Rastgele (Stokas7k) kanser modeli - Tümör içindeki her hücre yeni bir kanseri başla5r

Transkript

1 Kanser Kök Hücre

2 Kanser Modelleri Rastgele (Stokas7k) kanser modeli - Tümör içindeki her hücre yeni bir kanseri başla5r Kök hücre (Hiyerarşi) modeli - Tümör içindeki bazı hücreler yeni bir kanseri başla5r

3 Kanser Kök Hücre Kanser kök hücreleri kanser kitlesi içinde bulunan nadir hücre popülasyonudur ve kök hücre gibi davranarak - tümör oluşumundan, - gelişiminden ve - metastazından sorumlu oldukları düşünülmektedir. Kanser kök hücre hipotezi ilk olarak 1983 yılında Mackillop tarafndan her tümörün fonksiyonel olarak tam bir kök hücre özelliğinde olan kanser kök hücre popülasyonu içerdiği şeklinde ortaya a5lmış5r

4 Kanser Kök Hücre Tümör; aberran olarak gelişmiş kompleks organ olarak fonksiyon görür. ü Tümörün başlaması ü Tümörün devam etmesi ü Tümörün yayılması ü Uzak yörelerde kolonize olması

5 Kanser Kök Hücre Tümör; aberran olarak gelişmiş kompleks organ olarak fonksiyon görür. ü ATP-bağlayan kaset transporterlarının ekspresyonunda ar5ş KT ve toksinlere direnç ü Apoptozise karşı direnç ü AkNf migrasyon kapasitesi Niche den gelen büyüme inhibisyonu sinyallerinden kaçış ü DNA tamir mekanizması

6 Kanser Kök Hücre Hipotezi ü Bütün kanser hücreleri birbirinin aynı değildir. Tümör hücreleri fonksiyonel olarak heterojendir. Tümör dokusu parçalanır Kanser hücreleri Fareye enjekte edilir 10 3 hücre 10 4 hücre 10 5 hücre 10 6 hücre Tümör oluşmaz Tümör oluşmaz Tümör oluşmaz Tümör oluşur

7 Kanser Kök Hücre Hipotezi Meme kanseri hücrelerinden CD44+/ CD24- hücreler ayrış5rıldığında çok az sayıda farelere enjekte edilseler bile tümör oluşturabilirler.

8 Kanser Kök Hücre Hipotezi ü Kanser kök hücre modeline göre tümör dokusu; - diğer bütün kanser hücrelerini oluşturan tümör başlalcı (kanser kök hücre) hücreler ve - kanser kök hücrelerden oluşan ama tümör başlatma potansiyeli olmayan tümör hücrelerinden oluşur

9 Kanser Kök Hücre Hipotezi ü Kanser kök hücreleri kemo-radyoterapiye direnç oluşmasında görev alırlar.

10 Kanser Kök Hücreler Hayat boyu farklı dokular için kansere yakalanma riski, o dokuda bulunan kök hücrelerin bölünme sayılarıyla doğru oran5lıdır.

11 Kanser Kök Hücreler Son yıllarda yapılan çalışmalar kanser kök hücrelerinin birçok kanser türünde varlığını göstermişnr. - Hematolojik kanserler - Beyin kanseri - Meme kanseri - Baş boyun kanserleri - Akciğer kanseri - Prostat kanseri - Over kanseri - Pankreas kanseri -...

12 Kanser Kök Hücreler İlk görüşler normal kök hücrelerde mutasyon oluşması nencesinde kanser kök hücrelerin ve tümörün oluştuğu yönündedir. Sonraları progenitör ya da farklılaşmış hücrelerden köken alan kanser kök hücrelerin de oluştuğu tespit edilmişnr.

13 Kanser Kök Hücrelerin Özellikleri Kanser kök hücrelerin kendilerini yenileme kapasiteleri vardır. Kanser kök hücreleri hızla bölünüp çoğalarak tümör dokusunu oluşturur. Kanser kök hücreleri tümör heterojenitesinin oluşmasından sorumludur.

14 Kanser Kök Hücrelerin Özellikleri Kanser kök hücreleri tümör dokusu içerisinde az bir popülasyonu oluşturur. Kanser kök hücreleri tümör metastazında görev alırlar. Kanser kök hücreleri kemoterapi ve radyoterapiye direnç gösterirler.

15 Kanser Kök Hücre Kanser kök hücrelerinin varlığı ilk olarak 1997 senesinde Akut Myeloid Kanserli (AML) hastalarda gösterilmişnr.

16 Kanser Kök Hücre İşaretçileri Kanser kök hücreleri diğer tümör hücrelerinden bir kısım yüzey işaretçilerinin varlığı açısından farklılık gösterir. Kanser Akut Myeloid Lösemi Meme Kanseri Kolon Kanseri Glioma Nazofarinjiyal Karsinoma Hepatoselüler Karsinoma Melanoma Cilt Kanseri (Mus muscular) KKH İşaretçisi CD34+CD38-Thy-1-; CD47+ CD44+CD24-/low; CD133+; Lgr5+ CD133+; CD15+ ABCG2 (Side PopulaNon) CD133+; CD90+; EpCAM ABCB5+ CD34+

17 Kanser Kök Hücre İşaretçileri Meme Kanseri: CD44+CD24-/low; CD44 and CD24 adhezyon molekülleri

18 Kanser Kök Hücre Yan Popülasyon (Side PopulaNon) Hoechst Boyası

19 Kanser Kök Hücre Yan Popülasyon (Side PopulaNon) - Hoechst Boyası Yan popülasyonun klonogenik ve tümorigenik potansiyelinin yüksek olduğu gösterilmişnr.

20 Kanser Kök Hücre Nöroküre oluşturma (Neurosphere) Kanser kök hücreler uygun besi yeri ortamında kürecikler oluştururlar. CD133+ Nöron KKH leri; serumsuz, EGF ve bfgf varlığında

21 Kanser Kök Hücre İlaç Direnci ü Çoğu KKH, hücre siklusunun isnrahat dönemindedir (G 0 ) - Ara-C (Cytarabine) gibi hücre siklusuna bağımlı ajanlara karşı hassasiyeje azalma ü ABC ilaç taşıyıcılarından ABCB1 and ABCG2 ekspresyonunda ar5ş - CD34+CD38- AML kanser kök hücrelerinde başta antrasiklinler olmak üzere çoğu ilacın hücre dışına pompalanması - CD34+CD38- KML kanser kök hücrelerinde İma2nib Mesilata karşı direnç - ALDH aknvitesinde ar5ş ile Siklofosfamide direnç ü Apoptozise direnç - TGF-β yolağı ile - Hedgehog yolağının aknvasyonu - Bmi-1, Bcl-2 ifadesinde ar5ş

22 Kanser Kök Hücre Radyoterapi Direnci In vitro radyoterapi uygulandığında kanser kök hücre popülasyonu artar. Örneğin, glioma kanser hücrelerinde radyoterapi sonrasında CD133+ hücre oranı artmış5r.

23 Kanser Kök Hücre Metastaz Metastaz potansiyeli olan kanser kök hücreleri

24 Kanser Kök Hücre İdeal Terapi Farklı yüzey işaretçilerinin hedeflenmesi ABC Transporter proteinlerinin hedeflenmesi Normal kök hücreyi koruyup, kanser kök hücresinin kendikendini yenileme yolağını hedeflemeli (Notch, Wnt, SHH) G 0 fazındaki hücrelerin hedeflenmesi Kanser kök hücre nişinin hedeflenmesi

25 Kanser Kök Hücre Terapi Kanser kök hücrelerini hedef alan 60 dan fazla klinik deneme vardır. Verastem; 200 milyon $ ya5rım

26 Kanser Kök Hücre İzolasyonu Kanser kök hücreleri tümör dokusunun içerisinden farklı yöntemler kullanılarak ayrış5rılabilir.

27 Kanser Kök Hücre Gelecek? Kanser kök hücrelerinin karakterizasyonu tam olarak yapılmalıdır. - Kanser kök hücrelerine özgü yüzey işaretçileri - Transkripsiyon faktörleri Kendini yenileme, simetrik ve asimetrik bölünme işlemlerini kontrol eden genenk ve biyokimyasal mekanizmaların ayrın5lı olarak aydınla5lması. - Bu sinyal yolaklarının normal kök hücreden farklılıkları açığa çıkarılmalı Kanser kök hücrelerin kemoterapiye direnç göstermesinin nedenleri Kanser kök hücreleri hedef alan terapi yaklaşımlarının gelişnrilmesi - Normal kök hücreleri hedef almayacak bir tedavi yaklaşımı