EVRE I-III KOLON KANSERİNDE PROGNOSTİK FAKTÖRLERİN ARAŞTIRILMASI

Transkript

1 T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Doç. Dr. Hakan KARAGÖL EVRE I-III KOLON KANSERİNDE PROGNOSTİK FAKTÖRLERİN ARAŞTIRILMASI (Uzmanlık Tezi) Dr. M. Kadir YILDIZ EDİRNE

2 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim boyunca mesleki bilgi ve manevi açıdan büyük desteğini gördüğüm, tez çalışmalarımda değerli fikirleriyle bana yol gösteren tez hocam sayın Doç. Dr. Hakan KARAGÖL e; Uzmanlık eğitimim süresince bana ve tüm çalışma arkadaşlarıma mesleki bilgi ve manevi desteğini esirgemeyen, engin bilgi ve tecrübeleriyle yetişmemizde büyük katkı ve emeği geçen tüm değerli hocalarıma, uzman ve asistan arkadaşlarıma, tez çalışmamda yardımlarıyla hep yanımda olan Uz. Dr. İrfan ÇİÇİN e sonsuz şükranlarımı sunarım.

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 KOLON ANATOMİSİ... 3 HİSTOLOJİ.. 4 FİZYOLOJİ. 5 EPİDEMİYOLOJİ.. 6 ETYOLOJİ... 6 KLİNİK PATOLOJİ TEDAVİ 15 PROGNOZ 16 GEREÇ VE YÖNTEMLER BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR EKLER

4 SİMGE VE KISALTMALAR AJCC : American Joint Committe on Cancer CA19-9 : (Carbohydrate Antigen 19-9) Karbohidrat Antijen 19-9 CEA : (Carcinoembriyonic Antigen) Karsinoembriyonik Antijen DNA : Dezoksiribo Nükleik Asit FAP : Familyal Adenomatöz Polip GSK : Genel Sağkalım HNPCC : Herediter Nonpolipozis Colorektal Cancer HSK : Hastalıksız Sağkalım

5 GİRİŞ VE AMAÇ Kolon adenokarsinomu, gastrointesinal sistemin en çok rastlanan kanseridir. Bütün dünyada önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olup, dünya genelinde yıllık dan fazla kişide hastalığın geliştiği tahmin edilmektedir. Rektal kanser ile birlikte değerlendirildiğinde, erkeklerde prostat ve akciğer, kadınlarda meme ve akciğer kanserinden sonra üçüncü sıklıkta görülmektedir. Erkek ve kadınlarda görülen kanserlerin yaklaşık % 10 unu kolorektal kanser oluşturmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri (ABD) de kansere bağlı ölüm nedenleri arasında kolorektal kanser ikinci sırada yer almaktadır (1). Kolon kanseri erken evrede yakalanıldığı zaman, minimal morbidite ve mortalitesi olan uygun cerrahi girişim ile yüksek oranda küratif tedavi edilebilen bir malignitedir (2). Ancak olguların bir kısmı tanı anında ileri evrededir ve bunlarda 5 yıllık sağ kalım ancak %8 dir (3). Her geçen yıl kolon kanseri genel sağ kalım süresinde uzama olmaktadır. Bu durum, tanıda kullanılan yöntemlerin gelişmesi, tarama programlarının uygulanmasındaki yaygınlığın artışı, yeni cerrahi tekniklerin geliştirilmesi, radyoterapi ve sistemik tedavide yeni yöntemlerin kullanıma girmesi ile ilişkilidir (4). Erken evrede tanısı konarak küratif cerrahisi yapılan hastaların bir kısmında zamanla lokal veya uzak tümör nüksleri gelişmekte ve buna bağlı olarak 5 yıllık sağkalım oranları evre I tümörlerde %93, evre II tümörlerde %78, evre III tümörlerde ise %64 oranında olmaktadır (3). Opere kolon kanserinde nüks gelişiminde etkili prognostik faktörler arasında, barsak 1

6 duvarındaki tutulumun derinliği, lenf nodu tutulumu, vasküler ve perinöral invazyon varlığı, tanı anında obstrüksiyon veya perforasyon varlığı ve tümör gradı yer almaktadır (4-6). Bu retrospektif araştırmada, opere edilmiş evre I-III kolon kanserli hastalarda, hastalıksız ve genel sağkalıma etki eden prognostik faktörler incelenmiştir. 2

7 GENEL BİLGİLER KOLON ANATOMİSİ İleumun bitiminden itibaren anüse kadar uzanan ve ortalama 150 cm uzunluğunda olan kalın barsak, sindirim kanalının 1/5 ini oluşturur. Periton içinde ve retroperitoneal alanda karaciğer, dalak, mide, duodenum, ince barsak, böbrekler, üreterler ve mesane gibi organlarla komşuluk gösterir (7). Çekum, kalın barsağın ilk parçasıdır. Uzunluğu ortalama 6 cm, genişliği 7,5 8,5 cm olup kolonun en geniş kısmıdır. Geniş bir lümene sahip olması ve duvarının ince olması nedeni ile intestinal obstrüksiyonlarda kolonun en sık perfore olan kısmıdır (7). Çıkan kolon, çekumdan karaciğer sağ alt lobunun alt yüzüne kadar uzanır ve burada hepatik fleksurayı yapar. Ön ve yan yüzleri peritonla örtülü olup yaklaşık cm uzunluğundadır (7). Transvers kolon, hepatik fleksura ile splenik fleksura arasında uzanır ve ortalama 50 cm uzunluğundadır (7). İnen kolon, splenik fleksuradan sol iliak fossaya kadar uzanır. Ortalama 25 cm uzunluğunda olup, kolonun en kalın kas tabakasına sahip bölümüdür. Yan ve ön yüzü peritonla örtülüdür (7). (7). Sigmoid kolon, ortalama uzunluğu 40 cm olup çapı 2,5 cm ile kolonun en dar yeridir 3

8 Kalın barsaklar superior ve inferior mezenterik arterlerden beslenirler. Kolonun venöz dönüşü bu arterlere eş giden venlerle olur. Superior ve inferior mezenterik venler, vena lienalis ile birleşerek portal sistemi oluşturur. Arterler boyunca yer alan kalın barsak lenfatikleri dört ana ganglion grubunda toplandıktan sonra cysterna chyli aracılığıyla venöz sisteme dökülür (8). Kalın barsağın innervasyonu otonom sinir sistemi ile olur. Sempatik lifler T7-12 den çıkar ve submukozal (Meissner) ve myenterik (Auerbach) sinir uçlarında sonlanırlar. Parasempatik innervasyon, sağ kolonda sağ vagus ile sol kolonda L1-3 den gelen lifler ile olur. Sempatik sistem hareketleri ve sekresyonu inhibe ederken, parasempatik sistem uyarıcı etki gösterir (8). HİSTOLOJİ Kalın barsak duvarı dört tabakadan oluşmaktadır: Mukoza, submukoza, muskularis propriya ve seroza. Mukoza ise epitel, lamina propriya ve muskularis mukoza olmak üzere üç tabakaya ayrılır. Tunika Mukoza Mukozal yüzey tek sıralı alçak kolumnar veya küboidal epitelle döşeli olup, absorbtif ve goblet hücreleri içerir. Çekum ve proksimal sağ kolon mukozasında yer alan Paneth hücrelerinde, lizozim, epidermal büyüme faktörü gibi ürünler içeren çok sayıda eozinofilik sekretuar granülü bulunur. Kolonun endokrin hücreleri proksimal ve distal kolonda yerleşmişlerdir (6). Lamina propriada kollojen lifler, düz kas demetleri, sinirler, kapillerler ve lenfatikler arasında seyrek dağılım gösteren lenfosit, plazma hücresi, histiosit ve mast hücreleri mevcuttur. Lamina propriada, germinal merkezleri olan, boyutları yaş ile değişen lenfoid nodüller bulunabilir (6). Muskularis mukoza, kapillerler ve lenfatiklerle sarılı kas ve sinir lifleri içerir. Tunika Submukoza Lamina proprianın hücresel içeriğine sahip, nöral pleksusu (Meissner) bulunan, gevşek bağ dokusundan oluşmuş bir tabakadır (6). 4

9 Tunika Muskularis İçte sirküler, dışta longitudinal kas tabakalarından oluşmuştur ve bunların arasında miyenterik (Auerbach) pleksus mevcuttur. Tunika Seroza Tek sıralı yassılaşmış ya da küboidal mezotelyal hücreler ile döşeli peritondan ve fibroelastik dokudan oluşur. Kan damarları ve lenfatikler içerir. Çekum, appendiks, transvers kolon ve sigmoid kolonu tam olarak sarar. İnen ve çıkan kolon peritonun arkasında kalır (6,9). FİZYOLOJİ Kalın barsakların başlıca görevi depolama, emilim, taşıma ve salgılamadır. Depolama Kalın barsaklar dışkı ve bazı gazları depolarlar. Normal dışkının %70 i su, %30 u ise katı maddeden oluşur (10). Emilim Hergün yaklaşık ml ileum içeriği kolona geçer. Bunun %90 ı sudur. Ancak dışkı ile atılan su miktarı 180 ml düzeyindedir. Su emiliminin hemen tamamı çekum ve çıkan kolonda meydana gelir. Ayrıca kolondan sodyum, klorür, sakkaroz ve laktoz da emilir (10,11). Taşıma Kalın barsaklarda itici ve itici olmayan tip olmak üzere iki farklı hareket görülür. İtici olmayan hareketlerle haustralar sırayla kasılır ve böylece kolon içeriğinin karışması, sıvı elektrolit emilimi ve değişimi için mukoza teması sağlanmış olur. İtici tip hareketlerle içerik distale doğru taşınır. Bu taşınma birden fazla haustranın bir arada kasılması, kütlesel itme ve peristaltik hareketlerle olur. Normalde ağızdan alınan gıda 4,5 saatte çekuma gelir, 6 saat içinde çıkan kolonu doldurur, sağ fleksuraya ulaşır, 12 saatte sol fleksuraya varır ve yaklaşık 20 saatte rektosigmoide ulaşır (11). Salgılama Klorür emilimi karşılığında az miktarda bikarbonat lümene verilerek ortamın alkali olması sağlanır (ph 8-8,4). Potasyum, salgılanan mukus ile lümene geçer (10, 11). 5

10 KOLON ADENOKARSİNOMUNDA EPİDEMİYOLOJİ Kanserden ölüm nedenleri sıralamasında erkeklerde akciğer kanserinden sonra kadınlarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı almaktadır (1). Kolorektal kanser, Kuzey Amerika, Batı Avrupa, İskandinavya, Yeni Zelanda ve Avustralya gibi gelişmiş ülkeler başta olmak üzere tüm dünyada yaygın olarak rastlanan ve kanser ile ilişkili ölümlerin yaklaşık %10 undan sorumludur (12). En yüksek görülme oranları Avustralya, ABD ve Yeni Zelanda'da; en düşük oranlar ise Hindistan, Güney Amerika ve Ortadoğu ülkelerinde görülmektedir (13) yılı Sağlık Bakanlığı verilerimize göre ülkemizde kolorektal kanserler tüm kanserler arasında insidans açısından erkeklerde dördüncü, kadınlarda ise ikinci sırada gelmektedir. İnsidans, erkeklerde yüzbinde 1,68, kadınlarda yüzbinde 1,28 olarak bildirilmektedir (14). Kolon kanser sıklığı aynı ülkede yörelere ve topluluklara göre farklılıklar göstermektedir. Bu farklılığın diyet ve çevresel faktörlerin farklılık göstermesinden kaynaklanabileceği düşünülmektedir. Düşük riskli bölgelerden yüksek riskli bölgelere göç edenlerde risk artmaktadır (12,15). Kolon kanserinin üçte ikisi sol kolonda, üçte biri sağ kolonda görülmekte, %3 ünde aynı anda birden fazla odakta birden belirmektedir (12). Kolorektal kanserin erkek/kadın oranı 1,34 tür. Hayat boyu kolorektal kanser görülme oranı erkeklerde % 6,14, kadınlarda % 5,92 dir (12). Yaşın ilerlemesi ile kolon kanseri gelişme riski arasında doğru orantı vardır. Genel popülasyonda 40 yaşından sonra kolon kanser gelişme riski artmaya başlar ve her dekatta katlanarak artar. Kolon kanserinin %90 dan fazlası 50 yaşından sonra geliştiğinden, tarama programlarını başlatma yaşı buna göre belirlenmiştir. En sık hastalık görülme yaşı tir ve ortalama tanı yaşı 62 dir (12,15). KOLON ADENOKARSİNOMUNDA ETYOLOJİ Kolon kanseri gelişimine etkisi olduğu düşünülen faktörler arasında; diyet, çevresel faktörler, yaş, adenom ve karsinom öyküsü, özellikle inflamatuvar barsak hastalığı olmak üzere diğer predispozan hastalıklar ve aile öyküsünün olması sayılabilir (12,15-17). Diyet Kolon kanseri, yağ tüketimi az olan toplumlarda daha az sıklıkta görülür. Kolon kanseri görülme sıklığı yüksek olan batı ülkelerinde ortalama yağ oranı, toplam kalorinin %40-50 sini oluştururken, düşük sıklıkta görülen toplumlarda yalnızca %10-15 ini 6

11 oluşturmaktadır. Diyette yağ alımıyla karaciğer tarafından kolesterol ve safra asidi sentezi artar. Kolon bakterileri bu bileşikleri sekonder safra asitlerine, kolesterol metabolitlerine ve diğer toksik metabolik bileşiklere dönüştürür. Safra asitleri ve serbest yağ asitlerinin kolon mukozasında hasar yaptığı ve epitel hücrelerinin proliferatitif aktivitesinde artışa yol açtığı gösterilmiştir. Balık ve tavuk eti yerine kırmızı et tüketiminin artması, kolon kanseri insidansında artmayla ilişkili bulunmuştur (15,17-19). Epidemiyolojik çalışmalarda sebze ve meyvenin bol tüketimi, kolon kanseri riskiyle ters orantılıdır. Diyetteki lif, dışkı hacmini ve buna bağlı transit hızını arttırarak intraluminal karsinojenlerin mukoza ile temasını azaltır. Ayrıca lifli gıdalar, barsaktaki karsinojen safra asitlerinin konsantrasyonunu azaltırlar (9,12,17). Sınırlı sayıda veri, vitamin A ve vitamin C den zengin beslenmenin kolon kanserinden korunmada antioksidan etki yaptığını göstermiştir (16). Diyetteki folat, DNA metilasyonu, sentez ve tamirini etkileyebilir. Kolon mukozası gibi hızlı çoğalan dokularda DNA proçesindeki hasar karsinogenezi artırabilir. Yapılan epidemiyolojik çalışmalarda folatın diyete eklenmesiyle kolorektal adenom ve kanser riskini azalttığı gösterilmiştir. Fazla miktarda alkol tüketimi, güçlü antifolat etki göstererek yüksek kolorektal adenokarsinomu riskiyle ilişkilidir (20). Vitamin D ve metabolitlerinin kolonda karsinogenezi önlediğini destekleyen çalışmalar vardır. Kalsiyum ve D vitamini büyük oranda birlikte etki ederek kolonda adenom rekürrens riskini azaltırlar. Son yapılan randomize çalışmalarda, kalsiyum eklenmesiyle tekrarlayan kolorektal adenom riskinde azalma olduğu saptanmıştır. Kalsiyumun, sekonder safra asitlerini ve iyonize yağ asitlerini bağlayarak etkili olduğu düşünülmektedir (17,21,22). Ayrıca, kalsiyum eklenmesiyle adenomatöz polipli yaşlı hastaların mukozasında ornitin dekarboksilazın yükselmesi önlenmiştir. Ornitin dekarboksilaz, poliamin biyosentezinde yer alan ve kanser gelişim süreçlerinde yükselen bir enzimdir (12,16,21). Nonsteroidal Antiinflamatuar İlaçlar Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçların kanserden koruma mekanizması bilinmemekle birlikte, preklinik ve klinik kanıtlar nonsteroidal antiinflamatuar ilaçların prostaglandin sentezini azaltarak kolorektal kanser insidansını azalttığını göstermektedir. Klinik vaka kontrollü çalışmalarda aspirin ve diğer nonsteroidal antiinflamatuar ilaçları ilaçları alanlarda, almayanlara göre kolorektal kanserle ilişkili mortalitede % azalma olduğu gösterilmiştir (23-25). 7

12 İnsülin Kolorektal karsinogenezin abdominal obezite ve insülin direnciyle ilişkili olduğu düşünülmektedir. İnsülin normal mukozada apoptozu azaltır ve böylece kolorektal adenom gelişimini uyararak adenom-kanser gelişme zincirini erken uyarabilir (26,27). Obezite Epidemiyolojik çalışmalarda bel çevresi, bel-kalça oranı ve kolon kanseri arasında ilişki gösterilmiştir. Fiziksel aktivite de kolon kanseriyle ters ilişkili bulunmuştur (26,28). Adiponektin, adipoz doku tarafından salgılanan yakın zamanda tanımlanmış bir mediatör olup obezitede düzeyi azalmaktadır. Kolonik epitelyal kanser hücreleri üzerine proinflamatuar ve büyümeyi uyarıcı etkileri vardır. Yapılan bir çalışmada kolorektal adenomların sayısı ve adenomun boyutu, artmış visseral yağ birikimi ve azalmış plazma adiponektin düzeyi ile ilişkili bulunmuştur (26). Çevresel Faktörler Asya, Afrika ve Güney Amerika gibi kolon kanserinin az görüldüğü bölgelerden, sık görüldüğü bölgelere göç edenlerde kolon kanseri görülme sıklığının göç ettikleri bölgede yaşayanların düzeyine çıkması, çevresel faktörlerin etyolojide önemli rolü olduğunu göstermektedir. Çok düşük kolon kanser sıklığı bulunan Japonya dan ABD ye göç edenlerde kolon kanseri görülme sıklığının 2,5-3 kat arttığı belirlenmiştir (9,12). Sigara Japon erkek ve kadınlarını içeren bir çalışmada, sigara öyküsü ile adenom gelişme riskinin 1,6-4,5 kat arttığı bildirilmiştir (29). İnflamatuar Barsak Hastalığı Özellikle ülseratif koliti olanlarda daha belirgin olmak üzere inflamatuar barsak hastalığı olanlarda risk artmıştır. Distal kolitte risk en düşüktür. Bir metaanalizde, kanser riski tüm ülseratif kolitli hastalarda %3,7 iken pankolitlilerde %5,4 bulunmuştur. Uzun süreli kolit, yaygın tutulum (pankolit), ailede kolorektal kanser öyküsü olması, primer sklerozan kolanjit ve hastalığın süresi risk artışında önemli bulunmuştur. Toplam risk, hastalık süresi 8-10 yıl olanlarda %2, 20 yılı geçenlerde %8 ve 30 yıl olanlarda %18-20 olarak bulunmuştur. Sekiz yılı aşan yaygın kolit varlığında total proktokolektomi düşünülmelidir (9,17,30). 8

13 Kolon kanseri, Crohn hastalığının önemli bir komplikasyonudur. Crohn hastalığında kalın barsak karsinomu gelişme riski, normal populasyondan 2-3 kat daha yüksek, ülseratif kolitten daha düşüktür (9,17,31). Özgeçmişte Adenom ve Karsinom Yapılan çalışmalara göre kolorektal kanserlerin büyük bir kısmı daha önce var olan adenomlardan kaynaklanmaktadır. Kanser gelişme riski, adenomların sayısı ile artar. Çapı 1 cm den büyük olan, villöz karakterde, şiddetli displazi gösteren adenomlarda kanser riski artmıştır (9,16,32). Meme, endometriyal, over kanseri öyküsü olan kadınlarda da kolorektal kanser riski yüksektir (16). Genetik Faktörler ve Aile Öyküsü Sporadik kolorektal kanserlilerin birinci derece yakınlarında kolorektal kanser gelişme riski 2-4 kat artmaktadır. Eğer kanser, aile üyesinin 50 yaşından küçük bir bireyinde ortaya çıkmışsa risk daha da artmıştır (12,15). Herediter kolorektal kanserler, tüm vakaların %6-10 unu oluşturmaktadırlar. Familyal Adenomatöz polipozis (FAP) ve Herediter Nonpolipozis Kolorektal Kanser (HNPCC) otozomal dominant kalıtımla geçerler. FAP, genetik bir pankolonik adenomatöz polipozistir. Gençlik yaşlarında oluşmaya başlar ve profilaktik total kolektomi yapılmazsa tüm hastalarda kolon kanseri oluşması hemen hemen kaçınılmazdır (16,33). Bu hastalığa predispozisyon yaratan defektli APC tümör-süpresör geni taşıyanların hepsinde 55 yaşına gelindiğinde kolon kanseri geliştirmektedir (15,34). Kolorektal kanserlerin %1-6 sını HNPCC oluşturur ve Lynch sendromu olarak adlandırılır. FAP dan farklı olarak adenomatöz kolonik poliplerle ilişkili değildir. Kolon dışı tümörlerle birlikte olup olmamalarına göre iki alt gruba ayrılırlar. Lynch I: Kolon dışı tutulumun olmadığı bu grupta tümör, genellikle erken (ortalama 45) yaşlarda başlayıp % 70 oranında proksimal kolonu tutar. Lynch II: Başta endometriyum, over, üreter/renal pelvis, mide, ince barsak, hepatobiliyer sistem olmak üzere kolon dışı tümörlerin eşlik ettiği gruptur. Lynch I ve II sendromlarında sağ kolon kanseri insidansı daha fazladır (17,35,36). Herediter Nonpolipozis Kolorektal Kanser tanısı için 1991 yılında belirlenen ve Amsterdam kriterleri olarak geçen International Collaborative Group on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Carcinoma (ICG-HNPCC) kriterleri şunlardır; a. Ailede biri 1. derecede olmak üzere iki ya da üç bireyde histopatolojik olarak tanı almış kolorektal karsinom bulunması, 9

14 b. Kolorektal karsinomun en az iki jenerasyonda ortaya çıkması, c. En az bir vakanın 50 yaş altında tanı alması, d. Kolorektal karsinoma neden olabilecek Familyal Adenomatöz Polipozis sendromlarının olmaması (9,15,34). Diğer Faktörler Diabetes Mellitus u olanlarda kolon kanseri insidansında artış olduğunu gösteren çalışmalar vardır (17,26). Kolesistektomi, bazı çalışmalarda sağ kolon kanserleri için risk faktörü olarak belirtilmesine rağmen; bazı çalışmalarda aksi yönde bulgular bildirilmiştir (37,38). Üreterosigmoidostomi yapılan vakalarda risk artışı vardır. Önceden pelvik radyoterapi yapılanlarda, 5-10 yıl sonra yüksek kolon kanseri insidansı bildirilmiştir. Akromegalide gerek kolon adenomları gerekse gastrointestinal kanser sıklığı artmıştır. Akromegalide multipl adenomatöz polipler daha çok proksimal lokalizasyonludur (9,17,39). KOLONDA TÜMÖR GELİŞİMİ Kolondaki tümör gelişiminde birden fazla sayıda mutasyonun aşamalı olarak birikiminin görüldüğü iki farklı yol vardır. Bu mutasyonlar, gerçekleştikleri genler ve birikim mekanizmaları itibarıyla farklılık gösterirler. Adenom-karsinom süreci olarak da adlandırılan ve sporadik kolon karsinomlarının yaklaşık %80 inde görülen APC/B-cathenin yolu; kromozomal dengesizlik ile karakterize moleküler olayların yanısıra morfolojik olarak da tanımlanabilen aşamalarla gerçekleşir. Lokalize bir epitel proliferasyonu ile başlayan süreç, artan displazi derecesinin eşlik ettiği küçük adenomların oluşumunun ardından bunların progresif olarak genişlemesiyle devam eder ve sonunda invaziv kansere dönüşür (40). DNA tamir genlerinin inaktivasyonu ile ilişkili olan ikinci yol ise sporadik vakaların %10-15 inde saptanmıştır. Bu yolda mutasyonlar farklı genlerde gerçekleşir. Tanımlanmış morfolojik değişimler yoktur (9,40). KLİNİK BULGULAR Kolon kanserli hastaların çoğu, semptomlar ortaya çıktıktan sonra tanınmaktadır. Erken evrede hastalar asemptomatiktir veya şüpheli karın ağrısı, meteorizm, barsak hareketlerinde değişiklik, rektal kanama yakınmaları olabilir (41). Klinik bulgular genellikle daha çok primer tümörün yerleştiği lokalizasyona göre ortaya çıkmaktadır. Sağ kolon tümörlerinde barsak alışkanlığında herhangi bir değişiklilik olmaması tipiktir. Ancak, mukus 10

15 sekrete eden büyük tümörler diareye neden olabilir (42) Sağ kolon tümörleri daha çok dışkılamayla birlikte genellikle fark edilmeyen kronik kan kaybı ve buna bağlı yorgunluk, halsizlik ve çarpıntı ile sonuçlanan demir eksikliği anemisi ile kendini göstermektedir (42). Sağ kolon kanserinde ayrıca müphem karın ağrısı, kilo kaybı ve batında kitle görülebilmektedir (41). Sol kolon tümörlerinde barsak alışkanlığında değişiklik ve dışkılamayla taze renkli kanama yakınmaları ön plana çıkmaktadır. Özellikle alt kadranları tutan karın ağrıları kramp tarzında olup, barsak hareketleri ile birlikte artıp azalabilirler. Barsak alışkanlığındaki değişiklikler dışkılama sıklığı, dışkının kıvamı ve şekli ile ilgilidir. Dışkılama sıklığı tıkanmaya yol açan tümörlerde azalırken, mukus salgılayan veya kanamaya yol açan tümörlerde artmaktadır (41). Kolon kanserli hastaların bir kısmı kolonik tıkanma ve perforasyon gibi akut semptomlarla hekime başvurabilirler. Kolonik tıkanma ileri evre tümörlerde ve özellikle de yaşlı hastalarda görülmektedir. Tam tıkanma hastaların %10 undan azında ortaya çıkmakta ve bu tablo acil tanı ve cerrahi tedaviyi gerektirmektedir. Bu hastalar gaz gaita çıkaramama, bulantı kusma, abdominal distansiyon, kramp tarzındaki karın ağrısı yakınmaları ile acile başvurmaktadır. Hastalar acil operasyona alınmaz ise kolonik perforasyon sonucu fekal peritonit ve sepsis tablosu görülebilir (41). Çok nadir olarak, kolon kanserlerinin ilk bulgusu, metastaz yaptığı organa ait klinik tablo ile ortaya çıkmaktadır. Masif karaciğer metastazı sarılık ve kaşıntıya yol açabilir. Asit nedeniyle distansiyon görülebilir (11,42). TANIDA KULLANILAN BİYOKİMYASAL TESTLER VE GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ Tümör Belirteçleri Karsinoembriyonik antijen (CEA) ve Karbohidrat antijen (CA)19-9, kolorektal tümörlerde kullanılan tümör belirteçleridir. Karsinoembriyonik antijen, klinikte kolorektal kanserler dışında, meme, mide, pankreas kanseri takibinde de sık kullanılan bir belirteçtir. Biyolojik yarılanma ömrü 2-8 gün olup, post-op 6-8 haftada normal seviyelere iner (43). Malignite dışında, sigara ve alkol kullanma alışkanlığı ile mide, barsak sistemi, karaciğer ve akciğerin iyi huylu patolojilerinde de yükseldiği görülebilir (44,45). 11

16 Karbohidrat antijen 19-9, klinikte kolorektal kanserler dışında, mide, pankreas, safra yolları ve over kanseri takibinde de sık kullanılan bir belirteçtir. Biyolojik yarılanma ömrü 7 saat olup, post-op birkaç hafta içinde normal seviyelere iner. Malignite dışında, sarılık, mide, barsak, pankreas, karaciğer, safra kesesinin benign lezyonları, diabetik nefropati ve çeşitli romatizmal hastalıklarda da yükseldiği görülebilir (44). Her iki belirteçten herhangi birinin cerrahi sonrası düzeyinin artması tümör rekürrensini düşündürür (43,44). Kolonoskopi Konvansiyonel kolonoskopi, tüm kolonun değerlendirilmesinde altın standart olarak kabul edilmektedir (46,47). Bilgisayarlı Tomografi (BT) Kolon tümörü saptanan hastanın uzak metastazlarının tespiti, kitlenin komşu organlarla ilişkisi ve lenf nodlarının durumu hakkında bilgi vermektedir (48). Manyetik Rezonans görüntüleme (MR) Daha çok karaciğer metastazlarının değerlendirilmesinde, nükslerin tespitinde, BT sonuçları yeterli olmazsa başvurulabilir (48). Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) Fluorodeoksyglukozun tümör dokusu tarafından normal hücrelere göre daha hızlı kullanım esasına dayanır. Ekstrahepatik hastalık varlığını araştırmada ve BT ya da MR ile nüks-skar dokusu ayırımı yapılamayan hastalarda faydalıdır (48). PATOLOJİ Kolon kanserlerinin büyük çoğunluğu (%95) adenokarsinomdur. Ayrıca skuamöz hücreli karsinom, karsinoid tümörler, adenoskuamöz ve indiferansiye karsinomun yanı sıra nadiren sarkom ve lenfomalar gibi nonepitelyal tümörler de görülmektedir (49,50). Gradlama, tümör dokusunda tübül oluşumunun derecesi ve hücresel dizilime göre yapılır. Hastaların %15-20 si grade I ya da iyi differansiye, %60-70 grade II ya da orta differansiye, %15-20 si ise grade III ya da az differansiyedir (50). Grade I karsinomlar; mikroskopik olarak adenoma epiteline benzer, hücreler uniform görünümdedir ve polarite kaybı yoktur veya minimaldir (9). Grade II tümörlerde, tübüler 12

17 yapılar basit olabileceği gibi kompleks ve hafif düzensiz şekilli olabilir. Nükleer polaritede hafif veya orta seviyede kayıp vardır. Grade III tümörlerde, tübüler yapı tamamen ortadan kalkmıştır (50). Müsinöz karsinomlar ve taşlı yüzük hücreli karsinomlar grade III olarak kabul edilirler (49). Histolojik gradın sağkalıma etkili olduğu belirlenmiştir (4). TÜMÖR YAYILIMI VE METASTAZ Tüm kolon tümörleri, doğrudan komşu yapılara, lenfatikler ve kan damarları yolu ile uzak organlara yayılabilirler. Metastatik yayılım en sık bölgesel lenf nodları ve karaciğere olur (9). Diğer sık görülen metastaz bölgeleri; periton, akciğer ve overlerdir. Daha nadir metastaz bölgeleri santral sinir sistemi, kemik, testis, uterus ve oral kavitedir (9). KOLON KARSİNOMLARIN RAPOR EDİLMESİ Patoloji raporu; tümörün yerleşim bölgesini, boyutunu, makroskopik görünümünü, proksimal ve distal cerrahi sınırlara uzaklığını, varsa diğer organlara yayılımını, tümörün derecesini ve histopatolojik tipini, çıkarılan ve pozitif olan lenf düğümlerinin sayısını, invazyon derinliğini, vasküler invazyon varlığını belirtmelidir (2,6,49) yılında Antalya da yapılan Konsensus Toplantısı nda kolon kanseri hastalarında en az 12 lenf nodu çıkarılması gerektiği bildirilmiştir (48). EVRELEME Kolon kanserlerinin evrelenmesinde günümüze kadar 3 farklı sınıflama kullanılmıştır; Dukes sınıflaması Astler-Coller sınıflaması TNM sınıflaması 1932 de Dukes, rektal karsinomların evrelemesinde yeni bir sistem oluşturdu ve bu kolon karsinomlarına da uygulandı. Bu sınıflama, tümörün derinliği, lenf bezi tutulumu ve uzak metastaz bulunmasına göre A, B, C olarak yapılmıştır (9,51) yılında Astler ve Coller tarafından başka bir evreleme sistemi geliştirilmiştir. Temelde Dukes sistemine benzemekle birlikte, derinlikleri farklı olan tümörlerde lenf düğümü tutulumunu da değerlendirmesiyle farklılık göstermektedir (9). Amerikan Birleşik Kanser Komitesi (AJCC) ve Uluslararası Kanser Birliği (UICC) nin tümör, lenf düğümü ve metastaz komponentlerini gruplandırmasıyla ortaya 13

18 koyduğu TNM sınıflaması, daha ayrıntılı bir sınıflama olup kolaylıkla diğer sınıflama sistemlerine çevrilebilir. Günümüzde halen bu sınıflamaya göre tedavi kararı verilmektedir (52-54). Tablo 1 de TNM sınıflaması görülmektedir. Primer Tümör (T) Tx: Primer tümörü bilinmeyen T0: Primer tümör yok Tis:Karsinoma insitu T1:Tümör submukozaya invaze T2:Tümör muskularis propriaya invaze T3:Tümör subseroza veya nonperitonealize perikolik dokuya invaze T4:Tümör visseral peritona perfore olmuş veya diğer organ ve dokulara direkt invazyon göstermiş Bölgesel Lenf Nodülleri (N) Nx: Bölgesel lenf nodları değerlendirilememekte N0: Bölgesel lenf nodu metastazı yok N1: Perikolik 1-3 lenf nodunda metastaz N2: Perikolik 4 ten fazla lenf nodunda metastaz N3: Ana arter kökünde lenf nodu pozitifliği Uzak Metastaz (M) Mx: Uzak metastaz varlığı değerlendirilememekte M0: Uzak metastaz yok M1: Uzak metastaz mevcut Tablo 1. TNM sınıflaması Evre 0 Tis N0 M0 Evre I T1 N0 M0 T2 Evre II T3 N0 M0 T4 Evre III Herhangi bir T N1 N2 M0 N3 Evre IV Herhangi bir T Herhangi bir N M1 14

19 TEDAVİ Cerrahi Tedavi Kolon adenokarsinomunun primer tedavisi, tümörlü barsak ansının, komşu mezenterin ve direne olan lenf nodlarının cerrahi olarak çıkarılmasıdır (52,55). Tümörün anatomik lokalizasyonuna göre rezeksiyon yapılır. Sağ ve sol kolon tümörlerinde sırasıyla sağ veya sol hemikolektomi, sigmoid kolon tümörleri için geniş sigmoid rezeksiyon yapılır (55,56). Peritoneal yayılım, batında asit varlığı, çok sayıda hepatik metastaz varlığı ve çok sayıda pulmoner metastaz varlığında palyatif cerrahi tedavi yapılır. Ancak; soliter akciğer ve karaciğer lezyonlarıında küratif rezeksiyon yapılması doğru bir yaklaşımdır. Karaciğer ve akciğerde rezektabl metastaz gelişmiş olan seçilmiş hastaların %25-40 ında cerrahi küratifdir. Günümüzde kolon tümörlerinin rezektabilitesi %92, kür amaçlı yapılan operasyonlarda ölüm oranı %2 dir. Cerrahi sonrası 1. yıl içindeki endoskopik kontrol, olabilecek cerrahi sınır nükslerinin saptanmasında önemlidir. Obstrüksiyon yapmış veya perfore olmuş kanserlerde küratif ameliyat için her türlü gayret gösterilmelidir. Bu hastalarda prognoz kötüdür, ancak lezyonun hemen rezeke edildiği ve metastaz saptanmayan hastalarda 5 yıllık sağkalım oranı %30 a yaklaşmaktadır (55,56). Adjuvan Radyoterapi Nüks açısından yüksek riskli kolon kanseri hastalarında yapılan retrospektif çalışmalarda, oluşan yan etkiler nedeniyle adjuvan radyoterapinin küratif rezeksiyon sonrası standart olarak kullanılması önerilmemektedir. Ancak uygun lokalizasyonda irrezektabl rezidüel hastalığı olanlarda hasta bazlı düşünülebileceği yönünde görüşler vardır (57). Adjuvan Kemoterapi Evre 0 kolon kanseri: Lamina propria invazyonu göstermeden mukozaya sınırlı hastalık vardır. Cerrahi, temiz sınırlar sağlanabilecek ise lokal eksizyon veya basit polipektomi; lokal eksizyona uygun olmayan geniş lezyonlarda ise kolon rezeksiyonu şeklinde yapılır. Ek adjuvan tedavi gereksizdir (53). Evre I kolon kanseri: Lokalize kalma eğilimini nedeniyle yüksek kür oranı vardır (53). Bu evrede ek adjuvan tedaviye gerek yoktur (55). 15

20 Evre II kolon kanseri: Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (American Society of Clinical Oncology), evre II kolon kanseri hastalarında adjuvan kemoterapinin rutin kullanımını desteklememektedir. Antalya Konsensus toplantısında evre II kolon kanserinde, genç yaş, yetersiz lenf nodu çıkarılması, T4 hastalık varlığı, barsak tıkanıklığı veya perforasyonu nedeniyle operasyona girilmiş olması, az differansiye histolojiye sahip olma gibi yüksek riskli vakalarda adjuvan kemoterapinin uygun bir yaklaşım olduğu bildirilmiştir (48,53,58). Evre III kolon kanseri: Adjuvan kemoterapi bu evredeki hastalarda standart olarak kullanılmaktadır. Adjuvan kemoterapide 5-FU-Leucovorin ile 6 aylık post-op kemoterapi bir seçenektir. Çok merkezli Avrupa kökenli bir çalışmada evre III kolon kanserli hastalarda peroral kullanılan bir kemoterapi ajanı olan kapesitabin ile standart 5-FU-Leucovorin rejimi karşılaştırmıştır. Çalışma sonucu her iki koldaki ilaçların eşit etkinlikte olduğunu göstermiştir (59). MOSAIC çalışmasının 60 aylık takip sonuçlarına göre, adjuvan FOLFOX 4 (5-FU, Leucovorin, Oksaliplatin) rejimi, 5-FU-Leucovorin kombinasyonundan üstün bulunmuştur (60). MOSAIC çalışması ile FOLFOX 4 rejimi rezeke evre III kolon kanseri hastalarında standart tedavi haline gelmiştir. Evre IV kolon kanseri: Evre IV kolon kanserli hastaların tedavisi hastalığın lokalizasyonuna bağlı olarak farklılıklar göstermektedir. Yalnız karaciğer veya akciğer metastazı olanlarda cerrahi, tek potansiyel küratif tedavi seçeneğidir (53,55). Sınırlı sayıda lezyon, yeterli karaciğer fonksiyonu ve ana vasküler yapılardan uzak olması durumlarında karaciğer metastazları rezeke edilebilir kabul edilmektedir. Yapılan randomize olmayan çalışmalarda 5 yıllık yaşam süresinin %25-40 olması, cerrahi sınırın negatif olmasına bağlıdır (55). Metastatik kolon kanseri için 5-FU, Kapesitabine, İrinotekan, Oksaliplatin, Bevasizumab, Setuksimab ve Panitumumab yurtdışında onaylanmış ve aktif olarak kullanılan kemoterapi ajanlarıdır. PROGNOZ Kolorektal karsinomlu hastalarda küratif rezeksiyondan sonra 5 yıllık sağ kalım oranı %40-60 arasındadır. Rekürrenslerin %70 i ilk 2 yılda, %90 ı ise ilk 5 yılda meydana gelir (4, 61). Uzak metastaz saptandıktan sonra ortalama sağkalım süresi tedavi almayan hastalarda 6-9 ay arasındadır. Günümüzde yeni kullanıma giren kemoterapötik ve hedefe yönelik tedavi uygulamaları ile ortalama sağkalım süreleri 2 yılı geçmiştir (4,61). Kolon kanserinde klinikopatolojik prognostik faktörler şunlardır: 16

21 Yaş Kolon kanserinin genç yaşta daha kötü prognoza sahip olduğu düşünülür. Bunda yaşlılara göre daha ileri evrede tanı konulabiliyor olması önemli bir etkendir. Ayrıca, aynı evredeki hastalarda bile prognoz, gençlerde yaşlılardan daha kötüdür (12). Cinsiyet Birçok çalışmada prognozun kadınlarda erkeklerden daha iyi olduğu görülmüştür. Ancak bunun nedeni kesin olarak belirlenememiştir (62). Serum CEA Düzeyi Sigara içmeyen sağlıklı bireylerde 5 ng/ml nin altındadır (63). 5 ng/ml den yüksek serum CEA seviyelerinin, tümörün evresinden bağımsız olarak prognoz üzerine kötü etkisi olduğu gösterilmiştir (4,44). Yalancı pozitiflik oranının yüksek olması nedeniyle tanı veya tarama amacıyla kullanılamaz. Kolon kanserinde tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde ve nükslerin belirlenmesinde kullanılır. Tedavinin başlangıcında ve aktif tedavi süresince 2-3 ayda bir ölçülmektedir (2,63). Serum CA 19-9 Düzeyi Nüksde anlamlıdır. Operasyon sonrası dönemde hasta izleminde yararlı olduğu bildirilmektedir (63,64). Tümör Lokalizasyonu Sol kolon veya sağ kolon tümörlerinin daha iyi prognoza sahip olabileceğini bildiren çeşitli çalışmalar varsa da; primer tümörün yerleşim yerinin prognoz üzerine etkisi olduğu konusu kesinlik kazanmamıştır (65). Tümörde İnflamatuar Reaksiyon Tümör ile komşu doku arasında inflamatuar yanıt varlığı daha iyi prognozla ilişkilidir. Belirgin peritümöral lenfosit infiltrasyonu ve Crohn a benzer şekilde müsküler tabaka ya da perikolik dokuda lenfoid agregat varlığı iyi prognozla ilişkilendirilmiştir. Tümör stromasının eosinofiller ve S-100 protein (+) dentritik hücreler ile infiltrasyonu da iyi prognoz göstergesidir (62). 17

22 Lokal Yayılım Polipte insidental olarak yakalanmış fokal mikroskopik karsinomda, tümör genelde mukoza ve submukozaya sınırlı olduğundan prognoz mükemmeldir. Tümör, serozaya yayıldığında ve bölgesel lenf bezlerini tuttuğunda prognoz kötüleşir (4,9). Obstrüksiyon Bazı çalışmalarda obstruksiyon, bağımsız kötü bir prognostik faktör olarak bulunmuştur (66). Obstrüksiyon nedeniyle acil koşullarda ameliyata girilen hastalarda 5 yıllık sağkalım oranlarının daha kötü olduğu belirlenmiştir (42). Perforasyon Barsak duvarında yaygın tümör invazyonu sonucu oluşan perforasyonda prognoz kötüdür. Peritoneal kaviteye serbest perforasyon olduğunda kür yoktur, çünkü barsak lümeninden periton yüzeyine tümör hücreleri implante olur (4,65). Vasküler İnvazyon Vasküler invazyon varlığında, beş yıllık sağ kalım süresi belirgin azalma gösterir. Lenfatik invazyon, kan damarı invazyonundan daha az önem taşımakla birlikte ileri evre hastalarda yaygın olarak bulunması durumunda prognozu kötüleştirir (4,50, 67). Perinöral İnvazyon Perinöral invazyon genellikle ilerlemiş hastalığa işaret eder ve azalmış sağkalım ile birliktedir. Diğer kötü prognostik bulgularla birlikte olma eğilimindedir (4,17,65). Mikroskopik Patoloji Tümörün prognozu ile histopatolojik tipi ve diferansiasyon derecesi arasında kuvvetli bir ilişki vardır. Yapılan çeşitli çalışmalarda grade I kolon tümörlerinde prognozun grade II- IV tümörlerden daha iyi olduğu görülmüştür. Müsinöz karsinom, taşlı yüzük hücreli karsinom ve anaplastik karsinom klasik adenokarsinomlara göre kötü prognozludur (49,67). Nöroendokrin Hücre Varlığı Adenokarsinomlarda nöroendokrin hücre varlığının prognoz yönünden olumsuz etkisi olduğu bildirilmiştir (6). 18

23 Lenf Nodu Tutulumu En önemli prognostik faktörlerden biri lenf nodu metastazının varlığıdır (4,9). Tümör lenf düğümlerine yayıldığında beş yıllık sağ kalım oranı belirgin bir düşüş gösterir. Tutulan lenf bezi sayısının fazla olması, bunların mezenter damar köklerinde olması veya perikapsüler yayılım bulunması kötü prognostik göstergedir. Dörtten az lenf nodu tutulanlarda 5 yıllık sağkalım %44, dörtten fazla lenf nodu tutulan hastalarda 5 yıllık sağkalım %6 dır (65,67,68). İmmunhistokimyasal ya da moleküler tekniklerle tespit edilen mikrometastazlar da kötü prognozla ilişkilendirilmekle birlikte bu konu halen tartışmalıdır (4). Evre Kolon karsinomlarında en önemli prognostik faktör tanı anındaki tümör evresidir (4,9,17,67). Evrelere göre 5 yıllık sağkalım oranlarına bakıldığında evre I için %99, evre II için %85, evre III için %67 ve evre IV için %14 dür. Tablo 2 de tümör evresine göre beklenen 5 yıllık sağkalım oranları verilmiştir (4,53). Tablo 2. Evrelere göre beklenen ortalama 5 yıllık sağkalım oranları Evre 5 yıllık sağkalım I % 99 II % 85 III % 67 IV % 14 Anjiogenez Neovaskülarizasyon, tümör büyümesinde kritik öneme sahiptir. Tümör anjiyogenezisi çeşitli karsinomlarda çok yoğun çalışılan bir konudur. Aşırı damarlanmanın saptanması, lokal rekürrens ve metastaz görülme sıklığında artış, sonuç olarak ise sağkalımda kısalma ile ilişkilidir (69). DNA İçeriği ve DNA Ploidi Tümörün flow sitometri ile incelenen DNA içeriği tümör hücrelerinin biyolojik davranışı konusunda bilgi verir ve önemli bir prognostik faktördür (70). 19

24 GEREÇ VE YÖNTEMLER Çalışma Helsinki Deklerasyonu kararlarına, hasta hakları yönetmeliğine ve etik kurallara uygun olarak planlandı. Çalışma öncesinde Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu onayı alındı (Ek-1). Çalışmada, opere edilmiş evre I-III kolon kanseri nedeniyle yılları arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji polikliniğine başvuran hastalar retrospektif olarak değerlendirildi. 237 hastanın dosya kayıtları incelendi. 163 hastanın dosyası değerlendirilebilir bulundu. Bunların içinden tanı anında Evre IV olan 42 hasta çalışmadan çıkarıldı. Geriye kalan 121 evre I-III kolon kanserli hastanın dosya verileri değerlendirmeye alındı. Hastaların, yaş, cinsiyet, başvuruda obstrüksiyon-varlığı, perforasyon durumu, operasyon tarihi, operasyonun yapıldığı yer, operasyonun tipi, tümör lokalizasyonu, tümör çapı, tümör invazyon derinliği, tümör gradı, tümörde damar ve perinöral invazyon varlığı, çıkarılan ve pozitif olan lenf nodu sayısı, laboratuar tetkikleri (hemogram, biyokimyasal parametreler, tümör belirteçleri), ve adjuvan kemoterapi alıp almadıkları incelendi. Hastalar kemoterapi almışlar ise, kemoterapinin tipi, uygulanan kür sayısı gibi değişkenler değerlendirilmek üzere kaydedildi. Tanı tarihi, patolojik tanı zamanı ya da preoperatif tanısı olmayan hastalarda operasyon zamanı olarak alınmıştır. Yaşayan hastaların son durumları yakın zamanlı son kontrol bulgularına göre belirlenmiştir. Son kontrol tarihleri 6 aydan fazla olan hastalara telefon ile ulaşılarak son durumları hakkında bilgi alınmıştır. Genel sağ kalım süresi 20

25 (GSK), tanı tarihinden ölüm tarihine kadar geçen zaman olarak tanımlanmıştır. Hastalıksız sağ kalım süresi (HSK), tanı tarihinden ilk nüksün saptandığı tarihe kadar geçen süre olarak tanımlanmıştır. Gruplar arası homojenite karşılaştırmaları Fisher'in kesin ki-kare testi ile, genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım analizleri ile sağkalım eğrilerinin elde edilmesi Kaplan-Meier yöntemi ile yapılmıştır. Sağkalım eğrilerinin karşılaştırılmaları Log-rank testi ile yapılmıştır. Log-rank testi ile p değeri 0,15 in altında olan prognostik faktörler ayrıca multivariyet analize alınmıştır. Multivariyet analiz Cox-regresyon testi ile yapılmıştır. Güvenirlik aralığı %95, istatistiksel anlamlılık için p değeri <0,05 olarak kabul edilmiştir. İstatistiksel analizler Stastistica paket programı kullanılarak yapılmıştır. 21

26 BULGULAR HASTA SAYISI Değerlendirmeye alınan Evre I-III kolon kanserli hasta sayısı 121 dir. bulundu. TAKİP SÜRESİ Hastaların medyan takip süresi 24 ay (minimum 5-maksimum 91 ay) olarak HASTA CİNSİYETİ Hastaların 55 (%45,5) i kadın, 66 (%54,5) sı erkek idi. Hastaların cinsiyete göre dağılımı Tablo 3 de gösterilmiştir. Tablo 3. Cinsiyete göre hastaların dağılımı Cinsiyet Hasta Sayısı % Kadın 55 45,5 Erkek 66 54,5 HASTA YAŞI Değerlendirmeye alınan 121 hastanın medyan yaşı 60 idi. En genç hasta 32, en yaşlı hasta 80 yaşındaydı. 55 yaşı sınır alırsak, 45 (%37,2) hasta 55 yaş ve altında, 76 (%62,8) hasta 55 yaş üzerinde idi. Hastaların dekatlara göre dağılımı Tablo 4 de gösterilmiştir. 22

27 Tablo 4. Hastaların yaş gruplarına göre dağılımı Yaş Grubu Hasta Sayısı % , , , , ,8 OPERASYON YAPILAN MERKEZ Değerlendirmeye alınan 121 hastanın 66 (%54,5) sı Tıp Fakültesi Hastanesinde, 55 (%45,5) i Tıp Fakültesi dışında opere edilmişlerdir. Hastaların operasyon merkezlerine göre dağılımı Tablo 5 de gösterilmiştir. Tablo 5. Hastaların operasyon merkezine göre dağılımı Operasyon Merkezi Hasta Sayısı % Tıp Fakültesi 66 54,5 Tıp Fakültesi Dışında 55 45,5 TÜMÖR LOKALİZASYONU Kolon kanseri tanısı konulan 121 hasta lokalizasyona göre dağılımı incelendi. Hastaların tümör lokalizasyonlarına göre dağılımı Tablo 6 da gösterilmiştir. Tablo 6. Hastaların tümör lokalizasyonuna göre dağılımı Lokalizasyon Hasta Sayısı % Çekum Assendan kolon 27 22,3 Transvers kolon 8 6,6 Dessandan kolon 30 24,8 Sigmoid kolon 33 27,3 23

28 HİSTOLOJİK TİP Histolojik tiplerine göre incelendiğinde, 108 (%89,3) hastada adenokarsinom, 11 (%9,1) hastada müsinöz karsinom, 2 (%1,7) hastada taşlı yüzük hücreli karsinom saptanmıştır. Hastaların histolojik tiplerine göre dağılımı Tablo 7 de gösterilmiştir. Tablo 7. Hastaların histolojik tiplerine göre dağılımı Histojik Tip Hasta Sayısı % Adeno karsinom ,3 Müsinöz Karsinom 11 9,1 Taşlı Yüzük Hücreli Karsinom 2 1,7 HİSTOLOJİK GRAD Histolojik grada göre 121 hastanın, 64 (%52,9) ünde iyi differansiye tümör (G-I), 37 (%30,6) sinde orta differansiye tümör (G-II) ve 20 (%16,5) sinde kötü differansiye tümör (G- III) saptanmış olup, hastaların histolojik gradlarına göre dağılımı Tablo 8 de gösterilmiştir. Tablo 8. Hastaların histolojik gradına göre dağılımı Grad Hasta Sayısı % I 64 52,9 II 37 30,6 III 20 16,5 DAMAR İNVAZYONU Damar invazyonu 121 hastanın 114 ünde patoloji raporunda belirtilmiş olup, damar invazyonu varlığına göre hastaların dağılımı Tablo 9 da gösterilmiştir. Tablo 9. Hastaların damar invazyonu varlığına göre dağılımı Damar İnvazyonu Hasta Sayısı % Yok 88 77,2 Var 26 22,8 24

29 PERİNÖRAL İNVAZYON Perinöral invazyon varlığı 114 hastanın patoloji raporunda belirtilmiş olup, hastaların perinöral invazyon varlığına göre dağılımı Tablo 10 da gösterilmiştir. Tablo 10. Hastaların perinöral invazyon varlığına göre dağılımı Perinöral İnvazyon Hasta Sayısı % Yok 90 78,9 Var 24 21,1 TÜMÖR İNVAZYONU Değerlendirmeye alınan 121 hastanın tümöral invazyon dereceleri incelenmiş olup, tümöral invazyon derecelerine göre hastaların dağılımı Tablo11 de gösterilmiştir. Tablo 11. Hastaların tümöral invazyon derecesine göre dağılımı T Evresi Hasta Sayısı % T1 2 1,7 T ,6 T ,2 T4 8 6,6 PERFORASYON VARLIĞI Değerlendirmeye alınan 121 hastanın hastaneye başvuru esnasında 6 (%4,9) sında perforasyon mevcut iken, 115 (%95,1) hastada perforasyon saptanmamıştır. Hastaların perforasyon varlığına göre dağılımı Tablo12 de gösterilmiştir. Tablo 12. Hastaların perforasyon varlığına göre dağılımı Perforasyon Hasta Sayısı % Yok ,1 Var 6 4,9 25

30 OBSTRÜKSİYON VARLIĞI Hastaneye başvuru esnasında 121 hastanın 23 (%19,1) ünde subileus-ileus varlığı saptanmıştır. 98 (%80,9) hastada subileus-ileus belirlenmemiştir. Hastaların obstrüksiyon varlığına göre dağılımı Tablo13 de gösterilmiştir. Tablo13. Hastaların obstrüksiyon varlığına göre dağılımı Obstrüksiyon Hasta Sayısı % Yok 98 80,9 Var 23 19,1 CERRAHİ SINIR Değerlendirmeye alınan 121 hastanın 7 (%5,8) sinde re-eksizyon yapılamayan cerrahi sınır pozitifliği saptanmıştır. Kalan 114 (% 94,2 ) hastada ise cerrahi sınır pozitifliği saptanmamıştır. Hastaların cerrahi sınır pozitifliğine göre dağılımı Tablo14 de gösterilmiştir. Tablo 14. Hastaların cerrahi sınır pozitifliğine göre dağılımı Cerrahi Sınır Hasta Sayısı % (+) 7 5,8 (-) ,2 TÜMÖR ÇAPI Değerlendirmeye alınan 121 hastanın 66 (%55) sında tümör çapı patoloji raporlarında belirtilmişti. Medyan tümör çapı 5,4 cm (minimum:0,6 cm ve maksimum:14 cm) idi. Hastaların tümör çapı büyüklüğüne göre dağılımı Tablo 15 de gösterilmiştir. Tablo 15. Hastaların tümör çapı büyüklüğüne göre dağılımı Tümör Çapı Hasta Sayısı % 5 cm den küçük 24 36,4 5 cm ve üzeri 42 63,6 26

31 PREOPERATİF CEA DEĞERİ Değerlendirmeye alınan 121 hastadan 74 ünün preoperatif CEA değerlerine ulaşılabildi. 74 hastanın preoperatif medyan CEA değeri 2,7 ng/ml (minimum 0,7 ve maksimum 75,6 ng/ml) ve postoperatif medyan CEA değeri 1,8 ng/ml (minimum 0,6 ve maksimum 70 mg/ml) idi. CEA değerlerine ulaşılabilen 74 hastanın dağılımı Tablo 16 da gösterilmiştir. Tablo 16. Hastaların preoperatif CEA değerlerine göre dağılımı CEA Değeri Hasta Sayısı % 10 ng/ml 65 87,8 >10 ng/ml 9 12,8 PREOPERATİF CA 19-9 DEĞERİ Değerlendirmeye alınan 121 hastanın preoperatif medyan CA 19-9 değeri 13,7 ng/ml (minimum 0,5 ve maksimum 190 ng/ml) ve postoperatif medyan CA 19-9 değeri 7,2 ng/ml (minimum 0,5 ve maksimum 280 ng/ml) idi. PREOPERATİF ALBUMİN DEĞERİ Değerlendirmeye alınan 121 hastadan 83 ünün preoperatif albumin değerlerine ulaşılmış olup, hastaların preoperatif albumin değerlerine göre dağılımı Tablo 17 de gösterilmiştir. Tablo 17. Hastaların preoperatif albumin değerlerine göre dağılımı Albumin Hasta Sayısı % <3,5 gr/dl 40 48,2 3,5 gr/dl 43 51,8 PREOPERATİF HEMOGLOBİN DEĞERİ Değerlendirmeye alınan 121 hastadan 101 inin operasyon öncesi hemoglobin değerlerine ulaşılabildi. Hastaların preoperatif hemoglobin değerlerine göre dağılımı Tablo18 de gösterilmiştir. 27

32 Tablo 18. Hastaların preoperatif hemoglobin değerlerine göre dağılımı Hemoglobin Hasta Sayısı % 10 gr/dl 20 19,6 >10 gr/dl 81 80,4 ÇIKARILAN LENF NODU Lenf nodu disseksiyonu 121 hastanın 116 sında yapılmıştı. Çıkarılan lenf nodu sayısı medyan 10 (minimum 0 ve maksimum 46) idi. Hastaların çıkarılan lenf nodu sayılarına göre dağılımı Tablo19 da gösterilmiştir. Tablo 19. Hastaların çıkarılan lenf nodu sayısına göre dağılımı Çıkarılan Lenf Nodu Sayısı Hasta Sayısı % < , ,7 POZİTİF LENF NODU Pozitif lenf nodu sayısı medyan 0 (minimum 0 ve maksimum 31) idi. Hastaların pozitif lenf nodu sayılarına göre dağılımı Tablo 20 de gösterilmiştir. Tablo 20. Pozitif lenf nodu sayısına göre hastaların dağılımı Pozitif lenf nodu Hasta sayısı % < , ,8 SAĞKALIM DEĞERLERİ Hastalıksız Sağkalım Değerlendirmeye alınan 121 hastada medyan 24 aylık takipte medyan HSK belirleyecek sayıda nüks gelişmedi. 24 aylık takip süresi tamamlanan 81 hastanın 21 (%27) inde nüks geliştiği görüldü. 28

33 Genel Sağkalım Değerlendirmeye alınan 121 hastada medyan GSK 82 ay idi. % 95 Güvenlik Aralığı (%95 Cİ), hasta sayısındaki yetersizlik nedeniyle hesaplanamadı. Cinsiyet Cinsiyete göre HSK incelendiğinde, kadınlarda medyan HSK 36 ay (% 95 Cİ, 12,46-59,53); erkeklerde medyan HSK 35 ay (% 95 CI, 26,55-43,45) idi. HSK açısından iki grup arasında anlamlı fark yoktu (p=0,917). Kadınlarda medyan GSK 82 ay (% 95 CI, 47,68-116,31) iken erkeklerde 24 aylık medyan takip süresinde medyan GSK değerini belirleyecek sayıda olay gözlenmedi. Her iki grup arasında GSK açısından istatistiksel farklılık görülmedi (p=0,445). Yaş Yaşa göre incelendiğinde 55 yaş ve altında olan hasta grubunda medyan HSK 36 ay (% 95 CI, 23,41-48,58), 55 yaş üstünde olan hasta grubunda medyan HSK 35 ay (% 95 CI, 24,45-45,55) idi. HSK açısından iki yaş grubunda anlamlı fark yoktu (p=0,584). 55 yaş ve altında olan hasta grubunda medyan GSK 82 ay (% 95 CI, 19,81-143,16) iken 55 yaş üzeri olan hasta grubunda ise 24 aylık medyan takip süresinde medyan GSK değerini belirleyecek sayıda olay gözlenmedi. Her iki grup arasında GSK açısından istatistiksel farklılık görülmedi (p=0,953). Operasyon Merkezi Tıp Fakülteleri nde operasyon yapılan hasta grubunda medyan HSK 42 ay (% 95 CI, 27,29-54,70); diğer hastanelerde opere edilen hasta grubunda medyan HSK 32 ay (% 95 CI, 20,25-43,75) idi. HSK daki bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,90). Tıp Fakülteleri hastanelerinde operasyon yapılan hasta grubunda medyan GSK 82 ay (% 95 CI, 36,53-127,46) iken diğer hastanelerde opere edilen hasta grubunda 24 aylık medyan takip süresinde medyan GSK değerini belirleyecek sayıda olay gözlenmedi. GSK açısından her iki grup arasında anlamlı istatistiksel fark görülmedi (p=0,233). Tümör Lokalizasyonu Grup sayısının fazla, hasta sayısının az olması nedeniyle medyan sağ kalım süreleri ve gruplar arasındaki farklar hesaplanamadı. 29

34 Histolojik Tip Hasta sayısındaki yetersizlik nedeniyle medyan sağkalım süreleri ve gruplar arasındaki farklar hesaplanamadı. Grad İyi diferansiye (G-I) hastalarda medyan HSK 42 ay (% 95 CI, 26,87-57,12); orta diferansiye (G-II) hastalarda medyan HSK 31 ay (% 95 CI, 22,09-39,90); kötü diferansiye (G- III) hastalarda medyan HSK 20 ay (% 95 CI, 12,53-27,46) idi. HSK açısından üç grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p=0,237). G-I hastalarda 24 aylık medyan takip süresinde medyan GSK değerini belirleyecek sayıda olay gözlenmedi, G-II hastalarda medyan GSK 55 ay (% 95 CI, 28,74-81,25); G-III medyan GSK 27 ay (% 95 CI, hasta sayısındaki yetersizlik nedeniyle hesaplanamadı) idi. Gruplar arasında GSK açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık görüldü (p=0,014) (Şekil 1). P = Şekil 1. Histolojik grada göre genel sağkalım eğrisi 30

35 Damar İnvazyonu Damar invazyonu olmayan hasta grubunda medyan HSK 38 ay (% 95 CI, 26,68-49,31); damar invazyonu olan grupta medyan HSK 31 ay (% 95 CI, 20,14-41,85) idi (p=0,148). Her iki grupta 24 aylık medyan takip süresinde medyan GSK değerini belirleyecek sayıda olay gözlenmedi. GSK açısından her iki grup arasında istatistiksel olarak bir fark yoktu (p=0,241). Perinöral İnvazyon Perinöral invazyonu olmayan grupta medyan HSK 36 ay (% 95 CI, 24,35-47,64); perinöral invazyonu olan grupta medyan HSK 34 ay (% 95 CI, 22,51-45,48) idi. HSK daki bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,791). Perinöral invazyonu olmayan grupta 24 aylık medyan takip süresinde medyan GSK değerini belirleyecek sayıda olay gözlenmedi. Perinöral invazyonu olan grupta medyan GSK 32 ay (% 95 CI, 17,62-46,38) idi. GSK açısından her iki grup arasında anlamlı istatistiksel fark vardı (p<0,001) (Şekil 2). Şekil 2. Perinöral invazyon varlığına göre genel sağkalım eğrisi 31

36 Tümöral İnvazyon Derecesi T1-T2 tümörlü hasta grubunda 24 aylık medyan takip süresinde medyan HSK değerini belirleyecek sayıda olay gözlenmedi. T 3 tümörlü hasta grubunda 24 aylık medyan takip süresinde medyan HSK değerini belirleyecek sayıda olay gözlenmedi. T 4 tümörlü hasta grubunda medyan HSK 31 ay (% 95 CI, 18,22-43,78) idi. Her 3 grup arasında HSK açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık görüldü (p=0,033) (Şekil 3). T1-T2 tümörlü hasta grubunda 24 aylık medyan takip süresinde medyan GSK değerini belirleyecek sayıda olay gözlenmedi. T 3 tümörlü hasta grubunda medyan GSK 82 ay (% 95 CI, hasta sayısındaki yetersizlik nedeniyle hesaplanamadı); T 4 tümörlü hasta grubunda medyan GSK 31 ay (% 95 CI, 7,90-54,09) idi. Her 3 grup arasında GSK açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmedi (p=0,061). Şekil 3. Tümöral invazyon derecesine göre hastalıksız sağkalım eğrisi Perforasyon Varlığı Perforasyon olmayan hasta grubunda medyan HSK 34 ay (% 95 CI, 26,34-41,65); perforasyon olan hasta grubunda medyan HSK 50 ay (% 95 CI, hasta sayısındaki yetersizlik 32