Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıklarında Aldosteron Antagonistlerinin Kullanımı

Transkript

1 Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıklarında Aldosteron Antagonistlerinin Kullanımı Prof. Dr. Gültekin Süleymanlar Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

2 Renin-Anjiyotensin Sistemi Anjiyotensinojen Tonin, katepsin, tpa Renin Anjiyotensin I Bradikinin Kimaz, CAGE ANJİYOTENSİN II XACE İnaktif metabolitler BK NO X AT1 AT2 AT3 AT4

3 Primer Aldosteronizm Hacim Sekonder Aldosteronizm Hacim Na + Renin Na + Renin Aldosteron Aldosteron

4 Primer Aldosteronizm Adrenal Tümöre Bağlı Aldosteronizm Hipertansif hastaların ~%1 inde görülür. Aldosteronoma K/E 2 kat daha sıktır. Genellikle yaşlarında görülür.

5 Primer Aldosteronizm Adrenal Tümör Olmaksızın Aldosteronizm Bilateral kortikal nodüler hiperplazi adı da verilir. Primer hiperaldosteronizm olgularının %80 ini oluşturur. Kullanılan kriterlere ve hasta popülasyonuna göre, hipertansif hastaların %10 unu oluşturur.

6 Primer Aldosteronizm ve Hipertansiyon Hipertansiyonu Olan 609 Hasta 14 %13.2 Primer Aldosteronizm (%) %1.99 % Evre 1 Evre 2 Evre 3 Mosso et al.: Hypertension 42: , 2003

7 Dirençli Hipertansiyon ve Hiperaldosteronizm Dirençli Hipertansiyonu Olan 88 Hasta Hastaların %20 sinde Primer Aldosteronizm Saptandı Calhoun et al.: Hypertension 40: , 2002

8 Dirençli Hipertansiyon ve Hiperaldosteronizm Spironolakton (25-50 mg/gün) Tedavisi ile Kan Basıncı Düşüşü Calhoun et al.: Hypertension 40: , 2002

9 Diyabetik Hastalarda Primer Aldosteronizm Dirençli Hipertansiyonu Olan Tip 2 Diyabetik 100 Hasta Hastaların %14 ünde Primer Aldosteronizm Saptandı Umpierrez et al.: Diabetes Care 30: , 2007

10 Hipertansif Hastalarda Primer Aldosteronizm Sıklığı Kaiser Permanente Southern California Database Hipertansiyonu Olan 3640 Hasta Primer Aldosteronizm (PA) Tanısı: (1) Aldosteron / Renin (A / R) Oranı >50 veya (2) A / R Oranı >30 ve Aldosteron >20 Yaş Antihipertansif İlaç Sayısı Potasyum GFR PA (-) PA (+) Primer Aldosteronizm Prevalansı: %15 P Değeri < < < Rosenthal et al.: American Society of Nephrology Meeting, 2008

11 Aldosteron ve Esansiyel Hipertansiyon Hipertansif Siyah Amerikalılar (n=109) Uykuda Diyastolik Kan Basıncı (mm Hg) Sol Ventrikül Kas Kütlesi (g/m 2 ) P<0.001 P<0.001 El-Gharbawy et al.: Hypertension 37: , 2001

12 Aldosteron ve Esansiyel Hipertansiyon Hipertansif Siyah Amerikalılar (n=109) P<0.003 El-Gharbawy et al.: Hypertension 37: , 2001

13 Dirençli Hipertansiyonda Spironolakton Tedavisi Dirençli Hipertansiyonu Olan 25 Hasta 1 Ay Boyunca Spironolakton (1 mg/kg/gün) Tedavisi Hastaların 23 ünde klinik kan basıncı kontrol altına (<140/90 mm Hg) alındı. Ouzan et al.: Am J Hypertens 15: , 2002

14 Dirençli Hipertansiyonda Spironolakton Tedavisi Ambulatuar Kan Basıncı (mm Hg) Dirençli Hipertansiyonu Olan 25 Hasta 1 Ay Boyunca Spironolakton (1 mg/kg/gün) Tedavisi 152 P< Sistolik Kan Basıncı P< Diyastolik Kan Basıncı Ouzan et al.: Am J Hypertens 15: , 2002

15 Dirençli Hipertansiyonda Spironolakton Tedavisi Dirençli Hipertansiyonu Olan 25 Hasta 3 Ay Boyunca Spironolakton (1 mg/kg/gün) Tedavisi Hasta Sayısı Spironolakton Öncesi Spironolakton Sonrası Ouzan et al.: Am J Hypertens 15: , 2002 İlaç Sayısı

16 Dirençli Hipertansiyonu Olan Hastalarda Spironolaktonun Etkisi ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) Çalışmasındaki Hastalar Arasında Spironolakton Kullanan 1411 Hasta Kan Basınc ncı (mm Hg) P< P< Önce Sonra Sistolik Kan Basınc ncı Önce Sonra Diyastolik Kan Basınc ncı Chapman et al.: Hypertension 49: , 845, 2007

17 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension (ESH ESC) Dirençli Hipertansiyon Güncel gözlemsel çalışmalarda dirençli hipertansiyon hastalarında bir aldosteron antagonisti olan spironolaktonun çoklu ilaç tedavisine eklenmesiyle kan basıncında anlamlı derecede ek azalmalar sağlandığı gösterilmiştir. Spironolakton göreceli olarak düşük dozlarda uygulandığında (25 50 mg/gün) elde edilen ek antihipertansif yanıtın iyi olduğu bulunmuştur.

18 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension (ESH ESC)

19 Aldosteron Kaçışı Esansiyel hipertansiyon nedeniyle kaptopril tedavisi gören hastalar Aldosteron Anjiyotensin II Staessen et al.: J Endocrinol 91: , 1981

20 Greene et al.: J Clin Invest 98: , 1068, 1996

21 Aldosteron ve Böbrek Yetersizliği Kontrol Kısmi Nefrektomili Tedavisiz Kısmi Nefrektomili Losartan + Enalapril tedavisi Greene et al.: J Clin Invest 98: , 1996 Kısmi Nefrektomili Losartan + Enalapril tedavisi Aldosteron infüzyonu

22 Aldosteron ve Böbrek Yetersizliği Sistolik Kan Basıncı Proteinüri mm Hg * Kontrol KN KN AIIA * KN AIIA+Aldo Greene et al.: J Clin Invest 98: , 1996 mg/gün Kontrol KN KN AIIA *P<0.05 (Kontrole göre); P<0.05 (KN ye göre); P<0.05 (KN AIIA ya göre) * * KN AIIA+Aldo

23 Aldosteron ve Böbrek Yetersizliği Plazma Aldosteron Düzeyi Glomerüler Skleroz pg/ml * * % * * Kontrol KN KN AIIA KN AIIA+Aldo Greene et al.: J Clin Invest 98: , Kontrol KN KN AIIA *P<0.05 (Kontrole göre); P<0.05 (KN ye göre); P<0.05 (KN AIIA ya göre) KN AIIA+Aldo

24 Diyabetik Nefropatide Aldosteron Kaçışı Diyabetik nefropati nedeniyle 40 hafta boyunca ACE inhibitörü (trandolapril) tedavisi gören g 45 hasta Tedavi Öncesi Tedavi Sonrası Sistolik KB (mm Hg) 150 ± ± 9* Diyastolik KB (mm Hg) 89 ± ± 10* HbA1c 7.4 ± ± 0.4 Kreatinin (mg/dl) 0.84 ± ± 0.30 Albuminüri (g/gün) 389 ± ± 89* PRA (ng/ml/saat) 1.53 ± ± 2.00* Aldosteron (pg/ml) 83.7 ± ± 18.4 Sato et al.: Hypertension 41: ,, 2003 *P<0.05

25 Diyabetik Nefropatide Aldosteron Kaçışı KAÇIŞ (-) KAÇIŞ (+) Hasta sayısı (E/K) 27 (15/12) 18 (10/8) Yaş 64 ± ± 12 Sistolik KB (mm Hg) 136 ± ± 12 Diyastolik KB (mm Hg) 84 ± ± 10 Na (meq/l) ± ± 1.6 K (meq/l) 4.1 ± ± 0.2 Kreatinin (mg/dl) 0.88 ± ± 0.20 Albümin minüri (g/gün) 119 ± ± 142* PRA (ng/ml/saat) 3.98 ± ± 1.58 Aldosteron (pg/ml) 53.2 ± ± 18.7* HbA1c 7.2 ± ± 0.3 Sato et al.: Hypertension 41: , 200, 2003 *P<0.05

26 Aldosteron Kaçışı Olan Diyabetik Nefropatili Hastalarda Spironolakton* Tedavisi 600 Albüminüri 200 LVMI 400 P< P<0.05 mg/gün 200 g/m Tedavi Öncesi Tedavi Sonrası Tedavi Öncesi Tedavi Sonrası Sato et al.: Hypertension 41:64-68, 2003 *25 mg/gün (24 hafta boyunca)

27 Kronik Böbrek Hastalığında Spironolakton Tedavisi Kronik böbrek hastalığı olan 32 hasta Diyabetik nefropati: 17 IgA nefropatisi: 10 FSGS: 3 Membranöz nefropati: 2 En azından 10 ay boyunca ACE inhibitörü (trandolapril) kullanılmasına rağmen hastalarda sürekli proteinüri (0.5 g/gün) vardı. Tedaviye 12 hafta boyunca spironolakton (25 mg/gün) eklendi. Sato et al.: Am J Hypertens 18:44-49, 2005

28 Kronik Böbrek Hastalığında Spironolakton Tedavisi P<0.05 Sato et al.: Am J Hypertens 18:44-49, 2005

29 Tip 2 Diyabette Spironolakton Tedavisi Prospektif ve randomize bir çalışma Tip 2 diyabeti ve mikroalbüminürisi olan 30 hasta Hastalar, 1 yıl süren ACE inhibitörü tedavisi sonrasında, spironolakton ve furosemid gruplarına randomize edildiler. Furosemid Spironolakton Ogawa et al.: Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 33: , 2006

30 Tip 1 Diyabette Spironolakton Tedavisi Tip 1 Diyabete Bağlı Nefropatisi Olan 20 Hasta Yaş (yıl) 45 ± 7 Cins (Erkek / Kadın) 15 / 5 Diyabetin süresi (yıl) 33 ± 6 Diyabetik nefropatinin süresi (yıl) 14 ± 5 RAS Blokajı Enalapril 40 / 20 / 15 mg Ramipril 10 mg Lizinopril 40 mg Kaptopril 100 mg Losartan 100 mg 9 / 1 / Schjoedt et al.: Kidney Int 68: , 2005

31 Tip 1 Diyabette Spironolakton Tedavisi 1000 P<0.001 mg/gün % Plasebo Spironolakton 25 mg/gün Schjoedt et al.: Kidney Int 68: , 2005 Tedavi süresi: 2 ay

32 Diyabette Spironolakton Tedavisi Tip 1 Diyabet (n=9) Tip 2 Diyabet (n=11) Yaş (yıl) 45 ± 8 45 ± 8 Cins (Erkek / Kadın) 8 / 1 9 / 2 Diyabetin süresi s (yıl) 30 ± 8 14 ± 8 RAS Blokajı Enalapril 40/20 mg Trandolapril 4 mg Losartan 100/150 mg İrbesartan 300 mg Valsartan 160 mg Lisinopril 20 mg+irbesartan 300 mg Schjoedt et al.: Kidney Int 70: , 542, / 3-2 / / /

33 Diyabette Spironolakton Tedavisi P<0.001 % Plasebo Spironolakton 25 mg/gün Schjoedt et al.: Kidney Int 70: , 542, 2006 Tedavi süresi: s 2 ay

34 Tip 2 Diyabette Spironolakton Tedavisi Tip 2 Diyabete Bağlı Nefropatisi Olan 59 Hasta Spironolakton (n=24) Van den Meiracker et al.: J Hypertens 24: , 2006 Plasebo (n=29) P Değeri eri Yaş (yıl) 55.2 (38-78) 55.2 (29-75) AD* Cins (E/K) 16 / 7 17 / 12 AD Beden Kitle İndeksi (kg/m 2 ) AD ACE inh / ARB 17 / 7 25 / 4 AD HbA1c (%) AD Albümin minüri (mg/24 saat) 770 ( ) 1002 ( ) AD Sistolik kan basınc ncı (mm Hg) AD Diyastolik kan basınc ncı (mm Hg) AD Kreatinin (μmol/l)( 78 (66 117) 103 (83 127) egfr (ml/dak/1.73 m2) 87 (67 109) 64 (47 87) 0.02 Potasyum (mmol/l) AD *AD: Anlamlı Değil

35 Tip 2 Diyabette Spironolakton Tedavisi Tip 2 Diyabete Bağlı Nefropatisi Olan 59 Hasta Van den Meiracker et al.: J Hypertens 24: , 2006

36 Tip 2 Diyabette Spironolakton Tedavisi Plasebo Plasebo Spironolakton Spironolakton Plasebo Spironolakton Spironolakton Plasebo Plasebo Plasebo Spironolakton Spironolakton Van den Meiracker et al.: J Hypertens 24: , 2006

37 Kronik Böbrek Hastalarında Randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma Kronik böbrek hastalığı olan 41 hasta Diyabetik nefropati: 27 Glomerülonefrit: 11 İnterstisyel nefropati: 1 Diğer: 2 Hastalar 4 gruba ayrıldı: Grup 1: Ramipril (5 mg) Grup 2: Ramipril (5 mg) + İrbesartan (150 mg) Grup 3: Ramipril (5 mg) + Spironolakton (25 mg) Grup 4: Ramipril (5 mg) + İrbesartan (150 mg) + Spironolakton (25 mg) Tedavi süresi: 3 ay RAAS Blokajı Chrysostomou et al.: Clin J Am Soc Nephrol 1: , 2006

38 Kronik Böbrek Hastalarında RAAS Blokajı Ramipril Ramipril + İrbesartan Ramipril + Spironolakton Ramipril + İrbesartan + Spironolakton Hasta sayısı Yaş 59.2 ± Cins (Erkek / Kadın) 7 / 3 8 / 2 7 / 3 6 / 5 Proteinüri ri (g/gün) Sistolik KB (mm Hg) Diyastolik KB (mm Hg) Ortalama KB (mm Hg) Chrysostomou et al.: Clin J Am Soc Nephrol 1: , 2006

39 Kronik Böbrek Hastalarında RAAS Blokajı Chrysostomou et al.: Clin J Am Soc Nephrol 1: , 2006

40 Diyabet dışı nedenlere bağlı kronik böbrek hastalığı olan 165 hasta Takip süresi: 1 yıl

41 Kronik Böbrek Hastalarında Spironolakton Tedavisi Konvansiyonel Tedavi Konvansiyonel Tedavi + Spironolakton (25 mg/gün) Hasta sayısı Yaş 54.4 ± ± 1.2 Cins (Erkek / Kadın) 50 / / 27 Sistolik KB (mm Hg) ± ± 0.8 Diyastolik KB (mm Hg) 78.1 ± ± 0.5 GFR (ml/dak/1.73 m 2 ) 62.2 ± ± 2.4 Proteinüri ri (g/gün) 2.0 ± ± 0.08 Bazal aldosteron (pg/ml) ± ± 6.9 Antihipertansif tedavi ACEİ ARB ACEİ + ARB Bianchi et al.: Kidney Int 70: , 2123,

42 Kronik Böbrek Hastalarında Spironolakton Tedavisi Bazal değere göre proteinüride azalma yüzdesi (%) Ay 3. Ay 6. Ay 9. Ay 12. Ay * * * * * Tüm hastalar Bianchi et al.: Kidney Int 70: , 2006 * GFR si <60 ml/dak olan hastalar GFR si >60 ml/dak olan hastalar * * *# * * *@ * P<0001 (Bazale göre) # P<0.05 (GFR si >60 ml/dak olanlara P<0.01 (GFR si >60 ml/dak olanlara göre) * *@ *

43 Kronik Böbrek B Hastalarında Spironolakton Tedavisi P< Bianchi et al.: Kidney Int 70: , 2123, 2006

44 Kronik Böbrek Hastalarında Spironolakton Tedavisi 0 1. Ay 3. Ay 6. Ay 9. Ay 12. Ay Bazal değere göre GFR de düşme yüzdesi (%) * Konvansiyonel tedavi Konvansiyonel tedavi + Spironolakton Bianchi et al.: Kidney Int 70: , 2006 * * * * * * ** ** * P<0001 (Bazale göre) P< (Bazale göre)

45 Kronik Böbrek Hastalarında Spironolakton Tedavisi KAN BASINCI (mm Hg) Bazal SKB Bazal DKB 1. Ay: SKB 1. Ay: DKB 3. Ay: SKB 3. Ay: DKB 6. Ay: SKB 6. Ay: DKB 9. Ay: SKB 9. Ay: DKB 12. Ay: SKB 12. Ay: DKB Konvansiyonel Tedavi Konvansiyonel Tedavi + Spironolakton (25 mg/gün) ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 0.9* 76.5 ± 0.5** ± 0.8**, # 75.6 ± 0.5**,@ *P<0.05 (Bazale göre); **P<0.001 (Bazale göre); #P<0.001 (Konvansiyonel tedaviye göre) Bianchi et al.: Kidney Int 70: , (Konvansiyonel tedaviye göre)

46 Kronik Böbrek Hastalarında Spironolakton Tedavisi Serum Potasyumu (meq/l) Konvansiyonel Tedavi Konvansiyonel Tedavi + Spironolakton (25 mg/gün) Bazal 4.2 ± ± Ay 4.3 ± ± 0.05* 3. Ay 4.3 ± ± 0.05* 6. Ay 4.3 ± ± 0.07* 9. Ay 4.3 ± ± 0.05* 12. Ay 4.3 ± ± 0.05* Bianchi et al.: Kidney Int 70: , 2006 *P<0.001 (Bazale göre); **#P<0.001 (Konvansiyonel tedaviye göre) Konvansiyonel tedavi grubunda 2 hasta (%2.4) ve spironolakton grubunda 4 hasta (%4.8) serum potasyumu yükseldiği için ( meq/l) çalışmayı bıraktı. Tüm bu hastaların GFR leri <60 ml/dakika idi.

47 Diyabetik Nefropatide Eplerenon Tedavisi Tip 2 Diyabete Bağlı Nefropatisi Olan 268 Hasta Enalapril 20 mg/gün + Plasebo (n=91) GFR 74 ml/dak/1.73m 2 Enalapril 20 mg/gün + Eplerenon 50 mg/gün (n=91) GFR 73 ml/dak/1.73m 2 Enalapril 20 mg/gün + Eplerenon 100 mg/gün (n=86) GFR 75 ml/dak/1.73m 2 *P<0.001 (Plaseboya göre) g Epstein et al.: Clin J Am Soc Nephrol 1: , 951, 2006

48 İleri Evre Kronik Böbrek Hastalığında Spironolakton Tedavisi Evre 3-4 Kronik Böbrek Hastalığı Olan 64 Hasta ARB (n=32) ARB + Spironolakton (n=32) Primer Sonlanım Noktası: Serum kreatininin iki katına çıkması, RRT gereksinimi, hiperkalemi (>6.0 meq/l) Takip Süresi: ay Tokunaga et al.: American Society of Nephrology Meeting, 2008

49 İleri Evre Kronik Böbrek Hastalığında Spironolakton Tedavisi Evre 3-4 Kronik Böbrek Hastalığı Olan 64 Hasta ARB (n=32) ARB + Spironolakton (n=32) 12 Hastada (%37.5) Sonlanım Noktası Gelişti P< Hastada (%9.4) Sonlanım %28.1 Noktası RR Gelişti [K + ]: Tokunaga et al.: American Society of Nephrology Meeting, 2008

50 Aldosteron ve Glomerüler Hasar Kan Basıncı Albüminüri Podositlerde apoptoz Kontrol _ Aldosteron Aldosteron + Eplerenon Aldosteron + Amlodipin Aldosteron + Telmisartan Liang et al.: American Society of Nephrology Meeting, 2008

51 MR: Mineralocorticoid receptor Sgk1: Serum glucocorticoid kinase 1 Nedd4-2: Ubiquitin-protein ligase Ponda, Hostetter: Clin J Am Soc Nephrol 1: , 2006

52 Aldosteron ve Böbrek Remuzzi et al.: J Am Soc Nephrol 19: , 2008

53 Sabrınız için teşekkür ederim