kökenli dipeptit glisil-glutamin in glutamin in nikotinin oluşturduğu koşullanmış yer tercihi ve yoksunluk üzerine etkisi

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "kökenli dipeptit glisil-glutamin in glutamin in nikotinin oluşturduğu koşullanmış yer tercihi ve yoksunluk üzerine etkisi"

Derya Koray
7 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Endojen β-endorfin kökenli dipeptit glisil-glutamin in glutamin in nikotinin oluşturduğu koş yer tercihi ve yoksunluk üzerine etkisi Dr. Gökhan Göktalay Uludağ ğ Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Anabilim Dalı Giriş Nikotin Kafeinden sonra en yaygın kullanılan ve suistimal edilen maddedir Nikotin bağımlılığı önlenebilir erken ölümler arasında ön sıradadır Her yıl ortalama 5.55 milyon kişi sigara kullanımı nedeniyle hayatını kaybetmektedir Tedavi için yapılan tıbbi harcamalar 75 milyar dolar Nikotin bağımlılığının tedavisine yönelik yapılan araştırmalar gelecekte başarılı tedavi programlarının geliştirilmesine katkı sağlayacaktır. 1

2 Giriş Nikotin ve ödüllendirme yolakları Kaynak: EJ Nestler, Nature reviews neuroscience, 2001 Giriş Nikotin-opiyoiderjik opiyoiderjik sistem ilişkisi Nikotin deney hayvanlarında endojen opiyoitlerin salınımını artırır Opiyoit reseptör antagonisti nalokson,, nikotinin oluşturduğu, Yer tercihi Yoksunluk Analjezik etkiyi engellemektedir μ-opiyoit reseptörleri rleri nikotinin ödüllendirici etkilerinin oluşmas ması için in gereklidir. 2

3 Giriş Glisil-glutamin Gly-L-Gln, Gln, Gly-Gln, Gln, β-end İlk defa 1983 yılında y keşfedildi Endojen β-endorfin kökenli kenli dipeptit Biyolojik olarak aktif Nöronlarda inhibitör r aktivite β-end 1-27 opiyat antagonisti Farmakolojisi hakkındaki bilgiler sınırls rlı Resim 1. β-endorfin 1-31 den Gly-Gln oluşumunun şekilsel gösterimi Giriş β-endorfin His Lys Lys Gly Gln β-endorfin His + Gly Gln 3

4 Giriş Gly-L-Gln Gln Siklo(Gly-Gln) Resim 2. Glisil-glutaminin kimyasal yapısı Resim 3. Siklik glisil-glutaminin kimyasal yapısı Glisil-glutaminin Farmakolojisi Parish ve ark., 1983 Nöronlarda ateşlenme sıklıkları Naloksan etkiyi geri çevirmiyor Hirsch ve ark., 1986 β-endorfinin oluşturduğu davranışlar McCain ve ark., 1987 β-endorfinin oluşturduğu immun yanıtlar 4

5 Glisil-glutaminin Farmakolojisi Glisil-glutaminin Farmakolojisi 5

6 Glisil-glutaminin Farmakolojisi Glisil-glutaminin Farmakolojisi 6

7 Glisil-glutaminin Farmakolojisi Materyal Glisil-glutaminin ve metod Farmakolojisi A B Çavun ve ark.,,

8 Glisil-glutaminin Farmakolojisi E F Çavun ve ark.,, 2005 Glisil-glutaminin Farmakolojisi G H Çavun ve ark.,,

9 Hipotez Bağımlılık patofizyolojisinde nucleus accumbensteki DA sistem aktivasyonunun ortak bir mekanizma olması ve glisilglutaminin morfin ve alkol bağımlılığında yararlı etkilerinin gösterilmesi, betaendorfin kaynaklı bu dipeptidin diğer bağımlılık modellerinde de yararlı etkilerinin olabileceğini düşündürmüştür. Hipotez Bu düşünceden hareket edilerek yapılan bu çalışmada, nikotinin oluşturduğu koş yer tercihi ve yoksunluk belirtileri üzerine glisil-glutaminin etkili olup olmadığı test edilmiştir. 9

10 Gereç ve yöntemy Kullanılan lan Hayvanlar ve Cerrahi Sprague-Dawley ( g) Halotan anestezisi altında isv klavuz kanül (P; ; 0.9 mm, L;1.3 mm; D: 4 mm) Cerrahi iyileşme 1 hafta Bütün peptitler % 0.9 tuzlu su içerisinde i çözüld ldü Kullanılan lan ilaçlar lar ve dozları Nikotin (0,6 mg/kg, sk) Gly-L-Gln Gln (3-100( nmol, isv) Gly-D-Gln Gln (100 nmol, isv) Siklo[(Gly (Gly-Gln) Gln) 100 nmol, isv] Siklo[(Gly [(Gly-Gln) Gln) 25 mg/kg /kg,, ip] Mekamilamin (1 mg/kg, sk) U50,488 (1 mg/kg, sk) yer tercihi A C B 10

11 Materyal ve metod Yer tercihi Aparatı a odacıklar kları (30 x 30 x 35 cm) A. Odacığı ığı,, tabanı beyaz, duvarlar siyah beyaz çizikli B. Odacığı ığı,, tabanı beyaz üzerinde talaş,, duvarlar beyaz Orta odacık k (nötral( odacık) (30 x 12 x 35 cm) A B Resim 3. Koş yer tercihi aparatı yer tercihi yer tercihi iki şekilde incelenebilmektedir Kazanım m (acquisition( acquisition) Test edilen maddenin yer tercihi gelişimine imine etkisi Açığa çıkma (expression) Test edilen maddenin yer tercihi oluştuktan sonraki etkisi 11

12 yer tercihi Kazanım - Alıştırma ve ön test - Koşullandırma - Asıl test Cerrahi (isv kanül) İyileşme + Alıştırma Ön Test Koşullandırma Asıl test yer tercihi Açığa çıkma - Alıştırma ve ön test - Koşullandırma - Asıl test Cerrahi (isv kanül) İyileşme + Alıştırma Ön Test Koşullandırma Asıl test 12

13 yer sakınmas nması Cerrahi (isv kanül + ozmotik pompa) İyileşme + Alıştırma Ön Test Koşullandırma Asıl Test Ozmotik pompa A B 13

14 Deney düzened zeneği Kamera yer tercihi aparatı Videolu TV Bulgular yer tercihi Kazanım Açığa çıkma yer sakınmas nması 14

15 yer tercihi A. Kazanım Tuzlu su + Tuzlu su (6) Gly-Gln + Tuzlu su (5) Tuzlu su + Nikotin (6) Gly-Gln + Nikotin (7) ** Zaman (s) Şekil 1. Nikotinin oluşturdu turduğu u koşullanm yer tercihi kazanımı üzerine glisil-glutaminin glutaminin etkisi yer tercihi B. Açığa çıkma Nikotin + Tuzlu su (9) Nikotin + 3 nmol Gly-Gln (8) Nikotin + 30 nmol Gly-Gln (8) Nikotin nmol Gly-Gln (12) Zaman (s) * 50 ** 0 Şekil 2. Nikotinin oluşturdu turduğu u yer tercihi açığa ığa çıkşına glisil-glutaminin glutaminin etkisi 15

16 yer tercihi Tablo 1. Tedavi Tuzlu su + Tuzlu su Nikotin + Tuzlu su Tuzlu su + Gly-Gln Gln Nikotin + Gly-Gln Gln Tuzlu su + Gly-D-Gln Gln Nikotin + Gly-D-Gln Gln Zaman (s) 9 ± ± 42 a 7 ± ± 38 6 ± ± 25 a Tablo 1. Nikotinin oluşturdu turduğu u yer tercihi açığa ığa çıkışına glisil-d-glutaminin glutaminin etkisi yer tercihi Siklo(Gly (Gly-Gln) *** Tuzlu su + Tuzlu su (isv; 6) Tuzlu su + Siklo[(Gly-Gln) ip; 6] Nikotin + Tuzlu su (isv; 9) Nikotin + Siklo[(Gly-Gln) ip; 10] Nikotin + Siklo[(Gly-Gln) isv; 7] 200 Zaman (s) Şekil 3. Nikotinin oluşturdu turduğu u koşullanm yer tercihinin açığa çıkmasına siklik-glisil glisil-glutaminin glutaminin etkisi 16

17 yer sakınmas nması Nikotin Tuzlu su 0 Zaman (s) Tuzlu su + Mekamilamin (7) Gly-Gln + Mekamilamin (6) Tuzlu su + Tuzlu su (4) Gly-Gln + Tuzlu su (4) Tuzlu su + Mekamilamin (7) ** Şekil 4. Nikotin bağı ğımlı hayvanlarda mekamilaminin oluşturdu turduğu u yer sakınmas nmasına na glisil-glutaminin glutaminin etkisi yer sakınmas nması 100 Tuzlu su + U50,488 (7) Gly-Gln + U50,488 (7) Tuzlu su + Tuzlu su (4) 50 Gly-Gln + Tuzlu su (4) 0 Zaman (s) Şekil 5. U50,488 ile oluşturulmu turulmuş koşullanm yer sakınmas nması üzerine glisil-glutaminin glutaminin etkisi 17

18 Sonuç So Bu çalışmadan elde edilen bulgular ile glisilglutamin; Nikotinin ödüllendirici ve pozitif pekiştirici etkisini engellemektedir. Nikotin yoksunluğunun negatif motivasyon oluşturucu etkisini engellemektedir. Ancak, glisil-glutaminin kendisi, tercih ya da sakınma davranışlarına neden olmamaktadır. Tartış ışma Olası mekanizmalar? Opiyoit Nikotin?? Hidroliz ürünleri Dopamin?? Kendisine ait reseptör? 18

19 Devam eden ve gelecekte yapılmas lması planlanan çalışmalar Devam eden çalışmalar Glisil-glutaminin, nucleus accumbens te morfinin indüklediği dopamin çıkışı üzerine etkisi Çavun ve ark., Tubitak SBAG-3400 (106S152) Ne planlıyoruz? Glisil-glutaminin psikostimulanlar (amfetamin, kokain vb) üzerine etkisi Glisil-glutaminin davranış profilleri üzerine etkisi çıkartılması İn vitro modellerde nörotransmitter çıkışı üzerine etkisi Sonuç Sonuç olarak elde ettiğimiz bulgular, morfin ve alkol bağımlılığında etkili olduğu daha önce gösterilen glisil-glutaminin nikotin bağımlılığı üzerine de etkili olduğunu göstermektedir. 19

20 Sonuç Glisil-glutamin ve gelecekte moleküler modelleme tekniği ile üretilebilecek analoglarının pek çok bağımlılık oluşturan maddenin tedavisinde kullanılabilme potansiyeli mevcuttur. 20

21 Teşekk ekkür Prof. Dr. William R. Millington Doç. Dr. Sinan Çavun Mark Levendusky Jonathan Hamilton 21

Benzer belgeler

Türk Farmakoloji Derneği. Farmakoloji Eğitiminde Kuşaklararası Bilimsel Etkileşme Seminerleri Programı. Prof. Dr. Firuz BAYSAL Toplantısı

Türk Farmakoloji Derneği. Farmakoloji Eğitiminde Kuşaklararası Bilimsel Etkileşme Seminerleri Programı. Prof. Dr. Firuz BAYSAL Toplantısı Türk Farmakoloji Derneği Farmakoloji Eğitiminde Kuşaklararası Bilimsel Etkileşme Seminerleri Programı Prof. Dr. Firuz BAYSAL Toplantısı 5-7 Mart 2008 Kartalkaya, Bolu SEMİNER ÖZETLERİ Gökhan GÖKTALAY Zekai