Hemofili Tedavisinde Bireyselleştirilmiş Yaklaşımın Önemi. Dr. Can BALKAN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji B.D.

Transkript

1 Hemofili Tedavisinde Bireyselleştirilmiş Yaklaşımın Önemi Dr. Can BALKAN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji B.D.

2 Prophylaxis is the "gold standard therapy" in patients with severe hemophilia WFH, 1994

3 Bir profilaksi rejimini oluşturmak farklı yollarla yapılabilir 1 Standart protokol: Kilo bazlı dozlama 2 Fenotipe bağlı doz ayarlaması: Kanama paternine göre doz ayarlama 3 Bireyselleştirilmiş yaklaşım: Tüm hasta bilgilerini içinde barındıran dozlama Expert Rev. Hematol. 8(2), (2015)

4 Standart profilaksinin amacı: FVIII infusion FVIII level (%) İnfusion of the next FVIII dose Time hours

5 Profilaksi kanama sayısını azaltır Manco Johnson MJ, et al. N Engl J Med 2007; 357: Manco Johnson MJ, et al. J Thromb Haemost 2013; 11: Tran DQ, Haemophilia Report 2014; 1(1): 6 10

6 JOINT OUTCOME STUDY SONUÇ: FVIII ile yapılan profilaksi eklem kanamalarını ve artropati gelişimini azaltır/ önler MRI ile Epizodik grup profilaksi grubuna göre Radyografi ile 6.1 kat artmış risk 5.2 kat artmış risk Manco Johnson M, et al. N Engl J Med 2007; 357:

7 Soru.1: Çalışmakta olduğunuz klinikte profilaksi yaklaşımınız aşağıdakilerden hangisine daha yakındır? A. Klasik yüksek doz İsveç Modeli B. Orta doz Hollanda Modeli C. Tailored Profilaksi Kanada Modeli D. Farmakokinetik esaslı profilaksi modeli

8 Profilaksinin yaygınlaşması önündeki en önemli bariyer Yüksek maliyet

9 Profilaksi pahalı bir tedavi yöntemidir Manco Johnson MJ, et al. N Engl J Med 2007; 357:

10 HEMOFİLİ ve MALİYET Avrupa da 1 hemofili hastası için; Yıllık ort. medikal maliyet Euro Yaşam boyu ort. medikal maliyet 7.8 milyon Euro Fiziksel problem varlığı % 75 Anksiyete Erişkinde % 43 Yakınlarında % 54 Kodra Y, et al. Blood Transfus 2014; 12(3): Henrard S et al. Orphanet J Rare Dis 2014; 9(39): 1 9

11 PROFİLAKSİ ve MALİYET Profilaksi hastaları IU/kg/yıl Epizodik hastalar IU/kg/yıl 1 IU rfviii 1 $ 50 kg hasta maliyeti $/yıl Blanchette VS, et al. Haemophilia 2003; 9: Profilaksi rejimi alan ağır hemofiliklerde Kanama atağı başına $ kazanç Saxena K, et al. J Blood Med 2013; 4: Lippert B, et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2005; 16(7):

12 Maliyet analizi Bir tedavinin maliyetini değerlendirirken hangi noktaları ele alacağız? Maliyet etkililik? Kazanılan yaşam yılı? Hayatta=1 Hayatta değil=0 1=1?

13 KANAMA Faktör aktivitesi Genetik mutasyon «Her hemofili olgusu farklı hastalık özelliklerine ve Faktöre ulaşılabilirlik farklı risk faktörlerine sahiptir» Tedaviye uyum Fiziksel aktivite İnhibitör varlığı Farmakokinetik özellikler Artropati düzeyi Psiko sosyal sorunlar Cerrahi gereksinimi 13 AdBoard Master_Sept 14, 2010

14 Soru.2: Size göre hemofiliklerin tedaviye uyumunu etkileyen en önemli faktör hangisidir? A. Damar yolu sorunu B. Hastalığı reddetme olayı C. Zaman kısıtlılığı D. Yeterli miktarda faktöre ulaşamama

15 Petrini P, et al. Expert Rev Hematol 2015; 38(2):

16 Hemofili ve Bireyselleştirilmiş Tedavi Faktör dozu/çukur faktör düzeyi Hedef eklem varlığı Fiziksel aktivite/yaşam tarzı Hastanın yaşı Tedaviye uyum Farmakokinetik Yarı ömür İn vivo toparlanma (IVR) Protrombotik zemin? Ek hastalıklar? Joint status PK Activity Global Hemostasis Bleeding patterns

17 Profilaksi yaparken yanıt aranan sorular Kanama kliniğini etkileyen durumlar? Profilaksi kaç eklem kanamasına izin vermeli? Çukur faktör düzeyi kaç olmalı? Yarı ömür ne kadar dikkate alınmalı? Yaşın önemi var mı? Farmakokinetik bu işin neresinde?

18 Soru.3: Bir yıllık periyotta gerçekleşecek kaç eklem kanaması klinik değerlendirme skorlarında bozulmaya yol açmaz? A. 3 B. 4 C. 5 D. 7

19 Bir yılda kaç kanama eklemlerde hasara yol açmaz? Gringeri A, et al. Haemophilia 2014; 20:

20 Kanada Tailored Primer Profilaksi modeli ile tedavi edilen ağır HA tanılı çocuklarda eklemlerin klinik ve MRI ile değerlendirilmesi 24 ağır HA median 1.6 yaş Değerlendirme yaşı 8.8 yaş İndeks eklemler Diz, Dirsek, Ayak bileği MRI ile : "Bleed free hemosiderin depozisyonu" Eklemlerin % 26 Ayak bileği % 63 Dirsek % 16 Diz % 12 Canadian TPP modeli, "MRI ile tespit edilebilen yapısal eklem değişiklikleri bakımından" hastaları tamamen korumamaktadır. Uzun dönem sonuçlar Craft J, et al. J Thromb Haemost 2012; 10:

21 Bir Alman çalışmasında 26 çocuk hastanın 5 ayak bileği ekleminde Yeterli dozda profilaksi almalarına Klinik olarak asemptomatik olmalarına İlgili eklemlerde kanama öyküsü olmamasına rağmen MRI ile saptanabilen "erken morfolojik değişiklikler tespit edilmiştir" Olivieri M, et al. Haemophilia 2012; 18:

22 Hemartroz ve eklem hasarını göstermede USG nin yeri HA ve HB tanılı 62 hastada Toplam 83 eklem 50 Diz 12 Dirsek 21 Ayak bileği Sonuç: Eklemdeki kemik ve kıkırdak değişikliklerin saptanmasında Sinovit varlığını tanımlamada Asemptomatik eklemlerde kanama varlığını göstermede Pratik ve güvenilirbir yöntemdir Melchiorre D, et al. Haemophilia 2011; 17:

23 FVIII <%1 kaldığı süre arttıkça spontan kanama riski artıyor Collins PW, et al. J Thromb Haemost 2009; 7:

24 Çukur faktör düzeyi kaç olmalı? Çukur faktör >%1 olduğu halde 4 yıllık izlemde %7 oranında hemartroz gelişen hasta var ** Önerilen dozlarda profilaksi her bireyde kanamayı engelleyemiyor Hedef çukur faktör düzeyi her hemofilikte aynı mı olmalıdır? *Ahnström J, et al. Haemophilia 2004; 10: **Manco Johnson MJ, et al. N Engl J Med 2007; 357:

25 Kanamaları engellemek için hangi çukur değer? Çukur >%3 3? Pik %40 50? Çukur >%5? Pik %50 70? 29

26 Soru.4: Sizce sıfır kanama hedefi için olması gereken çukur FVIII değeri ne olmalıdır? A. % 3 B. % 5 C. % 8 D. % 12

27 Hiç kanama olmaması için sınır ne olmalı? Severe moderate mild hemophilia n=182 n=73 n=122 FVIII aktivitesi >12% üzerinde olan hastalarda eklem kanaması olmamaktadır. 12% Den Uijl, IEM et al. Haemophilia 2011; 17(6):

28 Farmakokinetik değerlendirme ISTH kılavuzuna göre; 50 IU/kg FVIII infüzyonu HA tanılı erişkinlerde 3 günlük wash out periyodu İlk örnek Faktör vermeden önce Faktör sonrası 10 örnek: 15, 30, ve 48. h Küçük çocuklarda 10 yerine 5 kan örneği HB tanılı hastalarda Wash out periyodu 5 gün Kan örnekleri 72. saate kadar toplam 7 adet Lee M, et al. Scientific and Standardization Committee / ISTH

29 Bayesian yaklaşım Populasyona ait PK eğrisi 100 FVIII (%) Hastaya ait ölçümler saat Hastaya ait öngörülen PK eğrisi

30 Bireysel PK özelliklere göre FVIII tedavisine yanıt Erişkin 100 Çocuk 52 Örnek 2035 Björkman S, et al. 2012; 119 (2): 612 8

31 Farmakokinetik esaslı profilaksi neden önemlidir? Adolescents/adults years old; 30 IU/kg of the same FVIII product 51 hours to trough level = 1% Half life = 8.8 hours 110 hours to trough level = 1% Half life = 15.4 hours FVIII level (%) 59 hours of uncertainty ~2.5 days 1% 0 51 Time (hours) 110 FVIII < 1% risk of bleed! Adapted from: Collins PW et al. Haemophilia. 2011;17:2 10

32 PK özellikler yaş ile değişir mi? 3 74 yaş ½ t F VIII 6 25 h Yaş arttıkça FVIII klirensi azalırken, yarı ömür atmaktadır. Erişkinlere aynı çukur değerleri elde etmek için daha düşük dozlar yeterli olmaktadır Gün aşırı profilakside; Çocuk 25 IU/kg Erişkin 12 IU/kg Collins PW, et al. Haemophilia 2011; 17:2 10 Björkman S, et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65:989 98

33 Gün içinde kanamaların görülme zamanları FVIII level (%) 1 1% 10 Monday Tuesday Wednesday Thursday time Broderick CR et al. JAMA 2012;308(14):

34 Farmakokinetikte önemli olan tanımlar FVIII level ( %) Peak Area under the curve Reduced bleeding risk zone 12 15% Trough Monday Wednesday Friday Sunday Peak : max. level reached after FVIII infusion Trough: important to prevent spontaneous bleeds AUC: important to prevent all subclinical bleeds Reduced bleeding risk zone: important to prevent activity and trauma related Collins PW: Plenary lecture "Personalized Prophylaxis" WFH Congress, July, Berntorp E, et al. Lancet 2012; 379(9824):

35 Standart profilaksi herkes için uygun mudur? Ortalama yarılanma ömrü olan hasta (25 IU/kg günaşırı) FVIII (%) FVIII (%) 1% Kısa yarılanma ömrü olan hasta (25 IU/kg günaşırı) FVIII < %1 geçen zaman 1% Artmış kanama riski Fischer K, et al. Haemophilia 2011; 17: 433 8

36 Profilakside pik düzeyler ile kanama riski arasındaki ilişki 20 All Bleed Rate per Year "Düşük pik değerlerde kanama riski artmaktadır" 1 ABR Average Peak [IU/dL] Valentino LA, et al. PB poster ISTH 2013

37 Standart profilaksi modelleri ve kısıtlayıcı yönleri Mon Tues Weds Thurs Fri Sat Sun Mon FVIII level % Mon Tues Weds Thurs Fri Sat Sun Mon Collins PW, et al. Haemophilia 2011; 17:2 10

38 Profilaksi rejimleri ve farmakokinetik "düşük FVIII dozlarının hergün uygulanması" Adapted from Collins PW, et al. Haemophilia 2012; 18(4): 131 5

39 "Haftada 3 gün"veya"gün aşırı"tedavi Mon Tues Weds Thurs Fri Sat Sun Mon Her hafta aynı gün ya da farklı günlerde düşük seviyeler Mon Tues Weds Thurs Fri Sat Sun Mon Tues

40 Gelecek: Uzun Etkili Faktör Konsantreleri Hipotetik olarak; 36 saat yarı ömürlü EHL 6 12 günde % 1 Klasik FVIII EHL FVIII Adapted from Collins PW, et al. Haemophilia 2012; 18(4): 131 5

41 PK ve klinik araştırmalar 1 6 yaş grubunda 30 IU/kg FVIII verildikten sonra Çukur değer < %1 olana dek geçen süre: h (34 saat fark) Björkman S, et al. J Thromb Haemost 2010; 8: Günaşırı 30 IU/kg FVIII alan çocuklarda Ort. çukur değer 1.7 IU/dL ½ t uzun olan grupta ise 4.7 IU/dL ½ t kısa olan grup 1 haftalık sürenin 18 saatini 1 IU/dL düzeylerinde geçiriyor Collins PW, et al. J Thromb Haemost 2010; 8:

42 Soru.5: %1 çukur değerin üzerinde kalmayı hedefleyen aşağıdaki profilaksi rejimlerinden hangisinde yıllık FVIII tüketimi en az olacaktır? A. Günaşırı yüksek doz profilaksi B. Haftada 3 gün orta doz profilaksi C. 3 günde bir orta doz profilaksi D. Her gün düşük doz profilaksi

43 Tedavi modeli ve yarı ömüre göre tüketilen FVIII miktarı 3 günde bir ile her gün yapılan tedavi kıyaslandığında IU/dL kalabilmek için gereken ort. F VIII dozu 30 kat artmaktadır Yarı ömür kısaldıkça bu fark daha da artmaktadır En önemli 2 nokta: FAKTÖR YARI ÖMRÜ DOZ SIKLIĞI Collins PW, et al. J Thromb Haemost 2010; 8:

44 PK profilaksi ve FVIII tüketimi 21 ağır HA 6 aylık izlemde "Standart gün aşırı" profilaksi ile "her gün düşük doz" uygulaması PK bazlı izlem sonuçlarına göre (48 h içinde 7 örnek ile) Çukur değerler; Standart profilakside 0.9 IU / dl Tüketilen faktör IU Her gün düşük dozda 2.2 IU /dl Tüketilen faktör IU Carlsson M, et al. Haemophilia 1997; 3;

45 «Bireyselleştirilmiş yaklaşım tedavi başarısını arttırır» Expert Rev. Hematol. 8(2), (2015)

46 Teşekkürler