DİYABETTE İNSÜLİN TEDAVİSİ. Dr. Narin NASIROĞLU İMGA ANEAH Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kliniği

Transkript

1 DİYABETTE İNSÜLİN TEDAVİSİ Dr. Narin NASIROĞLU İMGA ANEAH Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kliniği

2 12 yıldır DM TA: 120/75 mmhg, VKİ: 35 kg/m 2 Diyetine mümkünce uyumlu Dizlerde osteoartroz hareket kısıtlı. Glimepiride 3 mg/gün+metformin 2000 mg/gün HT (+): 5 mg ramipril+12.5 mg tiazid Retinopati 3 ay önce saptanmış.

3 AKŞ: 180 mg/dl TKŞ: 220 mg/dl HbA1c: %8.7 T.kolest: 205 mg/dl HDL-K: 50 mg/dl Trigliserid: 250 mg/dl Kreatinin: 1 mg/dl Mikroalbüminüri: 45 mg/gün

4 a) Tedavisine glimeprid dozunu 6 mg çıkarım b) Tedavisine glitazon ilavesi c) Tedaviden SU i çıkarmak+glarjin/detemir eklemek d) Aynı tedavi+glarjin/detemir eklemek e) Yemeklerden önce hızlı etkili insülin + Glargin/Detemir eklemek f) Tüm OAD i kesmek+sabah/akşam premiks insülin başlamak g) GLP1 agonisti veya DPP4 inh eklemek

5 Şik: Ağız kuruluğu, halsizlik, yorgunluk, sık idrara çıkma 6 yıldır Tip 2 DM Diyete uyumu tam değil TA:125/80 mmhg VKİ: 33 kg/m 2 HT ve HL Atorvastatin 40 mg, Amlodipin 10mg Metformin 850 2x1, Glimepirid 6 mg 1x1 alıyor

6 AKŞ: 195 mg/dl Tokluk kan şekeri: 285 mg/dl HbA1c: %9.7 BUN: 22 mg/dl Kreatinin: 0.9mg/dl AST: 34 U/L ALT: 50 U/L

7 a) Tedavisindeki metformin dozunu artırırım b) Tedavisine glitazon ilavesi c) Tedaviden SU i çıkarmak+glarjin/detemir eklemek d) Aynı tedavi+glarjin/detemir eklemek e) Yemeklerden önce hızlı etkili insülin + Glargin/detemir eklemek f) Tüm OAD i kesmek+sabah/akşam premiks insülin başlamak g) GLP1 agonisti veya DPP4 inh eklemek

8 TİP 2 DİYABETTE TEDAVİ ALGORİTMASI TEMD 2015 YAŞAM TARZI DEĞİŞİKLİĞİ (Sağlıklı beslenme, Fiziksel aktivite artışı, Kilo kontrolü) A1C HEDEFİ*: Düşük riskli ise %7, Yüksek riskli ise BİREYSEL A1C <%8.5 A1C = % A1C >%10 MONOTERAPİ İKİLİ KOMBİNASYON ÜÇLÜ KOMBİNASYON İNSÜLİN DPP4-İ DPP4-İ BAZAL MET** MET (+) SU/GLN İNSÜLİN*** PİO GLP-1A AGİ SGLT-2İ MET (+) II. İlaç (+) SU/GLN İNSÜLİN*** PİO GLP-1A AGİ SGLT-2İ MET (+) BİFAZİK BAZAL+ GLP-1 BAZAL- BOLÜS A1C >Hedef A1C >Hedef A1C >Hedef POMPA *Tedavi değişikliği için A1C >%7 veya bireysel hedefin üstünde olmalı. **Monoterapide MET tercih edilir, ancak MET kontrendike veya intolerans varsa diğer diğer oral anti-diyabetiklerden biri başlanabilir. ***Bazal insülin tercih edilmeli, gerekirse bifazik insülin de başlanabilir. (MET: Metformin, DPP4-İ: Dipeptidil peptidaz 4 inhibitörü, SU: Sulfonilüre, GLN: Glinid, PİO: Pioglitazon, GLP-1A: Glukagon benzeri peptid 1 analoğu, AGİ: Alfa glukozidaz inhibitörü).

9 Relatif mortalite riski HbA 1c düzeyleri arttıkça ve mortalite riski artıyor (Epic-Norfolk Çalışması) 6 Kardiyovasküler Hastalık İskemik Kalp Hastalığı %5 %5-5.4 % %7 %5 %5-5.4 % %7 Khaw K.T et al. BMJ 2001;322:1-6

10 A 1c %37 %1 %21 Diyabete bağlı ölümler Mikrovasküler komplikasyonlar %14 Miyokard infarktüsü Stratton IM. ve ark. BMJ 2000; 321:

11 DCCT Kumamoto UKPDS HbA1c 9 7.2% 9 7% 8 7% Retinopati 63% 69% 17-21% Nefropati 54% 70% 24-33% Nöropati 60% Azaldı - Kardiyovasküler hastalık 41% (NS) - 16% (NS) DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329: Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28: UKPDS 33: Lancet 1998; 352,

12 HbA1c..

13 HbA1C= AKŞ + TKŞ A1C Hedefine Yaklaştıkça TKŞ Yüksekliklerinin Önemi Artar % Katkısı % 60% 55% 50% 70% 70% 40% 45% 50% 30% > <7.3 A1C Sınırı (%) AKŞ TKŞ Monnier L, et al. Diabetes Care. 2003;26:

14 CİN (CODIC-2) 1 HbA 1c < 7.5% Latin Amerika (DEAL) 3 HbA 1c < 7% AVRUPA (CODE-2) 5 HbA 1c < 6.5% 32% 68% KANADA (DICE) 2 HbA 1c 7% 57% 43% US (NHANES) 4 HbA 1c < 7% 69% 31% 49% 51% 37% 63% 1 Xingbao C. Chinese Health Economics 2003; Ling T. China Diabetic Journal Harris SB, et al. Diabetes Res Clin Pract 2005; 70: Lopez Stewart G, et al. Rev Panam Salud Publica 2007; 22: Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291: Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23 S28.

15 Hasta Yüzdesi (%) ,0 % ,9 % 26,2 % 14,9 % 10 0 <7% 7-8% 8-10% >10% HbA1C Satman İ ve ark. Türkiye Diyabet Kongresi 2007 Poster Sunumu

16 Ülkemizde Diyabet Kontrolü Tip 2 DM HbA1c (%) 8,34(±0,9) daha önce % 8,9 HbA1c <%7 olanlar % 30,1 HbA1c <% 6,5 % 20, yılları,67 yayında hastada Turk Jem,2011;15:77-105

17 Glinid Prandiyal insülin sekretagog GLP-1RA Fizyol insülin sekr Glukagon supr MF Kc insülin rezist azaltır SU Genel insülin sekretagog Tip 2 Diyabet İnsülin AGİ KH absorbs geciktirir DPP-IV inh Fizyolojik insülin sekr Glukagon supr TZD Periferik insülin rezist azaltır

18 İlaç tedavisindeki bunca gelişmeye rağmen tedavide yeterince başarılı olamayışımızın nedenleri neler olabilir?

19 Eğitim Diyet Gerektiği (vaktinde) zaman tedaviyi değiştirmemek..

20 Ortalama 9.6 Yıl Başlanan Tedavi Ortalama süre (yıl) Karışım veya Konv.İnsülin İnsülin ve OAD Komb İntensif insülin TÜRKİYE DİYABET MERKEZLERİ ÇOKMERKEZLİ RETROSPEKTİF ÇALIŞMASI-I

21 Altta Yatan Bozukluklar: İnsülin Direnci ve -Hücre Disfonksiyonu Sedanter Yaşam şekli Diyet İnsülin Direnci (IR) Bozulmuş insülin yanıtı Obezite Glukotoksisite Genetik Predispozisyon FFA Düzeyleri -Hücre Disfonksiyonu Bozulmuş insülin üretimi ve salınımı - Hiperinsülinemi - Normal Glukoz Toleransı İnsülin direncini ortadan kaldırmak için hücresi adaptasyonunun bozulması IR + Azalan İnsülin Düzeyleri + Bozulmuş Glukoz Toleransı Tip 2 Diyabet Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45: ; Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care. 1999;26:

22 Tanıyı izleyen ilk 10 yıl içinde beta hücre fonksiyonu azalır, halbuki insülin direnci artarak devam eder PreDM IGT Tip 2 DM Insulin Sekresyonu Insulin Direnci Çocukluk Eriskin Yaşlılık

23 Relatif hücre fonksiyonu (%) Plazma glukozu (mg/dl) Diyabet başlangıcı TKG AKG Plazma glukozu (mmol/l) Metabolik sendromprediyabet (IGT,IFG) Klinik tanı Makrovasküler değişiklikler Mikrovasküler değişiklikler İnsülin direnci İnsülin düzeyi AKG= Açlık kan glukozu; IGT= Glukoz tolerans bozukluğu; TKG= Tokluk (postprandiyal) kan glukozu. Pearson J, Powers MA. Diabetes Educator 2006;32(suppl):S19-S28. Yıl

24 HOMA ile ölçülen normal hücre fonksiyonu (%) β hücre fonksiyonundaki azalma diyabet tanısından önceki yıl içinde başlayabilir ? (Pankreas fonksiyonu = normalin %50 si) TANI ÖNCESİ Tanı Zaman (yıl) HOMA= Homeostaz modeli değerlendirmesi Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl 1):S21-25

25 İnsülin tedavisi gerekliliği Tip 2 diyabet Tanıdan ~ 3 yıl sonra hastaların ~ %50 sinde Tanıdan ~ 9 yıl sonra hastaların ~ %75 inde A1C hedefine ulaşmak için insülin kullanımı gerekecektir 1. Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 2. Saydah SH, et al. JAMA 2004; 3. Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 4. Turner RC, et al. (UKPDS 49). JAMA 1999

26 HbA 1c (%) İngiltere de insülin tedavisine başlayan hastalarda ortalama HbA 1c n = İnsülin tedavisine başlama n = İnsülinden 6 ay sonra Smith et al. Diabetes UK, 2006

27 Glinid Prandiyal insülin sekretagog GLP-1RA Fizyol insülin sekr Glukagon supr MF Kc insülin rezist azaltır SU Genel insülin sekretagog Tip 2 Diyabet İnsülin AGİ KH absorbs geciktirir DPP-IV inh Fizyolojik insülin sekr Glukagon supr TZD Periferik insülin rezist azaltır

28 Girişim HbA1c düşüş (%) Avantajları Dezavantajları Yaşam Stil Değişikliği Geniş Etki İyi motivasyon gerekli Metformin Güvenilir GIS yan etkileri, hiperlaktatemi İnsulin Fizyolojik tek seçenek Hipoglisemi, kilo alımı Sülfonilüre Kullanım kolaylığı, ucuz Kilo alımı, hipoglisemi TZD ler Olumlu lipid profili Sıvı retansiyonu ve ona bağlı sorunlar, kilo alımı, KVS mortalite üzerine olumsuz etki (?) v.s. GLP-1 Agonistler Kilo kaybı Sık yan etki, iyi tanınmıyor, pahalı Akarboz Kilo üzerine olumlu Glinid Hızlı etki Kilo, pahalı, sık alamı gerekliliği DPP-IV inhibitörü Kilo üzerine nötr İyi tanınmıyor, çok pahalı

29 %23.4 İnsülin tedavisini bırakıyor İnsülini kesenlerin: %42 Bazal-bolus %26 Hazır karışım %27 İnsülin dozlarını atlıyor Doz atlayanların : %62 Bazal-bolus %23 Hazır karışım %15 Uzun etkili %9.4 insülini günlerce kullanmıyor (1-5 gün) Doz atlayanların %52 Bazal bolus %29 Bazal %19 Hazır karışım Gogas Yavuz ve Ark. 48.Ulusal Diyabet Kongresi 2012

30 TİP 2 DİYABETTE TEDAVİ ALGORİTMASI TEMD 2015 YAŞAM TARZI DEĞİŞİKLİĞİ (Sağlıklı beslenme, Fiziksel aktivite artışı, Kilo kontrolü) A1C HEDEFİ*: Düşük riskli ise %7, Yüksek riskli ise BİREYSEL A1C <%8.5 A1C = % A1C >%10 MONOTERAPİ İKİLİ KOMBİNASYON ÜÇLÜ KOMBİNASYON İNSÜLİN DPP4-İ DPP4-İ BAZAL MET** MET (+) SU/GLN İNSÜLİN*** PİO GLP-1A AGİ SGLT-2İ MET (+) II. İlaç (+) SU/GLN İNSÜLİN*** PİO GLP-1A AGİ SGLT-2İ MET (+) BİFAZİK BAZAL+ GLP-1 BAZAL- BOLÜS A1C >Hedef A1C >Hedef A1C >Hedef POMPA *Tedavi değişikliği için A1C >%7 veya bireysel hedefin üstünde olmalı. **Monoterapide MET tercih edilir, ancak MET kontrendike veya intolerans varsa diğer diğer oral anti-diyabetiklerden biri başlanabilir. ***Bazal insülin tercih edilmeli, gerekirse bifazik insülin de başlanabilir. (MET: Metformin, DPP4-İ: Dipeptidil peptidaz 4 inhibitörü, SU: Sulfonilüre, GLN: Glinid, PİO: Pioglitazon, GLP-1A: Glukagon benzeri peptid 1 analoğu, AGİ: Alfa glukozidaz inhibitörü).

31

32

33 ADA EASD Treatment Recommendation

34 Hastaya bağlı Belirli bir formülü yok, ama bazı temel kurallar mevcut AKŞ yüksek ise, orta/uzun etkili (bazal) insülin başlanabilir TKŞ yüksek ise, kısa/hızlı etkili (prandiyal veya bolus) insülin kullanılabilir; Hem AKŞ hem de TKŞ yüksek ise, aşağıdakilerden biri kullanılabilir: Bazal insülin ile birlikte oral ajanlar Hazır karışım insan veya analog insülinler Çoklu doz injeksiyon veya insülin pompası ile bazal-bolüs insülin rejimi.

35 OAD ye analog insülin eklendiğinde, AKŞ ölçümü yaparak uygun doz titrasyonu yapmak ve HbA 1c hedefine ulaşmak mümkündür. OAD+insülin kombinasyon tedavisi tip 2 diabetes mellituslu hastalarda insülin tedavisine başlamak için hastalar tarafından daha kabul edilebilir bir yöntemdir. OAD+analog bazal insülin rejimlerinde, OAD+insan insülini veya sadece insan insülini kullanılan tedavilere nazaran hipoglisemi daha az olmaktadır

36 İnsülin Glarjin/Detemir İçin Başlangıç Dozu Kılavuzu Tip 2 DM Hastası İnsülin kullanmayan hasta Günde tek doz NPH den geçiş Günde iki doz NPH den geçiş Uygun Galargin/Detemir Dozajı Günde IU ile başlanır * Uygun şekilde titre edilir NHP ile aynı dozda başlanır Uygun şekilde titre edilir NPH dozunun %20-30 azı ile başlanır Uygun şekilde titre edilir * Sonra hastanın gereksinimine göre ayarlanır. Hipoglisemi riskini azaltmak için.

37

38 Kombinasyon? Metformin veya Akarboz Kısa etkili sekretagog DPP-4 inh veya GLP-1 Bazal tedavi Avantajı? Az sayıda enjeksiyon İnsuline daha kolay başlama Erken insulinizasyon Gereksiz hiperinsulinemi yapma olasılığı ve buna bağlı sorunlar daha DÜŞÜK Hipoglisemi sıklığında azalma Dezavantajı? Tokluk glisemi değerleri kontrol altına alınamayabilir Kime? Endojen insulin rezervi iyi olan hastaya

39 Kontrolün devamlılığı için tedavinin basamaklı yoğunlaştırılması A1C hedefin üzerinde AKŞ hedefin üzerinde A1C hedefin üzerinde AKŞ hedefte A1C hedefin üzerinde Bazal plus Ana öğünde prandiyal insülin ekleyin Bazal Bazal insülin ekleyin ve titre edin Bazal bolus Gerektiğinde ek prandiyal dozlar OAD ler Yaşam biçimi değişiklikleri hücresinin fonksiyonunda ilerleyici kötüleşme Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 2007; 23:

40 Bazal-Bolus tedavi rejimine Geçiş İki injeksiyonda A1C >7% ise geç Yatmadan önce/sabah NPH veya detemir/glargine + aspart, glulisine, lispro yada kristalize her öğün öncesi Metformin kontrendike durum yok ise devam et Riddle MC. Endocrinol Metab Clin North Am. 1997;26:

41 İnsülin dozunun hesaplanması

42 42 Tip 2 diyabette IU/kg/gün Günlük ihtiyacın yaklaşık yarısı (%40-60) bazal, geri kalan yarısı (%40-60) ise bolus olarak hesaplanır.

43 Başlangıç dozu: 0.4 IU /kg/gün Örnek: 70 kg hastada; 0.4 x 70: 28 IU/gün % bazal, geri kalan 3 kez bolus BAZAL: Ü BOLUS: 3x 4-6 Ü

44 Bazal-Bolus Tedavi.. Avantajı: Fizyolojiye daha uygun İyi glisemik kontrol Dezavantajı: Kime: Kullanım zorluğu, eğitim gerekliliği, hasta uyumu Tüm tip 1 diyabetiklere Beta hücre rezervi az, konvansiyonel tedaviye yanıtsız tip 2 DM İyi glisemik regülasyon yapılması gereken tüm tip 2 diyabetiklere

45

46

47 47

48