MEMBRANOPROLİFERATİF GLOMERÜLONEFRİTİ TAKLİT EDEN TROMBOTİK MİKROANJİOPATİ

Transkript

1 MEMBRANOPROLİFERATİF GLOMERÜLONEFRİTİ TAKLİT EDEN TROMBOTİK MİKROANJİOPATİ Dr Yeşim ÖZDEMİR ÇND 2016 EĞİTİM TOPLANTILARI II Renal Tubuler Hastalıklar Kursu 4-5 Haziran 2016 ANKARA

2 OLGU SS, 9 yaş erkek Başvuru şikayeti: İshal, kusma, ödem ve kreatinin yüksekliği FİZİK MUAYENE Halsiz - soluk VA: 25,5 kg (25p) Boy: 127 cm (25-50p) KB:100/60mmHg Dehidratasyon bulgusu yok Periorbital ve bilateral 2+ pretibial ödem MCOda 1/6 sistolik üfürüm Diğer sistem muayeneleri ve nörolojik muayene normal

3 ÖZGEÇMİŞ & SOYGEÇMİŞ 2aylıktan itibaren tekrarlayan ishal (4-6 kez/yıl) 3aylıkken anemi nedeni ile eritrosit transfüzyonu 5yaşından beri hipoalbuminemi, hipogamaglobulinemi, C3 düşüklüğü Takipte proteinüri 6,5 ve 8,5 yaşında yapılan böbrek bx: MPGN ile uyumlu 2 kez relaps steroid Protein kaybettiren enteropati tanısı almış (GİS endoskopi: villöz atrofi+kript hiperplazisi) Sandostatine yanıt yok Aralıklı albumin ve İVİG infüzyonları EMA: Negatif AGA : Negatif KF mutasyonu: Negatif Akrabalık+ (hala-dayı çocukları) Benzer semptomları (ishal-kusma atakları, ptü) olan annenin amcasının torununda 17 yaşında iken renal transplantasyon öyküsü

4 LABORATUVAR Hb: 8,2 g/dl WBC: 6720/mm³ PLT: /mm³ BUN: 41.7 mg/dl Cr: 1.6 mg/dl Na: 129 meq/l K: 3.8 meq/l Total protein 4 g/dl albumin 1,9 g/dl AST: 33 U/L ALT: 16 U/L LDH: 692 U/L TİT: 6/1010/++/34ert/9lök İdrar kültürü: üreme yok 24 saat idrar protein: 3457 mg/d (151 mg/m 2 /h) İdrar volümü: 0,72 ml/kg/h GFR: 32,7 ml/dk/1,73m2 FeNa: %0,32 ph:7.47, HCO3:19 Ferritin: 393 ng/ml PTH: 110 pg/ml Ig A: 41mg/dl IgG: 247mg/dl IgM: 34.1 mg/dl C (normal: ) mg/dl C (normal: 16-47) mg/dl ANA, AntidsDNA, ANCA: (-) Antifosfolipid antikorlar: (-) Viral seroloji: Negatif

5 ABDOMİNOPELVİK USG GÖRÜNTÜLEME Bilateral renal parankim ekojenitesi minimal artmış RENAL ARTER VE VEN DOPPLER Normal PAAC grafi: İntersitisyel ödem + KMG EKO: İVS ve LV hipertrofisi + Perikardiyal efüzyon

6 Tarih Cr Albumin LDH Hb PLT 1.gün , gün gün gün , gün gün , gün gün Oligüri, Ödem HİPERVOLEMİ BULGULARINDA ARTIŞ HD Sıvı-elektrolit desteği Albumin/furosemid PULSE MPZ BİYOPSİ anemi Oligüri Cr.de tedrici artış Yüksek LDH Trombositopeni yok Periferik yayma: şistositler (+) Rtc : %5,3 DC, İC: (-) aptt, PTZ, INR: N Haptoglobin<29 Trombotik mikroanjiopati MPGN???

7 RENAL BİYOPSİ (a,b) Advanced stage of TMA with extensive re-duplication of the basement membranes (c) Glomerulus with an arteriole showing almost an obliterated lumina and fragmented RBSs in its wall (d,e)two different glomeruli with capillary congestion and lumina occluded by eosinophilic thrombi and endotheliosis with fragmented RBCs in the capillary lumina

8 I. BİYOPSİ (a) (b) (c) (d) Glomerulus with thickening in capillary walls and focal endocapillary proliferation with eosinophilic deposits mimicking the subendothelial deposits of MPGN Two glomeruli with double contours in the glomerular capillary walls Double contours and endotheliosis in chronic TMA mimicking MPGN A small arteriole with luminal narrowing due to intimal cellular proliferation

9 II. BİYOPSİ (a,b,c) Glomeruli with varying degrees of endocapillary proliferation and double contours in the glomerular capillary walls mimicking MPGN (d) Glomerulus with only capillary wall thickening and segmental double contours

10 PRİMER TMA SENDROMLARI ADAMTS-13 N C3 düşük < 6 ay başlangıç Akrabalık+ Aile öyküsü+ B12, homosistein N İdrar MMA (-) CFH,CFI, CFB ve anticfh düzeyi??? Büyüme gelişme N Nörolojik problem DGKE mut (-) ACEİ, antibiyotik George JN, Nester CM. N Engl J Med 2014;371:

11 Arteriol ve kapiller duvarında kalınlaşma Endotel şişmesi/ hasarlanması Lümende trombüsler

12 KOMPLEMAN ARACILI TMA Lektin Yolağı Klasik Yolak Alternatif Yolak C3 Artış C3 + H 2 O HER ZAMAN AKTİF (Kronik) Doğal inhibitörlerdeki genetik kayıp kronik ve kontrolsüz kompleman aktivasyonuna yol açar C5 Doğal inhibitörler Anaflaksi İnflamasyon Tromboz C5a Potent Anaflatoksin Kemotaksis Proinflamatuar Lökosit/monosit aktivasyonu Endotel aktivasyonu Protrombotik C5b-9 Membran Atak Kompleksi Hücre lizisi Proinflamatuar Trombosit aktivasyonu Lökosit/monosit aktivasyonu Endotel aktivasyonu Protrombotik Hücre yıkımı Inflamasyon Tromboz Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4: ; Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344: ; Rother RP et al. Nature Biotech. 2007;25: ; Meyers G et al. Blood. 2007;110:Abstract 3683; Hill A et al. Br. J. Hematol. 2010;149: ; Hillmen P et al. Am J Hematol 2010; 85: , International PNH Interest Group. Blood. 2005;106: ; Hillmen P et al. N Engl J Med. 1995;333:1253; Nishimura J et al. Medicine.2004;83: ; Caprioli J et al. Blood 2006;108: ; Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5: ; George JN et al. Blood. 2010;116: ; Loirat C, et al. Pediatr Nephrol. 2008;23: ; Stahl A, et al Blood. 2008;111: ; Hosler GA, et al Arch Pathol Lab Med. 2003; 127; ; Ariceta G et al. Pediatr Nephrol. 2009; 24:

13 Kronik ve kontrolsüz kompleman aktivasyonunun sebep olduğu trombosit, endotel ve lökosit aktivasyonu küçük damarlarda inflamasyona ve oklüzyona yol açmaktadır Modified from Desch K et al. JASN. 2007;18: Modified from Licht C et al. Blood. 2009;114: Modified from Noris M et al. NEJM. 2009; 361: Modified from Stahl A, et al. Blood 2008;111: Modified from Camous L et al. Blood. 2011;117:

14 KOMPLEMAN ARACILI TMA Herediter % 95 Kazanılmış (Kompleman proteinlerine karşı antikor) % 5 İlk atak % 70 < 2y %25 < 6ay Tetikleyici enfeksiyon - ÜSYE/ASYE - AGE

15 Lektin Yolağı Klasik Yolak Alternatif Yolak Immün kompleks klerensi Mikrobiyal opsonizasyon C3 Artış C3 + H 2 O HER ZAMAN AKTİF (Kronik) Doğal inhibitörler C5 Anaflaksi İnflamasyon Tromboz C5a Potent Anaflatoksin Kemotaksis Proinflamatuar Lökosit/monosit aktivasyonu Endotel aktivasyonu Protrombotik C5b-9 Membran Atak Kompleksi Hücre lizisi Proinflamatuar Trombosit aktivasyonu Lökosit/monosit aktivasyonu Endotel aktivasyonu Protrombotik Hücre yıkımı Inflamasyon Tromboz

16 GENETİK TARAMANIN ÖNEMİ Kompleman bağımlı mı? Prognoz: Tekrarlama ve SDBY riski Genetik danışma Böbrek tx kararı Yapalım mı? Donör seçimi Relapsı önlemek veya tedavi etmek için yaklaşımlar Kc tx/kc+böbrek tx (CFH ve CFI mut) C3 gen mutasyonu negatif CFH, CFI, CFB, MCP (CD46), THBD mutasyon analizi sonucu bekleniyor

17 Kardiyovasküler 2,3,4,6 Miyokard enfarktüsü Tromboembolizm Kadiyomiyopati Diffüz vaskülopati MSS 1,2,3,4,5 Konfüzyon Nöbetler İnme Ensefalopati Diffüz serebal disfonksiyon Renal 4,7,8,9,11,12,14 Yüksek kreatinin Ödem Malign hipertansiyon Böbrek yetmezliği Diyaliz Transplantasyon Gastrointestinal 1,2,3,5,10,11,12 Karaciğer nekrozu Pankreatit Diabetes Mellitus Kolit Diyare Bulantı/kusma Abdominal ağrı Pulmoner 1,3,6,14 Dispne Pulmoner hemoraji Pulmoner ödem Kan 1,11 Hemoliz Trombositopeni Yorgunluk Transfüzyonlar Bozulmuş Yaşam Kalitesi 13 Yorgunluk Ağrı/anksiyete Azalmış mobilite 1.Ohanian M et al. Clinical Pharmacology: Advances and Applications. 2011;3: Hosler et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127: Noris et al. CJASN. 2010;10: Neuhaus et al. Arch Dis Chilid. 1997;76: Vesely et al Blood. 2003;102: Sallee et al. Nephrol Dial Trans. 2010;25: Kose et al. Semin Thromb Hemost. 2010;36: Davin et al. Am J Kid Dis. 2010;55: Caprioli et al. Blood. 2006;108: Dragon-Durey et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21: Loirat et al. Pediatr Nephrol. 2008;23: Stahl et al. Blood. 2008;111: Chatelet V et al. Am J Transplant Nov;9(11): Sellier-Leclerc et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18:

18 Plazma infüzyonu; CFH, CFI, CFB ve C3 replasmanı Plazma Değişimi Mutant CFH, CFI, CFB ve C3 uzaklaştırılır CFH Ab temizlenir

19 TEDAVİ Plazma değişimine başlandı. Steroid tedavisi azaltılarak kesildi. Gün Cr Albumin LDH Hb PLT , , OLİGÜRİ, ÖDEM HİPERVOLEMİ BULGULARINDA ARTIŞ HD HD Sıvı-elektrolit desteği Albumin/furosemid PULSE MPZ MPGN tanısı?? BİYOPSİ PLAZMAFEREZ (5 seans) ADAMTS-13:N ECULİZUMAB

20 cr 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0, cr Eculizumab dozu HD ihtiyacı ortadan kalktı

21 14 Hb Hb Eculizumab dozu Rtc < %2.5 LDH < 300

22 Plt Plt Eculizumab dozu

23 140 C C3 Eculizumab dozu

24 h idrar pt hpt Eculizumab dozu

25 Tekrarlayan ishal atakları + hipogamaglobulinemi Pediatrik İmmünoloji B hücre oranı normal Total T hücre oranı düşük ancak T hücre aktivasyon yanıtı normal Burst testi normal sekonder nedenler düşünülmeli Aylık İVİG infüzyonu önerildi. Eculizumab 10.dozundan itibaren, IVIG almaksızın Ig seviyeleri normal aralıklarda

26 ÜST GİS ENDOSKOPİ: Özefagus ve mide mukozası soluk, duodenum düzensiz ve nodüler PATOLOJİ: Kronik gastrit H.pylori Duodenum : intraepitelyal lenfosit artışı, villuslarda küntleşme, parsiyel villöz atrofi, giardia Lamina propriada eosinofil lökositler içeren aktif kronik inflamasyon ile karakterli duodenum PED. GASTROENTEROLOJİ: Çölyak, Eozinofilik gastroenteropati, İntestinal lenfanjiektazi dışlandı. Villöz atrofiye sekonder emilim bozukluğu düşünüldü

27 SONUÇ Trombotik mikroanjiopati klinik, laboratuvar ve biyopsi bulguları ile başka hastalıkları taklit edebilir. Glomerüler bazal membranlarındaki çift kontür formasyonu nedeni ile trombotik mikroanjiopati vakaları patolojik olarak özellikle hastalığın ileri evrelerinde MPGN paternini taklit etmektedir. Olgumuz süt çocukluğu döneminden itibaren semptom ve bulguları olup, çeşitli tanılar ile izlenip, 9 yaşında böbrek yetmezliği ile TMA tanısı alması ve patogenezde kompleman aracılı bir mekanizmanın olabileceği düşünülerek başlanan eculizumaba yanıt vermesi açısından önemlidir.

28 TEŞEKKÜRLER