: A Network Meta-analysis Ann Intern Med. 2011;154(10): doi: / Figure Legend: Network meta-analysis of antihyperglycemic agents.green dots account for the estimated probability (the higher the probability, the larger the dot). DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GLP-1 = glucagon-like peptide-1. Left. The estimated probability that each treatment is ranked first, second, or third as the most effective for changing hemoglobin A 1c levels. Right. The estimated probability that each treatment is ranked first, second, or third as the most effective for avoiding an increase in weight. Date of download: 4/3/2015 Copyright American College of Physicians. All rights reserved.

58

59 Üçlü tedavi rejimleri Bazal HbA1c % 6,5-% 7,5 Metformin + GLP-1 R agonisti + TZD DPP-4 inhibitörü Glinid veya SÜ TZD: tiazolidindion SÜ: sülfonilüre Endocr pract, 2009, 15:540-59

60 Üçlü tedavi rejimleri Bazal HBA1c % 7,6-% 9,0 Metformin + GLP-1 R agonisti veya DPP-4 inhibitörü + TZD GLP-1 R agonisti veya DPP-4 inhibitörü + SÜ TZD Endocr Pract, 2009; 15:

61 Üçlü tedavi rejimleri Bazal HbA1c > %9 asemptomatik ise: Metformin + GLP-1 R agonisti veya DPP-4 inhibitörü TZD GLP-1 R agonisti veya DPP-4 inhibitörü + SÜ TZD TZD: tiazolidindion SÜ: sülfonilüre Endocr pract, 2009, 15:540-59

62 TZD ciddi insülin direnci olan ve yüksek kardiovasküler riski olan bireylerde (MI ve felç sonrası?) fayda oranı zarar oranını geçeceğini düşündüğümüz hastalara YAŞLI dehidratasyona yatkın bireylerde SGLT2 verme Genital mantar öyküsü olan bayanlara vermeyelim Mesane kanser riski olan bireylere TZD ve SGLT2 verilmemeli

63 Tip 2 Diyabet Tedavisi: 3. Ajan ikili Tedavi yetersiz kalınca Metformin + Sulfonüre / DPP4 HbA1c > % Dual oral Üçlü oral tedavi Metformin + SUs/DPP4 + SGLT2-inhibitör Pio eklemek yerine İnjeksiyona alternatif Injeksiyonlar İnsulin GLP1-agonistleri Genel Öneri Obez ve hipertansif hastalarda hipoglisemi riski fazla olanlarda Clifford Bailey, PhD

64 Monoterapi-Kombine Terapi Kıyaslaması Ancak ortalama HbA1c düzeyi düşürme etkisine bakıldığı zaman ikili ilaç kombinasyonlarının, monoterapilere göre %1 daha fazla düşüş sağladığı görülüyor Çeşitli diğer kombinasyon tedavileri de HbA1c düşürme açısından benzer etkiye sahip

65 Mevcut İlaçlar Arasında Seçim Yararları Etki/sınıf modalitesi Yan etkileri Maliyet gözününe alınarak belirlenir

66 Diyabette Akılcı İlaç Kullanımında Dikkat Edilecek Noktalar Tedavi Hedefleri Glisemik kontrolü veya Hemoglobin A1c (HbA1c) Vücut ağırlığı LDL kolesterol HDL kolesterol Trigliserid Kan Basıncı İstenmeyen olaylar ve yan etkiler Hipoglisemi (Hafif ve orta derecede) Gastrointestinal (Gİ) yan etkiler Konjestif kalp yetmezliği Karaciğer hasarı Kalça ve kalça harici kırıklar Uzun vadeli klinik sonuçlar Tüm nedenlere bağlı ölüm Kardiyovasküler ölüm Ölümcül olmayan miyokard infarktüsü ve inme Mikrovasküler sonuçları (retinopati, nefropati, nöropati)