Olgularla Enerji Eksikliğine Neden Olan Doğumsal Metabolizma Hastalıkları

Transkript

1 Olgularla Enerji Eksikliğine Neden Olan Doğumsal Metabolizma Hastalıkları Prof. Dr Gülden Gökçay İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Beslenme ve Metabolizma BD

2 Enerji Eksikliği Tablosu Enerji üretimi ve kullanımı ile ilgili biyokimyasal reaksiyonlarda bozukluk Yoğun enerji tüketen organ/sistemler etkilenir karaciğer, kalp ve iskelet kası, beyin

3 Enerji eksikliğine neden olan doğumsal metabolizma hastalıkları Sitoplazmik enerji bozuklukları ( daha hafif klinik ) Glikojen depo hastalıkları Glikoneogenez bozuklukları Kreatin metabolizması bozuklukları Mitokondriyal enerji bozuklukları ( çok ağır klinik, tedavi çok güç ) Doğumsal laktik asidemiler (PC, PDH eks. ) Yağ asidi oksidasyonu bozukluğu Ketogenez ve ketoliz bozuklukları Mitokondriyal solunum zinciri

4 Enerji eksikliğine neden olan doğumsal metabolizma hastalıkları ORTAK BULGULAR Hipoglisemi, laktik asidemi, hepatomegali, ağır jeneralize hipotoni, miyopati, kardiyomiyopati, gelişme geriliği, kardiyak yetmezlik, ani bebek ölümü, beyin tutulumu Bazı durumlarda embriyo fetal etkilenmeye bağlı dismorfizm, displazi, malformasyon

5 Glikoz ve glikojen metabolizması Glikoz enerji metabolizmasının temel ön maddesi Glikozun kaderini vücudun gereksinimi belirler Enerji sağlanması: Oksidasyon Depolanma: Karaciğer, kas, böbrek Dönüşüm: Trigliseridler, amino asitler, proteinler

6 Glikojen α 1,6-bağı 60,000 glikoz Kompleks polimerik yapı Kas deposu iki kat fazla Kastan kana glikoz sağlanamaz α 1,4-bağı

7 Glikojen sentezi (Glikojenez) Glikozun fazlası glikojen olarak depolanır G-6-fosfata fosforilasyon G-1-fosfata izomerizasyon Uridindifosfoglikoza (UDPG) eklenme Glikojen sentaz ile sentez α-1,4 bağlarının α-1,6 bağına dönüşümünü dallandırıcı enzim sağlar

8 Fosforilaz b kinaz Glikojen fosforilaz Dal kıran enzim GLİKOJEN Glukoz-1-fosfat Glikojenoliz Fosfoglukomutaz (Sadece kc. ve böbrekte) Glikoliz Glukoz-6-fosfat Piruvat Glukoz-6-fosfataz Glukoz Laktat Piruvat dehidrogenaz Laktat dehidrogenaz Asetil-KoA Adrenalin ve glukagon glikojenolizi aktive eder, insülin inhibe eder

9 Glikoliz Glukoz Glukokinaz/heksokin az Glukoz-6-fosfataz Glikozun sitoplazmada piruvata oksidasyonu Glukoz-6-fosfat 2 ATP sağlanır Alanin Pirüvat Laktat O 2 yokluğunda, laktata dönüşür Asetil KoA Serbest Yağ Asidtleri Kreb s Döngüsü Trigliserid

10 GDH: Tanım ve patofizyoloji Glikojenin yapım ve yıkımını düzenleyen enzimlerdeki patolojilerin neden olduğu metabolik hastalıklar Birlikte sıklıkları 1:20,000-25,000

11 Glikojen Depo Hastalıklarında Sık Görülen Bulgular Hepatomegali Hipoglisemi Karaciğer fonksiyon bozukluğu Reaktif siroz Kas güçsüzlüğü Kc de glikojen birikimi (HE boyama) Miyopati, kardiyomiyopati Miyoglobinüri Kanda laktat, trigliserid, kolesterol ve ürik asit artışı

12 Hepatomegali ve/veya Hipoglisemi ile seyreden Glikojen Depo Hastalıkları TİP Eksik enzim Etkilenen organ Klinik Tip 0 KC glikojen sentaz KC Hipoglisemi Tip Ia (von Gierke ) Tip Ib/c Tip III a/b (Cori, Forbes) Tip IV (Andersen) Tip VI (Hers) Glukoz -6-fosfataz KC, böbrek Hepatomegali, boy kısalığı, hipoglisemi, laktatemi, hiperlipidemi Glukoz 6 fosfat translokaz Debranching Dal kıran enzim Branching dallandıran enzim Kas, böbrek, lökosit KC, kas KC Ia + nötropeni, enfeksiyonlar Hepatomegali, (kardiyo)myopati, boy kısalığı, hipoglisemi Hepato(spleno)megali, siroz KC fosforilaz KC Hepatomegali, boy kısalığı, hipoglisemi Tip IX Fosforilaz b kinaz KC / kas Hepatomegali, myopati, boy kısalığı, hipoglisemi Tip XI Fanconi-Bickel GLUT 2 KC / böbrek Hepatomegali, boy kısalığı, hipoglisemi, renal tubuler hastalık

13 Hipoglisemiye Neden Olmayan Glikojen Depo Hastalıkları TİP Eksik enzim Etkilenen organ Klinik Tip II Pompe Asit alfa glukozidaz Generalize Kardiyomiyopati, hipotoni Tip IV (Andersen) Branching dallandıran enzim KC Hepato(spleno)megali, siroz Tip V (McArdle) Fosforilaz Kas Kas güçsüzlüğü Tip VII (Tauri) Fosfofruktokinaz Kas Kas güçsüzlüğü, miyoglobinüri

14 Vaka 1 Miadında NSD, 2590 g, kız 4 ay tek başına anne sütü, sonra tamamlayıcı beslenme Büyüme, nöromotor gelişim normal 4 yaş: halsizlik, terleme, çok su içme, bulantı Evde kan şekeri 36 mg/dl, 3 semptomatik hipoglisemi atağı

15 Vaka 1 5 yaş: Fizik muayene normal, hepatomegali yok 14 saat açlıkta KŞ: 32 mg/dl İdrarda redüktan madde (-), keton (+) Plazma keton: 2.8, laktat: N, glukagona yanıtsız Büyüme hormonu, insülin, kortizol normal

16 Vaka 1 Beslenme sonrası laktat artışı 12 saat açlıkta KŞ: 25 mg/dl, idrarda keton (+) FDPaz için enzim çalışılıp normal buluyor Kc. biyopsisi GDH ile uyumlu değil Glikojen 1g % (n: 2-6), sentaz aktivitesi düşük TANI: Glikojen sentaz eksikliği

17 Vaka 1 12 yaş Tartı: 37 kg (10-25 p), boy: 150 cm (50-75 p) Sistem bulguları, biyokimya normal 6. sınıfta, ders başarısı çok iyi Diyete çok uymuyor ama sık beslenme ve çiğ mısır nişastası tüketimi nedeniyle hipoglisemisi olmuyor

18 Hepatik Glikojen Sentaz Eksikliği Klinik: Karaciğer boyutu normal Açlıkta hipoglisemi (gece, sabah) Genellikle asemptomatik Ketonlar alternatif enerji Letarji, enfeksiyonlar sırasında tanı Konvülsiyon, gelişim geriliği (%22) Lab: Açlıkta ketotik hipoglisemi Toklukta hiperglisemi, hiperlaktemi Glukoz yükleme ile laktat ve glikoz artışı tipik Tanı: KC glikojen, enzim tayini Moleküler tanı (GYS2 geni)

19 Glikoz-6-fosfataz eksikliği Klinik: Karında şişlik, hepatomegali Bulgular hipoglisemi ve laktik asidozla ilişkili Taşipne (laktik asidoz), konvülziyon, letarji, egzersiz intoleransı Lab: Beslenme sonrası kısa açlıkta, hipoglisemi, laktat artışı, kısıtlı ketozis, metabolik asidoz Tanı: KC glikojen, enzim tayini (eski) Moleküler tanı (G6PC geni)

20 Hipoglisemi, asidoz, ketozis, laktik asidemi, hepatomegali Glikojen depo hastalıkları Glikoneogenez bozuklukları

21 Glikoneogenez Bozuklukları Pirüvat karboksilaz (PC) Fosfoenolpirüvat karboksikinaz (PEPCK) Fruktoz-1,6-difosfataz (FDPaz) Açlıkta ketotik hipoglisemi Letarji, konvülsiyon Laktik asidemi Ürik asit yüksekliği

22 Yağ asidi oksidasyonu bozuklukları Hipoketotik hipoglisemi Reye benzeri tablo Kardiyomyopati SIDS Ani beklenmedik süt çocuğu ölümü

23 Vaka 2 20 günlük, normal doğum, 3650 g, erkek Anne sütüyle besleniyor Son 2 gündür kusma, kolay uyandırılamama Hipotoni, ensefalopati Taşikardi, kalp sesleri derinden geliyor Karaciğer 3-4 cm, dalak palpe edilemiyor

24 Vaka 2 Tam kan sayımı: Hafif lökositoz dışında normal Kan şekeri: 22 mg/dl Tam idrar tetkiki: Özellik yok, keton (-), redüktan madde (-) Kan gazları: ph: 7.32, bikarbonat: 16 mmol/l, BE: -8.2 Üre: 12 mg/dl, amonyak: 132 mg/dl (<45), AST 220 U/L, ALT 135 U/L, CPK: 680 mg/dl, LDH: 741 U/L, ürik asit: 7.5 mg/dl

25 Vaka 2 İntravenöz 2ml/kg bolus %10 luk dekstroz sonrası, 8 mg/kg/dk %10 dekstroz infüzyonu, inotrop destek başlandı Klinik ve laboratuar bulguları 3. günde düzeldi Batın ultrasonografisi Hepatomegali + hepatosteatoz Kardiak EKO Kardiyak fonksiyonlarda hafif düşüklük, EF

26 Vaka 2 Metabolik tetkikler Serbest karnitin: 2 µmol/l (n: 10-90) C14:1, C14:2 ve C14 yüksek İdrar organik asit analizi: Dikarboksilik asidüri ÖN TANI: Uzun zincirli yağ asidi oksidasyonu bozukluğu (VLCAD) KESİN TANI: Enzim analizi /moleküler tanı

27 Vaka 2 İZLEM: Özel beslenme tedavisi ile karaciğer küçüldü, laboratuar bulguları düzeldi Karnitin (<10 µmol/l) olduğu dönemlerde karnitinle desteklendi Kardiyak fonksiyonları izlendi 8 yaşında top oyunu sonrasında idrar renginde koyulaşma, halsizlik ile başvurdu Karaciğer enzimleri artışı, CK > 80,000 U/L (Rabdomiyoliz atağı) İnterne edilip tedavi edildi, aşırı aktivite kas yıkımına neden olabiliyor

28 Yağ Asidi Oksidasyonu Bozukluklarında Kas, Karaciğer, Kardiyak, Nörolojik Tutulum Kas: VLCAD, MTP, LCHAD, SCHAD, MAD Karaciğer: VLCAD, MCAD, LCHAD Rabdomiyoliz: VLCAD, MTP, LCHAD, SCHAD, MAD Kardiyomiyopati: VLCAD, MTP, LCHAD, SCHAD, MAD Aritmi: VLCAD, LCHAD Nörolojik bulgu: LCHAD, MTP, MAD, SCAD Çok uzun zincirli asil-koa dehidrogenaz (VLCAD), Trifonksiyonel protein (MTP), Multipl asil-koa dehidrogenaz (MAD), Orta zincirli asil-koa dehidrogenaz (MCAD), Uzun zincirli hidroksiasil-koa dehidrogenaz (LCHAD), Kısa zincirli hidroksiasil -KoA dehidrogenaz (SCHAD), Kısa zincirli KoA dehidrogenaz (SCAD),

29 Karnitin döngüsü bozuklukları Enzim eksikliği Hepatik Kardiyak Kas tutulumu Akut Kronik Karnitin transporter + + (+) Karnitin palmitoil transferaz I + Karnitin/asil karnitin translokaz Karnitin palmitoil transferaz II + + (+) +

30 Mitokondriyal Enerji Metabolizması Solunum zinciri bozuklukları Mitokondrinin başlıca işlevi ATP oluşturmak Solunum zincirinde elektronları oksijen molekülüne taşıyan 70 farklı polipeptit= başlıca beş protein kompleksi Çoğu otozomal resesif veya X e bağlı geçişli (nükleer genom ile kodlanmış) Mitokondriyal DNA daki patolojiler maternal geçişli

31 Kompleks I NADH dehidrogenaz (25 polipeptit) Kompleks II Süksinat dehidrogenaz (4 polipeptit) Koenzim Q Kompleks III Sitokrom bc 1 kompleksi (10 polipeptit) Kompleks IV Sitokrom C oksidaz (13 polipeptit) Kompleks V ATP sentetaz, ATPaz (14 polipeptit)

32 Mitokondriyal Hastalıklar Başlangıç Süt çocuğu İnfantil COX, ensefalopati, Leigh Çocuk MELAS, MERRF, Leigh, miyopati, kardiyomiyopati, Kearns- Sayre Erişkin Santral sinir sistemi bulguları, LHON MELAS (miyopati,ensefalopati, laktik asidoz, inme) MERRF (miyoklonik epilepsi, ragged-red lifler) Kearns-Sayre (Okülokraniosomatik nöromusküler sendrom) LHON (Leber in herediter optik nöropatisi)

33 VAKA 3 6 yaş, erkek hasta 4 yaşında çabuk yorulma, kas güçsüzlüğü, merdiven çıkamama, sık düşme ve kas, karın ağrısının eşlik ettiği idrar renginde koyulaşma Özgeçmişinde 6-7 aylık desteksiz oturma 1 yaşında yürüme ancak sık sık düşme Soygeçmiş: Anne baba arasında akrabalık yok, 10 yaşında sağlıklı kız kardeşi var. 18 aylıkken yatağında ölü bulunan erkek kardeş. Otopside akciğer ödemi dışında özellik yok.

34 VAKA 3 Fizik muayene: Genel durumu ve nöromotor gelişimi iyi Solunum, kardiyovasküler sistem ve gastrointestinal sistem muayeneleri doğal Alt ekstremitelerde kas gücü azalmış (bilateral 4/5) Derin tendon refleksleri azalmış Bilek eklemlerinde hafif kontraktür gelişimi Sağda düşük ayak Kas hipertrofisi yok

35 VAKA 3 Hemogram ve biyokimya rutin değerlendirmede özellik yok. Enfeksiyon ve egzersizden sonra karın, kas ağrısı ve idrar rengi koyulaşması sırasında kas enzimlerinin yükselmesi (CK> U/L ) -> Rabdomiyoliz DMH selektif tarama, idrar organik asit ve kantitatif amino asit normal EMG de duyusal ve motor lifleri tutan aksonal demiyelinizasyonla giden polinöropati Denver testi ile gelişim basamakları yaşı ile uyumlu Kraniyal MR: Normal Ekokardiyografi: normal

36 VAKA 3 Kas biopsisi: Aktif ve kronik denervasyon ile ilgili bulgular. Hücrelerin nötral lipid, NADH, ATP az, COX, SDH içerikleri normal Pozitif bulgular: Egzersiz ve enfeksiyon sonrası akut rabdomiyoliz atakları Kas gücü kaybı Polinöropati ve kontraktür

37 VAKA 9 Kas dokusu kompleks aktivitelerinin ölçümü: Kompleks I: N Kompleks II: N Kompleks III:N Kompleks II-III: azalmış aktivite (süksinik sitokrom oksidoredüktaz) Kompleks IV: N Kompleks V: N TANI MİTOKONDRİYAL KOMPLEKS II-III EKSİKLİĞİ

38 Miyopati ilişkili Doğumsal Enerji Metabolizması Bozuklukları I. Glikojen Metabolizması Bozuklukları GDH Tip II GDH Tip III GDH Tip V GDH Tip VII II. Yağ asidi Oksidasyonu Bozuklukları Sistemik Karnitin Eksikliği Karnitin palmitoil transferaz 2 (CPT2) eksikliği Mitokondriyal üçfonksiyonlu Protein Eksikliği Uzun zincirli asil KoA dehidrogenaz eksikliği (VLCAD) Multipl asil KoA dehidrogenaz eksikliği (MADD) III. Solunum Zinciri Bozuklukları

39 Mitokondriyal Hastalıklarda Klinik Bulgular Yüksek enerji gereksinimi olan organlarda iskelet kası, kalp kası, beyin, karaciğer en çok etkilenen organlar Multisistemik tutulum Kalp: Dilate veya hipertrofik kardiyomiyopati-> Konjestif kalp yetersizliği KAS: Hipotoni, egzersiz intoleransı Beyin: Nöromotor retardasyon, epilepsi Karaciğer: Disfonksiyon bulguları atak/ kronik Mitokondrinin olduğu tüm dokularda her türlü klinik ile gelebilir!

40 Kaynak Pediyatri Kitabı (Olcay Neyzi, Türkan Ertuğrul), Metabolizma Hastalıkları, 4. Baskı, Nobel Tıp Kitabevi, 2010, sayfa:

41 Teşekkürler