Plan. Giriş. Farmakokinetik. KKB ler. ZEHİRLENMELER: Kalsiyum Kanal Blokeri Beta Bloker. Kalsiyum Kanal Blokeri Aşırı Alımları

Transkript

1 ZEHİRLENMELER: Kalsiyum Kanal Blokeri Beta Bloker Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Acil Tıp Anabilim Dalı Plan CCB BB toksisitelerinin Epidemiyolojisi Farmakolojisi - Patofizyolojisi Kliniği Tanısı si Giriş Kalsiyum Kanal Blokeri Aşırı Alımları Hipertansiyon, stabil anjina pektoris, disritmiler, migren, Raynoud fenomeni ve subaraknoid kanamada kullanılırlar 2003 yılında 9,650 aşırı alım: 2042 si orta ve ciddi toksisite 57 ölüm KKB ler Farmakokinetik Sınıf Fenilalkilamin Benzothiazepin Dihidropiridinler Diarilaminopropilamin ether Spesifik Madde Verapamil Diltiazem Nifedipin Isradipin Amlodipin Felodipin Nimodipin Nisoldipin Nicardipin Bepridil Tüm KKB ler oral yoldan iyi emilirler sitokrom P450 mikroenzim ile hepatik yoldan metabolize edilir Yüksek oranda proteine bağlanır Geniş volüm distribüsyonu vardır hemodiyaliz ve hemoperfüzyonla kandan temizlenemez 1

2 Patofizyoloji Patofizyoloji Kalsiyum hücre içine Ca spesifik voltaj duyarlı kanallar ile girer L tipi Ca kanalları: tüm kas hücre membranlarında vardır L 1c alt ünitesi; bu kanalların porlarını oluşturan bölümüdür: KKB lerin hepsi buraya bağlanır ve kalsiyum transportunu engeller İskelet kasının kontraksiyonu daha çok hücre içi kalsiyum depolarına bağlıdır Kalp ve düz kas için ise hücre içine Ca girişi önemlidir Patofizyoloji Kardiyak etkileri en fazla olan KKB verapamildir Dihidropiridinlerin kardiyak etkisi neredeyse hiç yoktur Dihidropiridinler membran voltaj potansiyeli daha düşük hücrelere bağlanırlar: Miyokard: - 90 Vasküler düz kas hücresi: - 70 Klinik Öykü çok değerli Kardiyodepresif bir toxidrom Azalmış kalp hızı Düşük kan basıncı Çocuklarda tek doz semptomatik olabilir Ölüme dahi neden olabilir Hiperglisemi ve akut pulmoner hasar bildirilmiş Klinik Fizik muayene Bilinç ve kardiyovasküler duruma odaklanın: Hipotansiyon Bradikardi, değişken derecede kalp blokları Bilinç değişikliği veya nöbet Hipotansiyona sekonder Bağırsak infartı nadir olgularda Mezenterik perfüzyon azalmasına bağlı Tanısal Tetkikler 12 derivasyon EKG Hipoperfüzyon nedeni ile: Akciğer grafisi Puls-oksimetre Metabolik asidoz için Serum biyokimya tetkikleri Elektrolitler Serum glukoz 2

3 Hastane öncesi ABC Damar yolu, oksijen, monitör İpeka kullanmayın SF infüzyonu KKY yoksa Atropin denenebilir - hemodinamik olarak ciddi bradikardi varsa Gastrointestinal dekontaminasyon Gastrik lavaj İlk 1-2 saatte Yavaş salınışlı tabletlerde Aktif kömür 1 gr/kg dozunda Yavaş salınışlı tabletlerde 0.5 mg/kg dan tekrarlayan doz Tüm barsak irrigasyonu Polietilen glikol ile yapılır. Özellikler yavaş salınışlı tabletlerde etkilidir. 1-2lt/st den olacak şekilde, çocuklarda üst doz 500 ml/st Farmakoterapi Amaç: Kardiyak outputun artırılması Periferal vasküler tonusun artırılması Başlangıç tedavisi: Sıvı Atropin Hasta stabil değilse, birden fazla farmakolojik ajan aynı anda başlanabilir Farmakolojik ajanlar Atropin Kalsiyum İnsülin Glukagon İzoproterenol Dopamin Epinefrin Norepinefrin Fosfodiesteraz inhibitörleri Atropin Kalsiyum Semptomatik bradikardilerde endikedir Ciddi zehirlenmelerde yetersiz kalır Dozu: 0.5 mg her 3-5 dakikada bir Üst doz 3 mg Çocuklarda 0.02 mg/kg Tüm barsak irrigasyonu yapılan hastalarda antikolinerjik etkilerine dikkat edilmelidir KKB aşırı alımlarında önemli basamaklardan birisidir Kalp hızından çok, kontraksiyonu artırır Negatif inotropiyi Bozulmuş iletiyi Hipotansiyonu düzeltir Etki kısa sürelidir ve ciddi zehirlenmelerde yetersiz kalır 3

4 Kalsiyum İnotrop ve vazopressörler Doz meq IV bolus ml %10 kalsiyum klorid (CaCl 2 ) veya ml %10 kalsiyum glukonat ml/kg/st CaCl 2 veya ml/kg/st Ca glukonat infüzyon Tekrarlayan dozlarda hiperkalsemi veya hiperfosfatemi riski vardır Yan etkileri: Bulantı, kusma, sıcak basması (flashing), konstipasyon, konfüzyon, anjina Digoksin aşırı alımı olanlarda kalsiyum kontrendike Katekolaminler tedavide bir sonraki basamağı oluştururlar de hem başarılı hem de başarısız olduklarına dair çok sayıda vaka bildirimi i i mevcuttur Önemli olan hipotansiyonun myokardial depresyondan mı, periferik vasküler tonusun azalmasından mı kaynaklandığıdır İnotrop ve vazopressörler Beta adrenerjik aktivite Alfa adrenerjik aktivite Norepinefrin Fenilefrin İsopreteronol ve daha az olarak dobutamin B 2 agonistik etkilerinden dolayı hipotansiyonu kötüleştirebilerler İnsülin - Glukoz Ciddi zehirlenmesi olan hastalarda hiperinsülinemi / öglisemi en ümit verici tedavidir Yüksek doz insülinin pozitif inotrop etkisi vardır Hücre içine kalsiyum girişinde artış Miyokardın karbonhidrat kullanımında artış İnsülin - Glukoz İnsülin - Glukoz Verapamil miyokardın normal metabolizmasında değişikliklere neden olur Yağ asitlerine bağımlı hale gelir Pankreastan kalsiyum bağımlı insülin salgısını inhibe eder Miyokardiyal insülin direncini artırır Bir hayvan çalışmasında (verapamil intoksikasyonu) yüksek doz insülin ve dekstroz tedavisi kalsiyum, epinefrin ve glukagona göre hayatta kalımı artırmıştır İnsülin-dekstroz kalp hızını artırmaz : Kan glukoz düzeyi <250 mg/dl ise, gr dekstroz bolus ve gr/kg/st infüzyon 0.1 U/kg/st bolus insülin ve 0.5 U/kg/st infüzyon Hasta öglisemik olacak şekilde tedavi idame ettirilir Etkisinin ortaya çıkması dakika alacağı için başlangıçta hipotansiyonu engellemek için pozitif inotrop ve vazopressör başlanabilir 4

5 Glukagon Fosfodiesteraz inhibitörleri Pankreastan hipoglisemi ve katekolaminlere cevap olarak salınır İnotropik ve kronotropik etkileri vardır Beta reseptörleri by-pass ederek G s proteini aracılığı ile adenilat siklazı aktive eder ve hücre içi kalsiyum girişini artırır Periferal vazodilatatör tö etkisi i yoktur 3-5 mg glukagon 1-2 dakikada IV infüzyon, 5 dakika içinde yanıt alınamaz ise 4-10 mg ek doz Etkinin görüldüğü dozdan saatlik infüzyona devam edilir İnamrinone, milrinone, enoximone Fosfodiesterazı inhibe ederek camp nin miyokardda ve vasküler düz kasta yıkılımını engellerler Inamrinone fosfodiesterazı non-selektif olarak inhibe ettiği için periferal vazodilatasyona neden olur Diğer inotropik ajanlara ek olarak ikinci basamak tedavi olarak kullanılırlar İnamrinone dozu: 1-2 mg/kg 2 dakikada IV bolus 20 µg/kg/dk IV infüzyon Ek Hemodinamik Destek si Aortik balon pompası Ekstrakorporeal dolaşım KKB aşırı alımı - özet Zehirlenmenin en önemli belirtileri Bradikardi Hipotansiyon Yavaş salınımlı tabletlerde semptomlar geç dönemde ortaya çıkabilir Yavaş salınımlı tabletlerde tüm barsak irrigasyonu önceliklidir Destek tedaviye ek olarak, kalsiyum verilmesini takiben insülin ve glukoz infüzyonu başlanır Katekolaminler genellikle gerekir ancak ciddi intoksikasyonlarda glukagon ve fosfodiesteraz inhibitörleri katekolaminlere eklenir Medikal tedaviden fayda görmeyenlerde ek hemodinamik destek tedaviler uygulanır Beta-blokerler Beta-adrenerjik agonist (Beta-bloker) Aşırı Alımları Endikasyonları Kardiyovasküler hastalıklar Hipertansiyon Koroner arter hastalığı anjina pektoris Taşidisritmiler Konjestif kalp yetmezliği Diyastolik disfonksiyon Hipertiroidi Migren başağrıları Anksiyete panik atak Benign esansiyel tremor Feokromositoma Glokom vs 5

6 Beta-blokerler Kaza ile veya isteyerek alım oldukça sıktır (ABD) aşırı alım 164 ölüm 39 unda birincil neden <6 yaş 19,388 olgu; ölüm yok 2003 (ABD) 15,350 aşırı alım %25 i <6 yaş (3766) 33 ölüm 2007 (ABD) 9291 olgu Propranalol en toksik beta-bloker ve tüm dünyada intihar amaçlı en sık kullanılan beta-bloker Beta reseptörler hücre memranında bulunur ve glikoprotein yapıdadır Hücre içi mesajcı olarak camp kullanır ve adenil siklazı aktive eder Hücre içerisine Ca girişini artırır Fosfodiesteraz tarafından yıkılır β1 reseptörlerin uyarılması ile kalpte İnotropi Kronotropi Otomatisite artar β2 reseptörlerin uyarılması ile Bronkodilatasyon Artmış glukoneogenez Hücre içine potasyum hareketi olur β1 Miyokard, böbrek, gözde bulunur Miyokard kontraksiyonunu artırır β2 Yağ doku, pankreas, KC, kasta bulunur Vasküler düz kasları gevşetir. Lipolizi ve glikojenolizi uyarır β3 Yağ dokuda bulunur Lipid metabolizmasından sorumludur Beta-blokerler, beta-adrenerjik reseptörleri kompetetif olarak bloke ederler camp üretimi azalır Katekolamin etkisi azalır Sonuçta: Negatif inotropik, kronotropik ve dromotropik etkiler görülür Kan basıncı düşüklüğü ve nabız azalması olarak izlenir Beta-blokerler: Beta-reseptör seçiciliği İntrinsik stimulatuar aktivitesi Lipid çözünülürlüğü Membran stabilize (sodyum kanalları) edici etkilerine göre değişken özelliktedir 6

7 Beta-blokerlerin Özellikleri Toksikofizyoloji Propranolol Selektif değil, ISA sı yok Lipid çözünürlüğü yüksek yüksek dozda beyne geçip, nöbet gibi nörolojik etkiler oluşturur Atenolol ve metoprolol Selektif β1. Yüksek dozda beta-adrenerjik reseptör kardiyoselektivitesi azalır Sotalol Selektif değil, potasyum kanallarını da antagonize eder Timolol Selektif değil, sıklıkla glokomda oftalmik preparat olarak tercih edilir Temel toksik etki 1 blokajına bağlı negatif inotropi ve kronotropidir β2 blokaj vazokonstriksiyon, bronkospazm ve hipoglisemi i yapar Membran stabilizatör etkisi olan bazı betablokörler, kardiyovasküler depresyon ve kinidin benzeri QRS kompleks uzaması yapar Farmakoloji ve Farmakokinetik Klinik bulguların ortaya çıkması ilacın yapısına absorbsiyon hızına lipofilik özelliğine ilacın dağılım hacmine bağlı olarak değişmektedir Farmakoloji ve Farmakokinetik Beta blokörlerin absorbsiyonu hızlıdır 1-4 saat (toksik semptomlar erken görülür) Toksisitesi daha ciddi olan beta-blokörler: yüksek derecede proteine bağlanan dağılım hacmi fazla olan yüksek lipofilik özelliği olan Atenolol, nadolol ve sotalol hidrofiliktir ve diyaliz ile ayrılabilir Klinik 15 dk ile 10 saat arasında belirtiler başlayabilir 1-3 saat içinde ortaya çıkar Minimal belirtilerden kardiyojenik şoka kadar değişir Sinüs nodu baskılanması ve ileti bozuklukları sıktır Na kanal blokajı yapanlar geniş QRS kompleksi oluştururlar Sotalol toksisitesinde ventriküler aritmiler sıktır Klinik Kontraktilitenin azalmasına bağlı hipotansiyon Bradikardi ile beraber ciddi KY ne neden olabilir Bilinç değişikliği, nöbetler veya psikoz Hipoperfüzyon ya da direkt nöronal toksisiteye bağlı Bronkospazm Nadirdir Atenolol, Oksprenolol ve Propanolol Hipoglisemi Nadir Nadir olanlar Özofageal spazm, mezenterik iskemi, akut böbrek yetmezliği 7

8 Tanı Tanısal Testler Bradikardi ve hipotansiyon yapan toksik maddeler sınırlıdır Bradikardi yapan diğer ajanlar: Ca kanal blokerleri Santral etkili agonist Digoksin Organofosfatlı insektisidler Siyanid toksikasyonu 12 derivasyonlu EKG Sürekli kardiyak monitörizasyon Serum glukoz Akciğer grafisi Oksijen saturasyonu ölçümü Böbrek fonksiyon testleri Potasyum düzeyi Kardiyak enzimler Digoksin düzeyi yararlı olabilir Asid/baz durumu Asemptomatik Aktif kömür Orogastrik lavaj: ilk 1 saatte Yavaş salınımlı tabletlerde tüm barsak irrigasyonu Hafif derecede toksisite Hafif hipotansiyon SKB <100 mmhg Hipoperfüzyon olmadan bradikardi Kalp hızı <60 atım/dk Asemptomatik hastalardakine ek olarak: Atropin 1 mg Aralıklı boluslar şeklinde kristaloid infüzyonu ml/kg SF Akciğer ödemi riski için yakın takip Ciddi bradikardi kalp hızı <40 atım/dk Hipotansiyon Orta derecede toksisite KB <80 mmhg veya Hipoperfüzyonun klinik bulguları kalp yetmezliği bilinç değişikliği Orta derecede toksisite Bir öncekilere ek olarak: Solunum takibi, gerekli ise entübasyon Glukagon 3-5 mg IV; 1-2 dk içinde; 10 mg a kadar Sonra 2-5 mg/st (10 mg/st e kadar) Atropin 3 mg a kadar bradikardi için Kalsiyum 1-3 g CaCl 2 IV yavaş puşe veya 3-9 gr Ca-glukonat Yüksek doz insülin/dekstroz Regüler insülin 1 U/kg bolus İdame: U/kg IV 1g/kg/st dekstroz infüzyonu 8

9 Ciddi derecede toksisite Daha önceki tedavilere yanıtsızlık Ciddi hipoperfüzyon Kardiyojenik şok Koma Ciddi derecede toksisite Daha öncekilere ek olarak: Glukagon infüzyon dozunu 10 mg/st e yükselt İntra-arteriyel ve pulmoner arter basınç takibi Katekolamin infüzyonu İzoproterenol 0.1 µg/kg/dk başla; etkiye göre hızla titre et Epinefrin 0.02 µg/kg/dk başla; etkiye göre hızla titre et Dobutamine 2.5 µg/kg/dk başla; etkiye göre hızla titre et Norepinefrin µg/kg/dk başla; etkiye göre hızla titre et Yatış - Taburculuk Ciddi derecede toksisite (devamı) Fosfodiesteraz inhibitörleri: Milrinon 50 µg/kg IV bolus 2 dakika içinde; takiben µg/kg/dk Amrinon (İnamrinon) 0.75 mg/kg IV bolus 2 dakika içinde (30 dakika sonra tekrarlanabilir); takiben 2-20 µg/kg/dk Ventriküler pacing Kardiyak outputta artış olmaksızın kalp hızı yükselir İntraaortik balon pompası ya da ekstrakorporal dolaşım Yatış (yoğun bakıma) Bilinç durum değişikliği Bradikardi İleti anormalliği Hipotansiyonu Taburculuk Asemptomatik hasta 6-8 saat gözlem sonrası (sotalol dışındakiler) Normal vital bulgular ve EKG Aktif kömür verildi ise Psikiyatri konsültasyonu (gerekli ise) Beta-bloker aşırı alımı - Özet Sık kullanılan bir ilaç grubu Alınan beta-blokerin özellikleri bilinmeli Hafif-orta-ciddi toksisite tanınmalı ve uygun tedavisi yapılmalı 9