Bronfliyolitis obliterans

Transkript

1 DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2008; 39:16-21 Bronfliyolitis obliterans Sevgi Pekcan 1, U ur Özçelik 2 1 Yrd. Doç. Dr., Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Göğüs Hastalıkları Bölümü, Konya 2 Prof. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Göğüs Hastalıkları Ünitesi, Ankara ÖZET Bronşiyolitis obliterans (BO) nadir görülen ve çocuklarda genellikle akut alt solunum yolundaki hasarı takiben distal hava yollarının obstrüksiyonu ve yoğun inflamatuvar reaksiyonu ile karakterize ağır bir kronik akciğer hastalığıdır. Çocuklarda en sık BO nedeni infeksiyonlardır, kemik iliği ve akciğer transplantasyonu sonrası, ilaçlar, toksik gaz inhalasyonu, kollajen doku hastalıkları da diğer nedenleri oluşturur. Pnömoniden altı hafta sonra düzelmeyen vizing (hışıltı) veya öksürük, uzamış ve özellikle bir bölgede lokalize veya yaygın krepitan rallerin duyulması tanıyı düşündürür. Ayrıca, ciddi solunum yetmezliğinden sonra devam eden hışıltı, akut akciğer hasarından sonra uzamış egzersiz intoleransı muayene bulguları olarak vardır. Hastalarda akciğer grafi bulguları olarak ise aşırı havalanma, peribronşiyal kalınlaşma, atelektazi, bronşektazi, tek taraflı küçük hiperlüsen akciğer, tek akciğerin total kollapsı görülebilir. İleri radyolojik tetkik olarak yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografide ise hiperlüsensi ve vasküler attenüasyon, buzlu cam görünümü, mozaik patern, atelektazi, bronşektazi, tek taraflı hiperlüsensi, tek taraflı total akciğer kollapsı görülebilir. Destek tedavisi, bronkodilatör tedavi, steroid ve diğer antiinflamatuvar tedavilere rağmen atelektazi, bronşektazi ve solunum yetmezliği gelişebilir. Anahtar Kelimeler: Bronşiyolitis obliterans, çocuklar. ABSTRACT Bronchiolitis obliterans Bronchiolitis obliterans (BO) is an uncommon disease of the respiratory bronchioles and alveolar ducts that results in fibrosis and obliteration of the small airways. BO has been described following various etiologic factors, including drugs, exposure to toxic fumes, allergic reactions, collagen vascular disease, or infections. In children, BO occurs most commonly after an episode of acute bronchiolitis and is considered a long-term sequela of viral infections. Clinical symptoms of BO were cough, tachypnea, and wheezing after acute lung injury. Crackles and wheezing were the most common signs in the BO. Chest radiographs showed hyperinflation. Pulmonary CT showed bronchial wall thickening, bronchiectasis, atelectasis, and mosaic perfusion. Pulmonary function tests suggested obstruction of small airway. Despite adequate supportive therapy using bronchodilators and inhaled steroids, the development of bronchiectasis, atelectasis and respiratory insufficiency as a complication of BO is still occurred. Key Words: Bronchiolitis obliterans, children. 16 H ACETTEPE T IP D ERG S

2 Bronfliyolitis obliterans Bronşiyolitis obliterans (BO), nadir görülen ve çocuklarda genellikle akut alt solunum yolundaki hasarı takiben distal hava yollarının obstrüksiyonu ve yoğun inflamatuvar reaksiyonu ile karakterize ağır bir kronik akciğer hastalığıdır [1-3]. Terminal ve respiratuar bronşiyollerin lümeninin inflamatuvar ve fibröz doku ile tamamen veya parsiyel tıkanması ile karakterizedir. Daha önce hastalara sadece akciğer biyopsisi ile tanı konulmaya çalışıldığından tanı daha zorken; yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi (YÇBT) nin uygulanmaya başlanmasından sonra invaziv olmayan bu yöntemle BO da spesifik mozaik paternin saptanmasıyla hastalar daha kolay tanı almaya başlamıştır [4,5]. İlk kez Raynaoud BO yu ayrı bir antite olarak tarif etmesine karşın, 1901 yılında Lange tarafından patolojik bulgularıyla tanımlanmıştır [1,2]. PATOGENEZ ve PATOLOJ K BULGULAR BO çocuklarda nadir görülmekle beraber, en sık infeksiyonlar sonrası gelişir. Ayrıca, kemik iliği ve akciğer transplantasyonu sonrasında, bu işlemlerin daha sık uygulanmaya başlanmasıyla beraber çocuklarda da görülmeye başlanmıştır [7-9]. BO da altta yatan etkenle küçük hava yollarının epitelinde hasar başlar ve epitel hücre fonksiyonlarında geçici bozulma veya fokal nekroz gelişir. İntraluminal fibrinopürülan eksüda birikimi, hücre proliferasyonu, intraluminal eksüda içinde kollajen ve mukopolisakkarid birikimi ve polip gelişimi olur. Bu evre proliferatif evreyi oluşturur. Sonuçta distal hava yollarında sirkümferansiyal skar dokusu ve fibrozis gelişir. BO da solunum yolundaki obstrüksiyon primer olarak bronşiyollerdedir. Olay ilerledikçe, bronşların fibröz obliterasyonu ve bilateral akciğer dokusunun total olarak etkilenmesi gelişir. Bazı hastalarda fibrovasküler konnektif dokunun büyük kısmı rezorbe olur ve tekrar normal solunum yolu epiteli yerini alır. Bazı hastalarda ise akut inflamasyon sonrası solunum yolunda düz kas ile lamina propria arasında kollajen depolanması devam eder. Kollajen matriks ve fibrozis artışı solunum yolunda daralmaya neden olur [1,6]. BO, iyileşme süreci ile hasar oluşumu arasındaki dengenin bozulması sonucu gelişir (Şekil 1). KL N K BULGULAR BO da hastanın ve hastalığın öyküsü, klinik tanıda büyük önem taşır. Pnömoniden altı hafta sonra düzelmeyen vizing (hışıltı) veya öksürük, uzamış ve özellikle bir bölgede lokalize veya yaygın krepitan rallerin duyulması tanıyı düşündürür. Ayrıca, ciddi solunum yetmezliğinden sonra devam eden hışıltı, akut akciğer hasarından sonra uzamış egzersiz intoleransı muayene bulguları olarak varken; solunum semptomları ile uyumsuz akciğer grafisi, devam eden oksijen ihtiyacı BO yu akla getirmelidir [1-5,7,8]. Hastalarda fizik muayenede; uzamış, tekrarlayan hışıltı, krepitan raller, takipne, retraksiyon, büyüme gelişme geriliği, çomak parmak ve siyanoz saptanabilir. Laboratuvar bulgularında ise; solunum fonksiyon testini (SFT) yapabilen hastalarda FEV 1 (birinci saniye- İnfeksiyon veya diğer nedenler Solunum yolu epiteli destrüksiyonu Akut ve kronik inflamasyon İyileşme Granülasyon dokusu proliferasyonu Solunum duvarı ve lümeni fibrozisi Solunum yolu lümeninin daralması Şekil 1. Bronşiyolitis obliteransta patogenez. Cilt 39 Say

3 Pekcan ve Özçelik deki zorlu ekspiratuar hacim) ve FVC (zorlu vital kapasite) de azalma, FEF (%25-75 teki zorlu ekspiratuar akım hızı) te %30 azalma ve bu bulgularda bronkodilatör sonrası geri dönüş olmaması ve difüzyon kapasitesinde azalma saptanır. Hastalarda akciğer grafi bulguları olarak ise aşırı havalanma, peribronşiyal kalınlaşma, atelektazi, bronşektazi, tek taraflı küçük hiperlüsen akciğer, tek akciğerin total kollapsı görülebilir. İleri radyolojik tetkik olarak YÇBT de ise hiperlüsensi ve vasküler attenüasyon, buzlu cam görünümü, mozaik patern, atelektazi, bronşektazi, tek taraflı hiperlüsensi, tek taraflı total akciğer kollapsı görülebilir [1-8] (Resim 1). Hastalığın patogenezine yönelik yapılan laboratuvar çalışmalarında çocuklarda adenovirüs ve kızamık sonrası gelişen BO da serum interlökin (IL)-6, IL-8, tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α) düzeylerinin arttığı bulunmuştur [10-14]. Bronkoalveoler lavaj (BAL) bulguları BO da önem taşır. Hastalarda BAL da nötrofiller ve nötrofil kemoatraktanı gibi rol alan IL-8 artmıştır. IL-6 ve monocyte chemotactil protein-1 (MCP-1) gibi profibrotik sitokinler ve proinflamatuvar sitokinler artmıştır. BAL da artan bu kemoatraktanlar epitel hücrelerine karşı doğrudan immünolojik ilişkili hasarı gösterir [11-14]. Akciğer transplantasyonundan sonra gelişen BO da yüksek konsantrasyonda BAL IL-6, IL-8, erken lökositoz, nötrofili ve eozinofili bulunmuştur. Bu yükseklik BAL ın hem alveoler hem de proksimal fraksiyonunda bulunmuştur. IL-6 yüksekliği doku hasarı ile ilgilidir. BO gelişiminin erken evresinde önemli rol oynar. IL-8 özellikle BO nun restriktif tipinde yüksek bulunmuştur [12,13]. Scholma ve arkadaşlarının çalışmasında BAL da eozinofilik granülosit varlığı BO gelişiminde erken bulgu olarak bulunmuştur. BAL sıvısında transforming growth factor-alpha (TGF-α) nın arttığı saptanmıştır. Bu da BO da, doku hasarının doku tamirinin üzerinde ve dominant olduğunu düşündürmüştür [15]. BO da TH1 tarzı yanıt, interferon (IFN)-γ, IL-2 yapımında artma, TH2 sitokinlerde IL-4, IL-10 ve RANTES, MCP-1, TNF-α gibi persistan kemokinlerin varlığı obliteratif değişikliklere eşlik eder. Birlikte IL-10 ve TGF-β gibi immünsüpresif sitokinleri salgılayan regülatör T- hücreleri de BO da ortamda bulunur [12,14]. BO da eksale edilen nitrik oksit düzeyi yüksek bulunmuştur ve hastalığın gelişiminin erken döneminde invaziv olmayan, kolay uygulanabilir potansiyel bir belirteç olarak kullanılabileceği düşünülmektedir [16]. SINIFLAMA BO çeşitli şekillerde sınıflandırılmıştır. Epler ve Colby etyolojilerine göre; Myers morfolojik olarak; Gasink ve Hardy ise akciğer grafi bulgularına göre sınıflamıştır [17,18]. Ayrıca BO klinik olarak da sınıflandırılmıştır. Etyolojik sınıflama Tablo 1 de, FEV 1 ve FEF e göre yapılan klinik sınıflama Tablo 2 de belirtilmiştir [1,2]. İnfeksiyonlar sonrası gelişen bronşiyolitis obliterans Çocuklarda en sık BO nedeni infeksiyonlardır (Tablo 3). Geçirilmiş infeksiyonlardan altı hafta sonra devam eden BO da tarif edilen klinik bulguların varlığı hastalığı düşündürmelidir. En sık viral infeksiyonlardan sonra görülür. Literatürde; %72 adenovirüs, %10 respiratuar sinsityal virüs (RSV), %4 parainfluenza, %1 Tablo 1. Bronşiyolitis obliteransın eşlik ettiği durumlar Toksik gaz inhalasyonu (NO 2, NH 3 ) Postinfeksiyöz viral ajanlar (adenovirüs 1, 3, 7, 21, kızamık) Kollajen doku hastalıkları (romatoid artrit, Stevens Johnson sendromu) Kemik iliği transplantasyonu sonrası özellikle GVH hastalığı gelişenlerde Akciğer transplantasyonunu takiben kronik rejeksiyon Mineral toza maruziyet Hipersensitivite pnömonisi İlaçlar (penisilamin, lamustin) Gastroözefageal reflü Resim 1. Mozaik patern ile birlikte buzlu cam görünümü, bronşektazi beklenen bulgulardır. 18 Tablo 2. Bronşiyolitis obliteransın solunum fonksiyon testi değerlerine göre klinik olarak sınıflaması BO 0 FEV 1 > %90 ve FEF > %75 BO 0p FEV 1 %81-90 ve FEF %75 BO 1 FEV 1 %66-80 BO 2 FEV 1 %51-65 BO 3 FEV 1 %50 BO: Bronşiyolitis obliterans. H ACETTEPE T IP D ERG S

4 Bronfliyolitis obliterans influenza etken olarak saptanmıştır. Adenovirüs tip 1, 3, 7, 21 en sık etkendir. Adenovirüs bronşiyoliti geçirenlerin %1 inde BO gelişebilir [1-5,8,9,19,20]. Suçiçeği ve kızamıktan sonra da BO vakaları bildirilmiştir [1-5,8]. Ünitemizden yapılan bir çalışmada da en sık saptanan etken adenovirüs olarak bulunmuştur [8]. Üç yaşın altında BO gelişen çocuklarda adenovirüs infeksiyonu ve mekanik ventilasyon ihtiyacı hastalığın gelişmesinde kuvvetli risk faktörü olarak saptanmıştır. Adenovirüse bağlı BO lu hastaların %67 si altı ay, %93 ü 12 ay altındadır. Ağır adenovirüs pnömonisi geçiren hastaların akciğerlerinde adenovirüs içeren immünkompleksler saptanır. Tek taraflı hiperlüsent akciğer, Mac Leod veya Swyer-James sendromu ciddi adenovirüs pnömonisini takiben tariflenmiştir [19,20]. Sitomegalovirüs (CMV), Pneumocystis jirovecii ve HIV; kemik iliği ve akciğer transplantasyonu sonrası gelişen BO dan daha çok sorumludur [1-5]. Bilateral akciğer tutulumu olan hastalarda gelişme geriliği, çomak parmak ve tekrarlayan pnömoni daha sıktır. Solunum semptomları devamlıdır ve genellikle yüksek doz inhale steroide ihtiyaç olur. BO gelişen hastalarda hastanede kalma süresi, kontrol olarak alınan BO gelişmeyen gruba göre yüksek bulunmuştur. İlk yılda hastaların %80 i akut atak ile hastaneye başvurur. İnfeksiyonlar sonrası BO gelişen hastaların %57 sinde taburculuktan sonra oksijen desteğine ihtiyaçları olmuştur. Hastalığa genetik yatkınlık da söz konusu olabilir. Adenovirüs infeksiyonu sonrası BO görülen Arjantinli Amerikalılarda HLA haplotip DR8-DQBI 0302 daha sık saptanmıştır [1,2]. Transplantasyon sonrası gelişen bronşiyolitis obliterans Kemik iliği ve akciğer transplantasyonunda semptomların başlangıcı infeksiyon sonrası gelişen BO ların aksine sinsidir. Allojen kemik iliği transplantasyonu sonucu %15-20 BO gelişebilir. Graft Versus Host gelişen Tablo 3. Akciğer infeksiyonu sonrası bronşiyolitis obliteransın görüldüğü tanımlanan infeksiyon etkenleri Adenovirüs tip 1, 3, 7, 21 Respiratuar sinsityal virüs İnfluenza Staphylococcus aureus Mycoplasma pneumoniae Legionella Kızamık Suçiçeği Herpes simpleks Parainfluenza tip 3 Grup B hemolitik streptokok Streptococcus pneumoniae Sitomegalovirüs Pneumocystis jirovecii HIV tüm kemik iliği transplantasyonu vakalarında %10 BO gelişebilir. Akciğer transplantasyonundan sonra ilk yıl içinde %35-60 ında BO gelişebilir. Transplant sonrası ilk yıldaki ölümlerin en yaygın nedenidir. İnfeksiyon dışlandığında FVC, FEV 1 deki %20 veya daha fazla azalma durumunda BO düşünülmelidir [1,6,7,21]. TANI Tanı hastalığı düşündüren öykü ve fizik muayene yanında akciğer grafisi, YÇBT, SFT, akciğer sintigrafisi ve invaziv olarak akciğer biyopsisi ile konulur. Tek taraflı havalanma fazlalığında yabancı cismi ekarte etmek için fiberoptik bronkoskopi de yapılmalıdır. TEDAV Tedavide geliştirilmiş bir protokol yoktur [1,2]. Destekleyici tedavi esastır. Hipoksi varsa oksijen tedavisi verilmelidir. İnfeksiyon dönemlerinde antibiyotik tedavilerine ihtiyaç olabilir. Genellikle sabit bir obstrüksiyon olmakla birlikte, yarar gören hastalarda bronkodilatörler kullanılabilir. Atelektazi ve bronşektazi varlığında göğüs fizyoterapisi uygulanmalıdır. Hastalığın gelişimindeki temel mekanizmaya yönelik olarak en sık kullanılan ilaçlar steroidlerdir. Makrolidlerin tedavideki etkinliği araştırılmaktadır. Kortikosteroid tedaviye ne zaman başlanacağı, hangi dozda ve ne kadar süre uygulanacağı literatürde tam açık değildir. Kortikosteroid tedavi BO da inflamasyonu önlemede ve oluşum mekanizmasını baskılamada önem taşır. Literatürde steroid tedavisinin 1-2 mg/kg/gün oral veya yüksek doz intravenöz (IV) bolus şeklinde veya inhalasyon yolu ile tek başına veya makrolidlerle beraber uygulanabileceğine dair örnekler vardır [22]. Steroid tedavisinin fibrozis gelişmeden verilmesi prognoz açısından önem taşır [22]. Farelerde nitrik asit instile edilerek oluşturulan deneysel BO da yedinci günde proliferatif tipte BO, 14. günde ise konstrüktif tip BO gelişmesi erken dönemde steroid verilerek konstrüktif döneme geçişin engellenebileceğini düşündürmüştür [16]. Literatürde üç gün pulse metilprednizolon 10 mg/kg/gün ayda bir kür şeklinde, şikayetlere göre üç-altı kür olarak uygulanmıştır. Pulse steroid tedavisi ile birlikte inhale steroid uygulanan bir çalışmada, tedavinin ikinci ayında FEV 1 de belirgin düzelme olduğu görülmüştür [22]. Transplant sonrası gelişen BO da bronşiyoler inflamasyonun gösterildiği erken evrede inhale steroid ve uzun etkili bronkodilatör kombinasyonu tedavide etkili olabilmektedir [23,24]. Makrolidler Nötrofil aktivitesinin modülatörleridir. İnflamatuvar bölgede kemotaktik aktiviteyi baskılarlar; IL-8, IL- 1β, IL-6, TNF-α, prostaglandin E2 yi inhibe ederek anti- Cilt 39 Say

5 Pekcan ve Özçelik sitokin etki yapar ve IL-8 salınımı ve nötrofil apopitozisini arttırırlar. Literatürde kemik iliği transplantasyonu sonrası BO gelişen 12 hastada 500 mg/gün dozunda üç gün; daha sonra haftada üç kez 200 mg azitromisin uygulamasından sonra 12 hastanın yedisinde FEV 1 de belirgin artış olmuştur. Başka bir çalışmada, akciğer transplantasyonu sonrası BO gelişen sekiz hastaya steroid tedavisinin yanında 12 haftalık tedavinin ilk beş günü 250 mg/gün, daha sonra gün aşırı 250 mg dozunda azitromisin verilmiştir. Otuz altı haftaya kadar takip edilen hastalarda FEV 1 de artış saptanmıştır [25-27]. Akciğer transplantasyonu sonucu gelişen BO nun akciğer allograftına karşı adaptif immün yanıt sonucu geliştiği düşünülmektedir. Bu nedenle tedavide T-hücre immünsüpresyonu esas alınır [6,7]. Kemik iliği ve akciğer transplantasyonu sonrası gelişen BO da mikofenolat mofetil veya siralimus, IL-2 reseptör antikorları, inhale siklosporin A, makrolidler, statin, kortikosteroid, talidomid, alemtuzumab (CD52 antijenine karşı antikor) kullanılan ilaçlardır. Tedavide kullanılan ilaçlardan siklosporin ve takrolimus kemik iliği transplantasyonu sonrası BO gelişme riskini azaltır. Siralimusun antifibrotik özelliği vardır. IL-2 reseptörleri BO gelişmesini T-hücre aktivasyonunu upregüle ederek etkiler. Antilepral ilaç olan klofazimin, kronik GVH hastalığında BO stabilizasyonu ve geri dönüşümünde tedavide etkili olabilir. Antimikotik imidazol derivesi olan klotrimazolün in vitro insan akciğer fibroblast proliferasyonunu azalttığı gösterilmiştir. Pentastatin ve 6-merkaptopurin de BO tedavisinde etkili olabilmektedir [1,2,6,7,28]. Klorakin de antiinflamatuvar özelliği nedeniyle BO tedavisinde kullanılmaktadır [1-3,8]. Hastaların izlemi Hastalarda uzun süreli izlemde atelektazi, bronşektazi, nekrotizan pnömoni, pulmoner hipertansiyon, akciğer fibrozisi ve ciddi akciğer kollapsı gelişebilir. Solunum yetmezliği ve ilerleyici dispne nedeniyle invaziv veya noninvaziv mekanik ventilasyon uygulaması gerekebilir. Hastalar oksijen ihtiyacı, akciğer bulgularındaki ilerleme veya gerileme ve büyüme-gelişme, pulmoner hipertansiyon açısından izlenmelidir (Şekil 2). Bronşiyolitis obliterans Devam eden vizing Uzamış lokalize krepitan ral Oksijen ihtiyacı Oksijen satürasyonu Akciğer grafisi SFT YÇBT Fleksibl bronkoskopi BAL da viral ve bakteriyolojik çalışma BAL da sitokin düzeyi GÖR araştırılması Oksijen tedavisi Bronkodilatör tedavi Göğüs FTR Erken Dönem Steroid 1-2 mg/kg/gün İleri Dönem İnhale steroid Makrolid Klorakin Geç Dönem Mekanik ventilatör desteği Şekil 2. Bronşiyolitis obliteransta tanı ve tedavi akış şeması. 20 H ACETTEPE T IP D ERG S

6 Bronfliyolitis obliterans Kaynaklar 1. Kurland G, Michelson P. Bronchiolitis obliterans in children. Pediatr Pulmonol 2005; 39: Chiu CY, Wong KS, Huang YC, Lin TY. Bronchiolitis obliterans in children: clinical presentation, therapy and longterm follow-up. J Paediatr Child Health 2007; 14: Kim CK, Kim SW, Kim JS, et al. Bronchiolitis obliterans in the 1990s in Korea and the United States. Chest 2001; 120: Chan PWK, Muridan R, Debruyne JA. Bronchiolitis obliterans in children: clinical profile and diagnosis. Respirology 2000; 5: Chang AB, Masel JP, Masters B. Post-infectious bronchiolitis obliterans: clinical, radiological and pulmonary function sequelae. Pediatr Radiol 1998; 28: Nicod LP. Mechanisms of airway obliteration after lung transplantation. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: Al-Githmi I, Batawil N, Shigemura N, et al. Bronchiolitis obliterans following lung transplantation. Eur J Cardiothorac Surg 2006; 30: Yalçin E, Doğru D, Haliloğlu M, Ozçelik U, Kiper N, Göçmen A. Postinfectious bronchiolitis obliterans in children: clinical and radiological profile and prognostic factors. Respiration 2003; 70: Colom AJ, Teper AM, Volmer WM, Diette GB. Risk factors fort he development of bronchiolitis obliterans in children with bronchiolitis. Thorax 2006; 61: Koh YY, Jung da E, Koh JY, et al. Bronchoalveolar cellularity and interleukin-8 levels in measles bronchiolitis obliterans. Chest 2007; 131: Zheng L, Walters EH, Ward C, et al. Airway neutrophilia in stable and bronchiolitis obliterans syndrome patients following lung transplantation. Thorax 2000; 55: Nord M, Schubert K, Cassel TN, Andersson O, Riise GC. Decreased serum and bronchoalveolar lavage levels of Clara cell secretory protein (CC16) is associated with bronchiolitis obliterans syndrome and airway neutrophilia in lung transplant recipients. Transplantation ;73: Riise GC, Andersson BA, Kjellström C, et al. Persistent high BAL fluid granulocyte activation marker levels as early indicators of bronchiolitis obliterans after lung transplant. Eur Respir J 1999; 14: Riise GC, Williams A, Kjellström C, et al. Bronchiolitis obliterans syndrome in lung transplant recipients is associated with increased neutrophil activity and decreased antioxidant status in the lung. Eur Respir J 1998; 12: Scholma J, Slebos DJ, Boezen HM, et al. Eosinophilic granulocytes and interleukin-6 level in bronchoalveolar lavage fluid are associated with the development of obliterative bronchiolitis after lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: Costa CL, Spilborghs GM, Martins MA, et al. Nitric acid-induced bronchiolitis in rats mimics childhood bronchiolitis obliterans. Respiration 2005; 72: Gosink BB, Friedman PJ, Liebow AA. Bronchiolitis obliterans. Roentgenologic-pathologic correlation. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1973; 117: Hardy KA, Schidlow DV, Zaeri N. Obliterative bronchiolitis in children. Chest 1988; 93: Castro-Rodriguez JA, Daszenies C, Garcia M, et al. Adenovirus pneumonia in infants and factors for developing bronchiolitis obliterans: a 5-year follow-up. Pediatr Pulmonol 2006; 41: Chuang YY, Chiu CH, Wong KS, et al. Severe adenovirus infection in children. J Microbiol Immunol Infect 2003; 36: Mamessier E, Lorec AM, Thomas P, et al. T regulatory cells in stable posttransplant bronchiolitis obliterans syndrome. Transplantation 2007; 84: Bergeron A, Belle A, Chevret S, et al. Combined inhaled steroids and bronchodilatators in obstructive airway disease after allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2007; 39: Ratjen F, Rjabko O, Kremens B. High-dose corticosteroid therapy for bronchiolitis obliterans after bone marrow transplantation in children. Bone Marrow Transplant 2005; 36: Takahashi I, Takahashi T, Tsuchida S, et al. Pulse methylprednisolone therapy in type 3 adenovirus pneumonia with hypercytokinemia. Tohoku J Exp Med 2006; 209: Gerhardt SG, McDyer JF, Girgis RE, et al. Maintenance azithromycin therapy for bronchiolitis obliterans syndrome: results of a pilot study. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: Khalid M, Al Saghir A, Saleemi S, et al. Azithromycin in bronchiolitis obliterans complicating bone marrow transplantation: a preliminary study. Eur Respir J 2005; 25: Verleden GM, Dupont LJ. Azithromycin therapy for patients with bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation. Transplantation 2004; 77: Snyder LD, Curl J, Lin SS, Davis RD, Palmer SM. Alemtuzumab in the treatment of refractory acute rejection and bronchiolitis obliterans syndrome after human lung transplantation. Am J Transplant 2007; 7: Cilt 39 Say