Kronik Böbrek Yetersizliğinde selektif VDR aktivatörlerinin Klinik Sonuçlara etkileri

Transkript

1 Kronik Böbrek Yetersizliğinde selektif VDR aktivatörlerinin Klinik Sonuçlara etkileri Prof. Dr. Alaattin Yıldız İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Nefroloji BD

2 Sunum Akışı KBYde VDR aktivasyonu Mineral metabolizması - Vasküler kalsifikasyon Proteinüri Sağkalım

3 Vitamin D Reseptörleri (VDR) Dağılımı Brown AJ et al. Am J Physihol 1999; 277: F157-F175

4 Azalan Böbrek Fonksiyonu ve VDR Aktivasyonunu Andress DL. Kidney Int. 2006;69(1):33-43

5 Tip IV Kardiyo-Renal Sendromda Kardiyo-Vasküler sorunlar VDR? KBH Evre 1-2 Glomerüler/ interstisyel hasar KBH Evre 3-4 Skleroz Fibroz KBH Evre 5 Diyaliz 1. Yüksek Ca ve P çarpımı 2. Vasküler / koroner kalsifikasyon 3. Sol ventrikül hipertrofisi 4. Endotelyal fonksiyon bozukluğu 5. Uyarılmış RAS proteinüri 6. Anemi/Enflamasyon 7. Oksidan stres 8. Hızlanmış ateroskleroz 9. Yüksek homosistein düzeyleri 10. Bozulmuşş NO sentezi Ronco C, Haapio M, House AA, et al. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008;52(19): C Zoccali. Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors: An epidemiologic perspective Kidney Int 2006; 70,

6 Tip IV Kardiyo-Renal Sendromda Kardiyo-Vasküler sorunlar VDR aktivasyonu? KBH Evre 1-2 Glomerüler/ interstisyel hasar KBH Evre 3-4 Skleroz Fibroz KBH Evre 5 Diyaliz 1. Yüksek Ca ve P çarpımı 2. Vasküler / koroner kalsifikasyon 3. Sol ventrikül hipertrofisi 4. Endotelyal fonksiyon bozukluğu 5. Uyarılmış RAS proteinüri 6. Anemi/Enflamasyon 7. Oksidan stres 8. Hızlanmış ateroskleroz 9. Yüksek homosistein düzeyleri 10. Bozulmuşş NO sentezi Ronco C, Haapio M, House AA, et al. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008;52(19): C Zoccali. Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors: An epidemiologic perspective Kidney Int 2006; 70,

7 Mineral metabolizması ve Vasküler kalsifikasyon

8 Vasküler Kalsifikasyonda öne sürülen mekanizmalar Hiperkalsemi Ca 2+ Na PO 4 PO 4 Hiperfosfatemi NPC SMC PO 4 SMC genleri Cbfa-1 Kalsiyum-bağlayan proteinler Kollagenden zengin matriks Matriks vezikülleri Giachelli et al. Am J Kidney Dis. 2001;38:S34-S37.

9 Parikalsitol ile Kalsitriole göre daha az hiperkalsemi atağı Kalsitriol (n=133) Olay gelişen hasta ( %) * Parikalsitol (n=130) *p=0.008, en az iki ard arda ölçümde hiperkalsemi ve/veya 4 ard arda ölçümün en az birinde CaXP >75 olması Sprague SM, et al. Kidney Int 2003;63:

10 VDR Aktivatörlerinin Farklı Etkileri: Parikalsitol vs Kalsitriol *p p <0,05, **p p <0.01 Mizobuchi M et al. Kidney Int. 2007;72(6):

11 Vasküler Kalsifikasyon üzerine D vitamini analoglarının farklı etkileri Aorta Ca içeriği In vitro Kontrol Kontrol Kalsitriol 160 * Parikalsitol it l g/mg Parikalsitol 40 0 Kontrol Parikalsitol Kalsitriol 4 Parikalsitol 3 Kalsitriol * * ng/mg 2 1 Kalsitriol 0 Kontrol *P<.01 vs kontrol. 5/6 Nx, normal P diyet. Kalsitriol=1 g/kg (3/hafta). Parikalsitol=3 g/kg (3/hafta). 1 nm 10 nm 100 nm 300 nm Cardús et al. J Bone Miner Res. 2007;22:

12 Nabız Dalga Hızı, Son Dönem Böbrek Yetmezliğinde Sağkalımın Güçlü Bir Belirtecidir (n : 241) n=241 n=241 Blacher J et al. Circulation 1999;99;

13 VDR Aktivasyonu ve Aortik Sertlik London GM et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18(2):

14 Azalan VDR Aktivasyonu Artan Koroner Kalsifikasyon ile İlişkilidir 9 Kor roner Kals sifikasyon Skoru n = 12 r: - 0,57 p = 0, ,25 Vitamin D (pg/ml) ile Ölçülen VDR Aktivasyonu *1,25D ile ölçülen Watson KE, Abrolat ML, Malone LL, et al. Active serum vitamin D levels are inversely correlated with coronary calcification. Circulation. 1997;96(6):

15 Sol Ventrikül Hipertrofisi i

16 Proteinüri

17 Proteinüri ve Böbrek Hastalığının ğ İlerlemesi Proteinüri MHC Sınıf II ve VCAM, ICAM ve yandaş ş molekül osteopontin ekspresyonu ekspresyonu Tubuler epitelyal hücreler Kemokinler Kemokinler EMT T lenfosit Makrofaj Matriks yapan hücreler Strutz FM, Kıdney Int 2009;75:475

18 Albüminüri ve SDBH Riski: N:69.598, 10.5 YIL SDBH risk 47,2 kat SDBH risk 13 kat Hallan SI, et al. JASN 2009; April

19 19

20 Tip 2 Diyabetik Hastalarda Mikroalbuminürinin Göreceli Prognostik Önemi KVS Hastalıklara Bağlı Mortalite (odds oranı) Mikroalbuminüri Sigara Diyastolik Kan basıncı Kolesterol Eastman RC ve ark, Lancet 1997;350 (Suppl 1):20-32

21 Proteinüri i üzerine VDR aktivasyonunun etkisi

22 STZ ile indüklenmiş diabetik VDR (-/-) farelerde ş ( ) daha ciddi glomeruloskleroz gelişir

23 STZ ile indüklenmiş diabetik VDR (-/-) farelerde ş ( ) daha ciddi proteinüri

24 Kidney Int 2008

25 V L P L+P

26 stick n hasta onrası dips me görülen kullanımı so nlamlı düşm yüzdesi arikalsitol k einüride an Pa prote N=118 Parikalsitol Plasebo 51% 52% P=0.004 N=83 P= % 27% 29/57 22/42 15/61 11/41 Tüm Grup ACEI/ARB Kullanıcıları Antiproteinürik etki ACE/ARB kullanımına cevap vermeyen hastalarda da görülüyor! Proteinüride id azalma OR = 3.2 (Evre 3-4 KBY hastalarında parikalsitol oral form çalışma post hoc sonuç değerlendirmesi)

27 Parikalsitol, KBY Hastalarında Proteinüriyi Azaltır n:24 n=24 Alborzi P et al. Hypertension. 2008;52(2):

28 Parikalsitol, KBY Hastalarında İnflamasyonu Azaltır Alborzi P et al. Hypertension. 2008;52(2):

29 De Zeeuw et al. Lancet 2010.

30 VITAL Çalışma ş : Amaç ve çalışma ş düzeni Amaç : RAS blokeri tedavisi altında tip 2 diyabetiklerde artakalan albuminuriyi azaltmada parikalsitolün etkinliğinin prospektif olarak değerlendirimi. ğ di i i Çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışma Tarama Fazı Tedavi Fazı İzlem dönemi 3 hafta Bazal Parikalsitol 2 μg/gün + eşlikeden tedavi Parikalsitol 1 μg/gün + eşlikeden tedavi Plasebo + eşlikeden tedavi 30 gün 60 gün 24. hafta 24 hafta N = 281 De Zeeuw et al. Lancet 2010.

31 VITAL Çalışması : Sonuçlar De Zeeuw et al. Lancet 2010.

32 Ortalama 24-h Albumin Atılım Hızı Ortalam ma Değiş şim % Geo ometrik Plasebo Parikalsitol 1 g Parikalsitol 2 g P = vs. plasebo De Zeeuw et al. Lancet 2010.

33 İdrar albumin/kreatinin seyri p=0 014 for paricalcitol 2 μg vs. placebo over 24 weeks De Zeeuw et al. Lancet 2010.

34 VDR aktivasyonunun diğer etkileri Kan basıncında düşme Pfeifer et al. J Clin Endocrinol Metab 2001 Trombojenisitede azalma ( antitrombotik ) Ohsawa et al. Circulation 2000; Aihara et al. J Biol Chem 2004; Wu-Wong et al. J Vasc Res 2006 İnflamasyonda y azalma ( antiinflamatuar ) - Turk S, ve ark, Nephron, Timms et al. QJM Equils et al. Clin Exp Immunol 2006 İnsulin ve lipid bozuklukları düzeltme Turk S, Nephrol Dial Transplant, ant, 1992 Mak. Kidney Int 1998 Proteinüride azalma -Agarwal et al. Kidney Int 2005

35 VDR aktivasyonu ve SAĞKALIM

36 Düşük serum kalsitriol düzeyleri sağlıklı kişilerde AMI riskini arttırmaktadır Health Professional s study yaş arası Sağlıklı erkek sağlık çalışanı Giovannucci et al. Arch Int Med (2008)

37 Gözlemsel Çalışma: İV-VDRA VDRA tedavi ile daha iyi sağkalım (n:51.037) No VDRA IV tedavi VDRA I.v tedavi 35 e oranı i - yıl mortalite / 100 kiş 2-yıllık m Ölüm / Mortalite p< KV mortalite HR = 0.80 ( ) Teng et al. J Am Soc Nephrol 2005

38 Yeni HD başlayan hastalarda VDR aktivasyon tedavisi i mortaliteyi i azaltır Tüm nedenli Mortalite VDR tedavisi var KV Mortalite VDR tedavisi yok

39 Selektif VDR aktivasyonunun Sağkalım avantajı Sağkal lım (%) n=67, Parikalsitol it l Kalsitriol Göreceli 3-yıl sağkalım avantajı: 10 parikalsitol vs kalsitriol: % İzlem süresi ( ay) P< Kalsitriole geçiş n=16,483 Parikalsitole geçiş P=.04 Göreceli 2-yıl sağkalım avantajı : parikalsitol vs kalsitriol: % İzlem süresi (ay) Teng et al. N Engl J Med. 2003;349:

40 Tehdit Ora anı * * * Parikalsitriolün sağkalım yararı serum Ca, P ve PTH dan bağımsız ğ R * * * * Kalsiyum çeyrekleri Kalsitriol Parikalsitriol *P<.05; R, referans sınıf Tehdit Ora anı R * * * * * Teh hdit Oranı * * * R * * * * Fosfor çeyrekleri Paratiroid Hormon Çeyrekleri Teng et al. N Engl J Med. 2003;349:

41 Parikalsitol it l kullanımının sağkalım ğ yararının mekanizması Mineral metabolizması üzerindeki etki? - Daha az hiperkalsemi, daha az hiperfosfatemi Parikalsitolün kardiyovasküler sistemde direkt etkileri? Her ikisi?

42 KBY HASTALARINDA KARDİYOVASKÜLER K RİSKİN AZALTILMASI 1. Sıkı Kan Basıncı kontrolü(<130/80 mmhg, veya <125/75. >1g/gün g proteinüri ise) 2. Renin angiotensin sisteminin inhibisyonu. 3. Diabetin iyi kontrolü (HbA1c <%7) 4. İki değerlikli ğ iyon anormalliklerinin düzeltilmesi (hiperca, hiperp) 5. Statinler 6. Bilinen KVS hastalığı ğ ve diyabet mevcudiyetinde aspirin 7. Sigara içilmemesi 8. MI sonrası ve kalp pyetmezliğinde ğ beta blokerler 9. Asidozun tedavisi (HCO3<18 mmol/l) 10. Protein ve kalori kısıtlaması, zayıflama 11. Vitamin D reseptörlerinin aktive edilmesi

43 Teşekkürler