Vagal Sistem ve Mikrobiyota

Transkript

1 Vagal Sistem ve Mikrobiyota Prof. Dr. Deniz Demiryürek Anatomi Anabilim Dalı Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

2 Prof.Dr. Şemsettin Ustaçelebi Deli Dana ve Varyant Creutzfeldt Jacob Hastalığı Prof. Dr. Şemsettin USTAÇELEBİ, Dr. Deniz DEMİRYÜREK Infective agents in fixed human cadavers: A brief review and suggested guidelines Deniz Demiryürek,, Alp Bayramoǧlu,, Şemsettin Ustaçelebi, The Anatomical Record, Volume 269, Issue 4, 2002, pp

3 İçerik Gastrointestinal sistemin inervasyonu Enterik sinir sistemi Nervus Vagus Mikrobiyota- Bağırsak-Beyin Ekseni Vagal sistem ve mikrobiyota ilişkileri Gelecekte bizi neler bekliyor?

4 Sinir Sistemi Merkezi Beyin ve Omurilik Çevresel Somatik Duyu ve motor Otonom

5 Otonom Sinir Sistemi Sempatik Saldır veya kaç Parasempatik Dinlen ve sindir

6 Gastrointestinal Sistemin Inervasyonu Genel olarak sindirim sistemi aktiviteleri bilinç dışı ve kontrol edilemez Sistemin sadece başlangıç ve bitimi bilinçli kontrol altında Yutma: N.hypoglossus Eksternal anal sfinkter : N. pudendus

7 Dr. Georg Meissner Dr. Leopold Auerbach 19.yüzyıl Alman Anatomist Bağırsakların duvarında, sinir hücrelerinden oluşan bir iletişim ağı Kas tabakası arasına gizlenmiş : Myenterik pleksus Submukoza tabakasına gizlenmiş: Submukozal pleksus

8 Dr. William Bayliss Dr. Ernest Starling 19.yüzyıl İngiliz Fizyolog Bağırsakların ilerletici hareketi

9 Dr. Michael Gershon Nöro bilimci New York Columbia Üniversitesi Anatomi ve Hücre Biyolojisi Bölüm Başkanı

10 Gastrointestinal Sistemin Inervasyonu Sindirim sisteminin önemli bir kısmı, özellikle mide ve bağırsağın hareketleri asıl olarak otonom sinir sisteminin kontrolü altında Ekstrinsik sinir sistemi Ek olarak bağırsaklar kendi sinir sistemlerine de sahiptir Intrinsik- Enterik Sinir Sistemi Önceleri bunun otonom sinir sistemine ait basit bir kontrol sistemi olduğu sanılırdı Enterik sinir sistemi (ESS) ile Otonom sinir sistemi koordine çalışmakta

11 Gastrointestinal Sistemin Inervasyonu- Ekstrinsik A-Parasempatik inervasvon : N. vagus S2-S4 pelvik splanknik sinirler kolon ve rektumun distal kısımları B-Sempatik inervasvon : N. Splanchnicus major T5-9 N. Splanchnicus minor T10-11 Ganglion coeliacum başta olmak üzere semp. ganglionlarda sinaps Postganglionik lifler de mezenterik damarları takip eder

12 Gastrointestinal Sistemin Inervasyonu- Intrinsik- Enterik Nöron gövdeleri dahil tümüyle mide bağırsak çeperi içinde yerleşmiş bulunan kısa nöronlardan ve ara nöronlardan oluşur Yaklaşık 10 milyon sinir hücresi Bu sinirler birbirleri ile bağlantı halindedir Ganglionlar arasındaki bağlantıyı sağlayan lifler: Primer pleksus Liflerin de kendi aralarındaki küçük bağlantıları: Sekonder pleksus Tersiyer pleksuslar da tanımlanmış

13 Gastrointestinal Sistemin Inervasyonu- Intrinsik- Enterik Pleksuslar Myenterik pleksus (Auerbach) Sirküler ve longitudinal kas tabakaları arasında Submukozal pleksus (Meissner) Mukoza altında

14 Bağırsak Beyin: İkinci Beyin 100 milyon sinir hücresi Glia hücreleri Koruma & Destek Cajal hücreleri - Pacemaker Dopamin % 50 si Seratonin % dan fazla nörotransmitter

15 Bağırsak Beyin: İkinci Beyin Glia hücreleri Parkinson: Alzheimer: Lewy cisimleri Amiloid plaklar

16 Bağırsak Beyin: İkinci Beyin 100 milyon sinir hücresi Sindirim sistemi Ruhsal süreçler

17 Bağırsak Beyin: İkinci Beyin Sindirim sisteminin kumanda merkezi Besleyici maddelerin birleşimi Tuz oranı ve su miktarı gibi değerleri analiz Besin emilimi ve dışkılama mekanizması Sempatik ve parasempatik sinir iletim maddelerinin Uyarıcı hormonların Koruyucu salgıların hassas dengesini de kontrol

18 Bağırsak Beyin: İkinci Beyin Karmaşık Bağırsak Davranışlarından Sorumlu İlerletici ve Karıştırıcı Dalgalar Bağırsaklara kan akışı artışı Mukozada su düzenlenmesi Elektrolit transportu İmmün sistem

19 Gastrointestinal Sistemin Inervasyonu- Intrinsik - Enterik Önceden ESS' nin parasempatik sinir sisteminde bir kontrol istasyonu olduğu düşünülürdü Görevinin impulsları preganglionik liflerden postganglionik liflere taşıdığına inanılırdı N. vagus un basit bir uzantısı olarak düşünülürdü. Bugün biliyoruz ki ESS duyu, motor lifler ve bütünlüğü sağlayan nöronlar içerir

20 Mikrobiyota Bağırsak mikrobiyotası beyin ve bağırsak arasında karşılıklı bir ilişki oluşturarak insan sağlığı üzerinde temel ve önemli bir rol oynar Obezite, diyabet gibi metabolik hastalıklar Ş izofreni, otizm, anksiyete, depresyon gibi nöropsikiyatrik bozukluklar Bagĭrsak mikrobiyotası arasında bağlantı olduğuna ilişkin güçlu kanıtlar vardır.

21 Mikrobiyota-Bağırsak- Beyin Ekseni Mikrobiyota insan hücreleriyle etkileşim halindedir Bu etkileşim PRR (pattern recognition receptor) lerden biri olan TLR (toll-like receptor) ler ile olmaktadır Bağışıklık sisteminde TLR lerin 10 tipi tanımlanmıştır Bu reseptörler sitokin üretim yolağının ilk basamağıdır ve nöronlarda yaygın şekilde bulunmaktadır Beyin fonksiyonlarında ve davranışlarda önemli rol oynadığı kanıtlanmış

22 Mikrobiyota-Bağırsak-Beyin Ekseni Mikrobiyotanın merkezi sinir sistemi üzerine etkisinin potansiyel mekanizmaları : 1- Mikrobiyal içerikteki değişiklikler 2- İmmün uyarılma 3- Nöral yollar (nervus vagus aracılığıyla) 4- Triptofan metabolizması 5- Bağırsak hormonal cevabı 6- Bakteriyel metabolitler

23 Nervus Vagus Serseri, gezgin, dolaşan, başıboş, avare Anatomi Terimleri Sözlüğü 10 numaralı kafa çifti, tıbbi olarak fevkalade mühim bir sinirdir kendileri. Her taraftan çıkıyor dedirten. Bu yüzden de adının vagus (serseri) konulduğu 10. kafa çifti.

24 Nervus Vagus Duygusal tıkanıklıklara yol açan yetersiz solumanın düzeltilmesi için en iyi yöntem benim Vagus nefesi adını verdiğim

25 Nervus Vagus 10. kraniyal sinir Bulbus Sulcus retroolivaris

26 İçerdiği Sinir Lifleri GVE (nuc.dorsalis nervi vagi, colon sigmoideum, rectum ve anus dışındaki organlara) SVE (nuc. ambiguus, pharynx, larynx, yumuşak damak kasları) SVA (nuc. tractus solitarii, tat duyusu epiglot çevresi) GVA (nuc.commissuralis, bulantı, açlık)

27 X. N. Vagus Duyu, motor, parasempatik Foramen jugulare Gang. superius (GSA) Gang. inferius (SVA, GVA)

28 X. N. Vagus A. carotis interna (aşağıda a. carotis communis) V. jugularis interna arasında Vagina carotica içinde

29 N. Vagus - Seyri ve Dalları A. carotis int., v. jugularis int. arasında (boyun bölgesinde vagina caroticum) Gang. sup. altında r. meningeus ve r. auricularis i verir Gang. inf. altında r. pharyngealis ve n. laryngeus sup. u verir Servikal kardiyak dalları verir (sup., inf.) N. vagus, n. laryngeus recurrens i verir

30 N. Vagus - Seyri ve Dalları Boyun kökü distalinde her iki n. vagus seyri farklılık gösterir. Sol n. vagus arcus aorta yı çaprazladığı yerde n. laryngeus recurrens i verir. Plexus pulmonalis, plexus oesophagealis, truncus vagalis ant. truncus vagalis post. Rr. gastrici ant, post., rr. hepatici, rr. coeliaci, rr. renales

31 Plexus Coeliacus-Plexus Solaris-Cerebrum Abdominale Ggl. coeliacum, ggl. mesenterica superior, ggl. renale Truncus coeliacus civarı N. splanchnicus major (T5-9) & minor (T10-11) N. Vagus N. Phrenicus Aorticoabdominal Intermesenteric Phrenic Gastric Hepatic Splenic Sup mesenteric Inf mesenteric pleksuslar

32 Enterik Sinir Sistemi

33 Mikrobiyota-Bağırsak- Beyin Ekseni Nervus vagus aktivasyonu Beyin fonksiyonlarında ve davranışlarda önemli rol oynadığı kanıtlanmış

34 Nervus Vagus Abdomenden beyine ana afferent yol Kalp, akciğerden beyine afferent yol Duyusal vagal inputlar nucleus tractus solitarius a ganglion nodosum aracılığı ile ulaşmakta Daha sonra başta serebral korteks ve medulla oblangata dahil olmak üzere SSS ye dağılmakta

35 Nervus Vagus Bağırsaklarda 30,000 80,000 vagal afferent sinir Periferik sinir demetlerinde afferent - efferent lif oranı 9:1 Vagal primer afferentler, bağırsaklarda muskuler ve mukozal tabakaların inervasyonundan sorumlu Çölyak dallar duodenum proksimalinden inen kolon un alt kısmına kadar Vagal inervasyon proksimalde yoğun olmakla birlikte, kolonda halen belirgin

36 Nervus Vagus Vagal afferent, liberkulin kriptalarda ve, duodenum & jejenum un villuslarına ait lamina propria da mevcut Epitel tabakasının inervasyonu için basal membranı geçmiyorlar Lateral interselüler boşluklara girmedikçe, vagal afferentlerin doğrudan lümen içeriği ile teması söz konusu değil Ancak Enteroendokrin hücrelerin basal membranı ile yakın anatomik ilişkiye sahip hücreler

37 Intraganglionik laminar vagal afferent sonlanmalar (IGLEs) Longitudinal ve sirküler kas tabakasının arasında, myenterik pleksus ganglionların kapsülünde yer alır Kaslardaki gerilmeye yanıt verirler Pasif gerilme ya da aktif kasılma ile oluşan kas gerilmelere yanıt verirler Oesophagus ve gastrointestinal sistemde sayıca fazladır Dengeli enteroseptif farkındalık ve duygusal olarak iyi hissetme ile ilgili olan afferent vagal tonusu sağlamada önemi olduğu düşünülmektedir

38 Visceral Duyarlılıktaki Değişiklikler Deneysel çalışmalar Dış inputların algısını ve yorumlanmasını etkileyebilmekte Değişken vagal afferent uyarılar, dış dünyaya verdiğimiz tepkileri etkileyebilmekte Anterior insular cortex, enteroseptif durumun büyük bir kısmının değerlendirilmesinden sorumlu Bu nedenle, vagal ve diğer inputlar subjektif hislerimizi temsil etmekte

39 Visceral Duyarlılıktaki Değişiklikler Duyusal vagal inputlardaki patolojik değişiklikler, affektif davranış bozukluğu riskini arttırabilir Kronik duyusal vagal afferent inputlar, artmış stres bağlantılı davranış cevaplarının doğal düzenleyicisi olarak görev yapabilir Bunu locus ceuroleus taki nöron aktivitesinin tonik modulasyonu ile yapar

40 Vagus ve Davranış Vagus un davranış üzerindeki etkileri endotoksin uygulanmış hayvan deneyleri ile çalışılmış Hastalık Davranışı Hasta bireylerin enfeksiyon ile daha iyi savaşabilmesi adına yapılan algı düzenlemeleri ve aktiviteleri içeren bir durum Uyuşukluk, depresyon, anksiyete, iştahsızlık, uyku hali, ağrıya hassasiyet, özensizlik Bu davranış değişikliklerine, özellikle IL-1β ve TNF gibi proinflamatuvar sitokinler aracılık etmekte Subdiyafragmatik vagatomide gözlenmiyor

41 Vagal Afferentler ve Hastalık Davranışı Laboratuvar hayvanlarına Intraperitoneal sitokin indükleyici lipopolysaccharide (LPS) veya IL-1β uygulanıyor Verilen cevaplar doz bağımlı Vagotomize hayvanlarda davranış gözlenmiyor Vagotominin, LPS ye ait etkileri sonlandırdığı gözlenmiş

42 Vagal Stimülasyon Anksiyete ve depresyonu azaltmakta 4 gün süre ile 30 dk vagal stimülasyon uygulanan ratlarda zorlanmış yüzme testinde geçerli antidepresan aktivite Epilepsi & Depresyon tedavisinde FDA

43 Vagal Anti - Enflamatuvar Reflex Vagus, timus, akciğer, karaciğer, enterik sistem gibi immün organların inervasyonundan sorumlu Enflamatuvar cevabı refleks benzeri davranış şeklinde veriyor Enflamasyonu hissediyor, afferent sinyalleri beyine gönderiyor, efferent bir cevap oluşturulup, asetilkolini de içeren mediyatörler salınıyor, immün hücreler aracılığı ile inflamasyon azaltılıyor Vagal stimülasyon ile TNF sentezi inhibisyonu Makrofaj fonksiyon inhibisyonu

44 Diyetteki Yağ Asitleri ve Vagus Kısa ve uzun zincirli yağ asitleri, farklı mekanizmalar ile ratlarda jejenal vagal lifleri uyarabilir Butirik asit gibi kısa zincirli yağ asitleri vagus u doğrudan uyarırken Uzun zincirli yağ asitleri kolesistokinin bağımlı mekanizma aracılığı ile yapar Sonuçta kolinerjik anti-inflamatuar yolun aktivasyonu

45 Bağırsak Mikrobiyotası Doğrudan veya dolaylı olarak enterik sinir sistemi fonksiyonlarını ve aktivitelerini düzenleyebilir Böylece beyini ve davranışları da içeren beyin fonksiyonlarını etkileyebilirler

46 Bağırsak Lümeninden, Enterik Sinir Sistemine Doğru Bakteriyel İletişim Luminal probiyotik bakteriler davranışları ve beyin biyokimyasını değiştirebilmekte Bakteriyel ürünler yeterince küçük ve lipofilik ise, dolaşıma katılıp kan-beyin bariyerini geçebilirler Bariyerin bulunmadığı sirkümventriküler yapılardan da beyne ulaşabilirler Nöroaktif mikroorganizmaların etki gösterebilmesi için, Afferent Vagal sinyalizasyon gerekli bir koşuldur

47 Intrensek (Enterik) Primer Afferent Nöron - ESS Bağırsak mukozasının inervasyonundan sorumlu duyusal liflerin kaynağı Bağırsak motilitesini etkileyen nöroaktif bakterilerin hedefi

48 Afferent Vagal Sinyalizasyon Değişimi Yararlı bakteriler intestinal kontraksiyonların düzenlenmesini enterik sinir sistemine ait intramusküler uzantılar ve intraganglionik laminar sonlanmalar üzerinden yapar Her ikisi de vagal mekanoreseptördür Lumene yaklaştıkça; villuslar ve epitel tabakalarının vagal inervasyonu kemo ve mekonoreseptörler aracılığı ile sağlanır Vagal kemoreseptörler doğrudan kısa zincirli yağ asitleri veya yüzey epitelinden salgılanan 5-HT, histamin, CCK, ATP veya glukagon-benzeri peptid gibi parakrin mediyatörler aracılığı ile uyarılır

49 Nervus Vagus Enflamasyon olmadığı halde, patojenik ve non-patojenik bakterileri tanıma yeteneği Anksiyojenik ve anksiyolitik etki yaratacak sinyallere aracılık eden vagal yollar Bağırsaklardan gelen bazı vagal uyarılar anti inflamatuvar bir refleks başlatabilir Beyne afferentler ile ulaşan uyarı, verilen efferent cevap, aralarında asetilkolin gibi kimyasaların da bulunduğu maddelerin salınımı, immun sistem hücreleri ile birlikte verilen inflamasyonun azaltılması cevabı Vagus un bu immunmodulatuvar rolü, beyin fonksiyonları ve duygu durumu üzerinde etkilere sahip olabilir

50 Gelecekte Bizi Neler Bekliyor? Sistemin elektrofizyolojisi için yeterli bilgi henüz yok Belirli bakterilerin ve besinlerin vagus u nasıl uyardığına yönelik çalışmalar Bağırsak beyini ve mikrobiyota bağırsak beyin aksının daha iyi anlaşılmasına Beynin nörokimyasında ve davranışlarda yaşanan farklılıklara yol açan uyarıların neler olduğu konusunda yardımcı olacaktır Vagus sinirine ait sinyallerin nasıl indüklendiği ve iletildiğinin anlaşılması, davranış bozukluklarında mikobiyota veya besin tabanlı tedavilerin gelişimine katkı sağlayacaktır

51 Dr. Gershon un dediğine göre iyi bilim adamları vizyon sahibi olmalı ve doğru soru sorabilmeli Bu bilgi ışığında Mikrobiyota - Bağırsak - Beyin Ekseni büyük bilinçaltı için biyolojik matrisin bir parçası olamaz mı?

52 Bilinçaltı korumacı, danışman, acımasız ve kandıran Bilinçaltı: Gelecek yüzyılda bilim dünyası için en büyük bilmece diyor nörologlar. Bugün için bildiğimiz bir gerçek ise:

53 Sindirim sisteminde bilgeliğin var olduğu

54 Teşekkürler

55 Referanslar 1- Forsythe P1, Bienenstock J, Kunze WA. Vagal pathways for microbiome-brain-gut axis communication. Adv Exp Med Biol. 2014;817: Michael Gerson. The Second Brain: A Groundbreaking New Understanding of Nervous Disorders of the Stomach and Intestine. 3. Blackshaw LA, Brookes SJ, Grundy D, Schemann M (2007) Sensory transmission in the gastrointestinal tract. Neurogastroenterol Motil 19(Suppl 1):1 19, 4. Mei N (1983) Recent studies on intestinal vagal afferent innervation. Functional implications. J Auton Nerv Syst 9(1): Mei N (1985) Intestinal chemosensitivity. Physiol Rev 65(2): , 6. Wang FB, Powley TL (2007) Vagal innervation of intestines: afferent pathways mapped with new en bloc horseradish peroxidase adaptation. Cell Tissue Res 329(2): , 7. Li Y (2007) Sensory signal transduction in the vagal primary afferent neurons. Curr Med Chem 14(24): , 8. Berthoud HR, Lynn PA, Blackshaw LA (2001) Vagal and spinal mechanosensors in the rat stomach and colon have multiple receptive fields. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 280(5):R1371 R1381, 9. Craig AD (2009) How do you feel now? The anterior insula and human awareness. Nat Rev Neurosci 10(1):59 70, 10. Crucian GP, Hughes JD, Barrett AM, Williamson DJ, Bauer RM, Bowers D et al (2000) Emotional and physiological responses to false feedback. Cortex 36(5): , 11. Browning KN, Mendelowitz D (2003) Musings on the wanderer: what s new in our understanding of vago-vagal reflexes?: II. Integration of afferent signaling from the viscera by the nodose ganglia. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 284(1):G8 G14,