Malign Hipertermi. Simay Serin, Dursun Kıter. Malign Hipertermi

Transkript

1 Simay Serin, Dursun Kıter Giriş Malign hipertermi (MH) temel olarak inhalasyon ajanlarına (halotan, izofluran, sevofluran desfluran vb) ve depolarizan kas gevşetici süksinilkoline maruz kalma sonucu gelişen hipermetabolik cevapla karakterize farmakogenetik bir hastalıktır. Malign hipertermi nadiren de olsa aşırı egzersiz ve çevresel ısının yüksek olmasıyla tetiklenebilir.[1] Temel mekanizmada kas hücrelerindeki sarkoplazmik retikulumdan salınan kontrolsüz kalsiyum, generalize kas kontraksiyonu ile giden bir kısırdöngüye neden olur. Bu anormal metabolik süreç sonucunda ateş, karbondioksit artışı ve asidoz ortaya çıkar. Kas dokusunun dayanacağı limitin ötesinde geçen reaksiyon sonrası rabdomiyoliz ve hiperkalemi gelişir. Malign hipertermili hastaların RYR1 CACNA1S genlerinde anormallik tespit edilmiştir.[2] Neredeyse tüm olgularda MH ye duyarlı hastalar sarkoplazmik retikulum membranında lokalize bir defektli Ca kanalı taşırlar. Bu kanallar (RYR) Ryonadin reseptörü olarak isimlendirilir. Bu reseptör, dihidropyridin Ca kanalı gibi voltaj değişikliği transferini düzenleyen protein ve yapılarla ilişkilidir. RYR ile ilgili diğer proteinler triadin ve FK 506 bağlayıcı proteindir. Ancak MH ile ilgili mutasyonlar ryonadin reseptör geni ile ilgilidir ve MH ye duyarlı ailelerin %70 inde tanımlanmış 30 mutasyondan birisi vardır.[3] Bilinen mutasyonlardan birine sahip transfekte edilmiş kas hücreleri; halotan, kafein veya klorokresol gibi ajanlara maruz kalınca hücre içi kalsiyum seviyesi aniden yükselir. MH gen mutasyonlu farelerde tipik MH değişiklikleri ve ani ısı artışı görülür.[4] Ancak MH tanılı hastaların neredeyse tamamında herhangi bir fenotipik değişiklik yoktur. Bu nedenle tetikleyici anestezik ajana maruz kalmadan veya özgün testler yapılmadan tanı koymak oldukça zordur. Anahtar rol oynayan klinik özelikler; ekspire edilen karbondioksit oranın yükselmesi (dakika ventilasyon sayısının arttırılmasına rağmen), kas rijiditesi, rabdomiyolizis, hipertermi, taşikardi, asidoz ve hiperkalemidir. Malign hipertermi için özellikle riskli grup hikâyesinde kas ile ilgili hastalığı olanlardır. Kas güçsüzlüğü ile seyreden Central Core Disease (CCD) ve ailesel miyopatiler özellikle bu açıdan suçlanan hastalıklardır. 565 Epidemiyoloji Malign hiperteminin gerçek insidans ve prevalansını hesaplamak oldukça güçtür. Özünde nadir bir durum olsa da riskli hasta grubunun, kas hastalığını genetik akta-

2 rımla başka bireylere taşıması etkili bir epidemiyolojik saptamayı zorlaştırmaktadır. Ancak yine de literatürde geçen rakamlara göre anestezi esnasında MH atağı görülme insidansı 1/ / arasında değişmektedir.[5,6] Sıklıkla çocuklarda gözlenir ve tüm atakların %52 si 15 yaş altında görülür.[7] Erkek popülasyonunda iki misli fazladır. Tanısı konmuş literatürdeki en yaşlı hasta 78 yaşındadır.[8] Bir çalışmaya göre Fransızların ve Japonların yaklaşık 1/2000-1/3000 inde MH duyarlılığı mevcuttur. Japonlarda da benzer bir insidans bulunmuştur.[9,10] New York ta yapılan bir çalışmaya göre MH prevalansı 1/ dir. MH krizi sadece insanlarda değil aynı zamanda domuz, köpek ve atlarda da tanımlanmıştır. 566 Fizyopatoloji Yapılan deneysel çalışmalar, MH ile ilgili tüm bulgu ve semptomların, iskelet kaslarının sarkoplazmik retikulumundan kontrolsüz şekilde salınan kalsiyum sebebiyle oluştuğunu göstermektedir. İntrasellüler Ca seviyesi artışı beraberinde kas kontraksiyonunu, oksijen tüketimini, CO2 üretimini, ATP tüketimi ve ısıyı da arttırır. Enerjinin çoğu hücre içi Ca seviyesini düşürebilmek adına gereksiz yere harcanır. Sonuçta azalan ATP seviyesi hücre membran bütünlüğünün bozulmasına ve potasyum ile kreatin kinaz (CK) salınımına yol açar. MH tedavisinde kullanılan dantrolen, ryonadin reseptörüne bağlanır. Ryanodin reseptör mutasyonları MH nin patofizyolojisinde önemli bir yer taşır. Ancak tüm MH riski taşıyan aileler bu genetik anormalliğe sahip değildir. MH ile ilgili olarak ekstra 6 genetik lokasyon belirlenmiştir. Bunlardan biri Na kanalı ile ilgilidir. Bir diğer gen CACN- L1A3 ise, dihidropridin (DHPR) reseptörünün subünitini kodlamaktadır. Bu mutasyonların MH ile ilgili olduğu gösterilmiştir.[11] Malign hiperterminin klinik ifadesi tam olarak anlaşılamamıştır. Hem MH nin klinik tanımı, hem de kas hücrelerinin kafein ve halatona cevabı açısından genotip-fenotip ilişkileri zayıftır. Modülatörlerin çeşitliliği sebebiyle MH nin semptom tanımlaması da net değildir. Modülatörlerin bir bölümünde in vitro olarak doymamış yağ asitlerinin, halotanla indüklenen Ca salınımını arttırdığı gösterilmiştir. Malign hipertermi şüpheli hastalardan alınan kas hücrelerinde, uzun membran depolarizasyonuna ve terminal sisternadan artmış Ca salınımına yol açan Na kanal subtipinde değişiklik görülmüştür.[12] Sodyum kanal fonksiyonundaki değişiklikler mutasyonlar veya yağ asitlerinin etkisiyle oluşmuş olabilir. Bu durum MH nin fenotipik ekspresyonunu (özellikle kas rijiditesi) etkileyebilir. Klinik Tanı Malign hipertermi anestezi esnasında herhangi bir zamanda, hatta erken postoperatif dönemde bile gelişebilir. Ancak volatil ajan kesildikten bir saat sonra görülmez. En erken semptomlar özellikle süksinilkolin uygulanmasını takip eden taşikardi, artmış dakika ventilasyona rağmen ekspiryum sonu karbondioksit konsatrasyonunda yükseliş, kas rijiditesidir. Vücut ısısı artışı hastaların üçte ikisinde ilk ve en sık gözlenen semptomdur. [13] Sessler ve ark 30 dakikadan uzun süren tüm genel anestezi uygulamalarında vücut ısısının monitorizasyonunu önerirler.[14] ETCO2 artışı MH nin erken duyarlı bir bulgusu olmasına rağmen son yıllarda süksinilkolin kullanımının azalması sebebiyle, CO2 de ani beklenmeyen bir artış yerine kademeli bir artış gözlenmektedir. Dakika ventilasyon sayısı arttırılarak ETCO2 artışı maskelenebilir. Hipertermi, her 5 dakikada bir vücut ısısının 1-2 derece artması şeklinde görülebilir. Şiddetli hipertermi (44 derecenin üzeri) O2 tüketimini ve CO2 üreti-

3 mini arttırır. Organ disfonksiyonu ve DIC gelişimine sebep olabilir.[2] Kontrolsüz gelişen hipermetabolizma, ATP tüketimi sonucu gelişen respiratuvar ve metabolik asidoza yol açar. Tedavi edilmez ise devam eden miyosit ölümü ve rabdomiyoliz hayatı tehdit eden hiperkalemiye ve akut böbrek yetmezliğine neden olan miyoglobinüriye neden olabilir. Vücut ısısı 41 dereceye ulaştığında ölümün en sık sebebi DIC gelişimidir. Miyoglobinüri ile birlikte görülen rabdomyoliz, MH nin geç bir bulgusudur. MH riski taşıyan bireylerde, artmış kreatin kinaz ve İVCT (İnvitro kontraktür test) pozitifliği gözlenmiştir. Malign hipertermi benzeri kas hastalıklarında da bu testler yanlış pozitif tanıya neden olabilir. En duyarlı diyagnostik test İVCT dir Malign hiperterminin bulgularını erken fark etmek morbidite ve mortaliteyi azaltmaktadır bu nedenle rutin olarak santral ısı monitörizasyonu oldukça önemlidir. Maksimum sıcaklıktaki her 2 derecelik artış komplikasyon oranını 2,9 kat artırır. Dantrolen kullanımdaki her 30dakikalık gecikme komplikasyon oranını 1,6 kat oranında artırır. Malign hipertermi süksinilkolin sebebiyle ise daha hızlı ve dramatik gelişebilir. [5,7] ile ilişkili durumlar Birçok faktör MH ile ilişkilendirilebilir. Yaş, anestezi türü, çevresel sıcaklık, genetik yapı, stresin derecesi ve türü. Anestezik gazlardan nitroz oksit hariç tüm inhalasyon ajanları MH tetikleyicisidir. Süksinilkolin de tetikleyici bir kas gevşeticidir. Bununla beraber katekolaminler, nondepolarizan kas gevşeticiler propofol ve ketamini içeren diğer anestezik ilaçlar tetikleyici ajan olarak kabul edilmezler. [15] Halotan, sevofluran ve süksinilkolin anestezisi alan çocukların %1 nde, süksinilkolin ile indüklenen masseter kas rijiditesi (MMR) gelişmektedir.[16] Ancak kas biyopsisi sonuçlarına göre MMR gelişen hastaların %50 si MH riski taşımaktadır. MMR ile birlikte tüm vücutta rijitide görülen hastalarda MH riski daha fazladır. MMR den sonra arteriyal kan gazıyla tanımlanan MH insidansı %15 tir. CCD ( Santral Core Hastalığı), otozomal dominant geçişli nadir görülen progressif olmayan bir myopatidir. İnfantken ortaya çıkar, hipotoni ve proksimal kas güçsüzlüğü ile karakterizedir. Bazı ailelerde resesif geçiş görülür. Etkilenen kas hücrelerinin histolojisinde core (çekirdek) adı verilen, berrak alanlarda oksidatif enzim eksikliğine sahip Tip1 fibriller içerir. Malign hipertermiye duyarlı hastalar, klinik olarak asemptomatik olsalar da, çekirdek histolojisine sahip olabilirler. Ayrıca CCD ye özgü bazı RYR1 varyantlarına (özel C-terminal transmembran proteini) sahip olabilirler. [17] Malign hipertermi ile ilgili diğer miyopatiler (MmD), bulbar, ekstraoküler ve solunumsal kasları etkileyen otozomal resesif geçişli kongenital miyopatilerdir. King sendromu (veya King-Denboroughs), dismorfik yüz, pitozis, hipertelorizim, düşük kulak, malar hipopilazi, mikrognati, yüksek damak arkı, klinodaktili, simiyan çizgisi, kanat skapula, lomber lordoz ve torasik skolyoz ile karakterize nadir görülen bir miyopatidir. Bu hastalar MH riski taşırlar. Ancak genetik mutasyon henüz bulunamamıştır.[18] 567 Tanı Kriterleri MH tanısı, klinik bulgularla ve laboratuvar testleri ile konur. Temel tanı özellikleri beklenmeyen PETCO2 artışı, kas rijiditesi, taşikardi, asidoz, hiperkalemi ve hipertermidir. MH duyarlılığının bazen ilk göstergesi CK yüksekliğidir. Larach ve ark tarafından 1994 yılında tanımlanan skala günümüzde de faydalıdır (Tablo 1) [19]

4 Tablo 1. Malign hiperterminin klinik derecelendirilmesinde kullanılan kriterler.[19] 568 Süreç Rijidite Kas yıkımı Respiratuar asidoz Ateş yüksekliği Kardiak etkilenme Gösterge Generalize muskuler rijidite Süksinil kolin verilmesinden hemen sonra masseter spazmı Süksinil kolin içeren anestetikten sonra kreatin kinazın >20000 IU Süksinil kolin içermeyen anestetikten sonra kreatin kinazın >10000 IU Perioperatif dönemde kola renginde idrar İdrarda miyoglobinin >60 µg/l Serumda miyoglobinin >170µg/L Böbrek yetmezliği yokluğunda serumda >6mEq/L Uygun kontrollü ventilasyondayken Uygun kontrollü ventilasyondayken Arteriyel PaCO2>60mmHg Spontan solumada iken PETCO2>60mmHg Spontan solumada iken Arteriyel PaCO2>65mmHg Uygun olmayan hiperkarbi Uygun olmayan takipne Ateşte uygun olmayan (beklenmedik) hızlı yükselme Prioperatif dönemde ateşin>38.8 Sıradışı sinüs taşikardisi Ventriküler taşikardi ya da ventriküler fibrilasyon Laboratuvar Tanı Testleri İVCT (in vitro kontraktür test ) MH tanısında geçerli olan altın standart testlerdendir. Bu test halotan ve kafein varlığında kas fibrillerinin kasılmasına dayanır. Bu testin iki formu vardır. Biri (IVCT) Avrupa MH Derneği (EMHG ) diğeri CHCT ise(namhg) Kuzey Amerika MH Derneği tarafından geliştirilmiştir. EMHG protokolünde, hem kafein hem halotan testlerinin pozitifliğine bakılır. Her iki test negatif ise MH şüphesi ortadan kalkar. Testlerden biri pozitif ise, MHS (h) ya da MHS (c) olarak tanımlanır. Bu yeni terminolojik tanım 2013 İsviçre 32.EMHG toplantısında yapılmıştır. Bu test NAMHG protokolüne benzer, farklılıkları ise ajanların kullanılan konsantrasyonları ve modlarıdır. EMHG protokolü %99 sensitivite, %94 spesifite gösterirken NAMHG protokolü ise %97 sensitivite %97 spesifite gösterir. Her iki protokolün spesifitesi MH ile ilişkili olmayan nöromüsküler hastalıklar sebebiyle etkilenebilir.[20,21] IVCT testi pahalı olması ve cerrahi prosedür gerekliliği sebebiyle belli özel merkezlerde yapılır. Yanlış negatif veya pozitif sonuçlar verebilir. Standart protokolünde olmasa da, EMHG protokolünün modifikasyonlarında ryanodin ya da 4-Kloromkrasol kullanımı vardır. [8] DNA analizi, IVCT ye bir alternatif olarak düşünülebilir. Bugüne kadar MH duyarlı hastaların %50-70 de RYR1 gen mutasyonu (yaklaşık 400 varyant mevcut) tespit edilmiştir. Çoğu bu reseptördeki tek bir aminoasitin delesyonu veya değişimi ile ilgilidir. Bu resesif varyantlar MH ye, CCD ye veya her ikisine yol açar. Günümüze kadar bulunan tüm mutasyonlarının (Ryanodin reseptör ve Ca salınımı üzerinden) Ca akışında değişikliklere yol açtığı tespit edilmiştir. Ayırıcı Tanı Anestezi esnasında sepsis, tiroid fırtınası, ve iyatrojenik hipertermi gibi durumlar MH nın ayırıcı tanısında akla gelmelidir. Şüphelenilmesi durumunda; PETCO2 ölçmek,

5 arteriyel ve venöz kan gazı analizi yapmak tanı koymayı kolaylaştırır. Anestezik gazlar genelde febril yanıtı inhibe ettiğinden, sepsisin ilk belirgin semptomu hipertermi olabilir. Antipiretiğe alınan cevap malign hipertermiyle ayırıcı tanıda yardımcıdır. PETCO2 nin beklenmeyen artışı, sepsise sekonder hipertermi, iyatrojenik ısınma, anestezi cihazı malfonksiyonu, yeniden soluma ya da yetersiz ekipman nedeniyle oluşabilir. Serebrospinal sıvıya iyonik kontrast enjeksiyonu, kokain doz aşımı, nöroleptik malign sendrom (şizofreni gibi hastalıkların tedavisinde kullanılan antidopaminerjik ilaçların etkisi ile oluşan hipertermik sendrom), seratonin sendromu, metamfetamin doz aşımı gibi durumlarda ise benzer tablo karşımıza çıkabilir Nöromuskuler skolyozda de kas rijiditesi, asidoz, yüksek ateş ve rabdomiyoliz görülür. Tedavi de benzodiyazepin, bromokriptin ve bazen dantrolen kullanılabilir. Çocuklarda ve genç erkeklerde anestezi esnasında ve ya kısa bir süre sonra görülen ani hiperkalemik kardiak arrest, MH ile karışan bir sendromdur. Miyopatisi olan, Duchenne gibi distrofinopatili hastalar süksinilkolin uygulamasını takiben hayatı tehdit eden hiperkalemi riski taşırlar. Son zamanlarda bu hastalara uygulanan potent volatil ajanların da benzer bir sendroma yol açabileceği gösterilmiştir.[22] Duchenne MD, 3500 erkek doğumunda bir görülür. Kas güçsüzlüğü 6-8 yaşına kadar fark edilmeyebilir. Sağlıklı görülen bir erkek çocuğu aslında süksinilkolin ile indüklenen hiperkalemi riski taşır. Bu nedenle çocuk veya genç hastalarda beklenmeyen kardiak arrest gelişirse hiperkalemi düşünülmeli ve standart tedavisi yapılmalıdır. [2] Genetik Genetik inceleme hastalığın değerlendirmesinde yapılabilse de, mutasyon formlarının çokluğu teste rağmen tanıyı koymayı her zaman mümkün kılmaz. Bu nedenle IVCT testi en az genetik testler kadar değerli kabul edilir., otozomal dominant geçebilen bir sendrom olabilir. Ancak bazı ailelerde birden çok genetik lokus tespit edilmiştir. Pratik uygulamalarda genetik analiz için RYR1 genine bakılır. RYR1 haricinde MH ye duyarlı diğer bir gen CACNL1A3 genidir, MH için yapılan testlerde uyumsuzluk görülebileceğinden tek başına genetik testlerle MH tanısı dışlanamaz.[8] Bireyde IVCT testi ve RYR1 mutasyonu pozitif olup normal olabilir.(mhn) Ya da RYR1 mutasyonu olmadan IVCT testi pozitif olan hastalar (MHS) olabilir.[23] 569 MH Kriz Yönetimi ve Tedavisi tedavisinde kullanılan tek ilaç Dantrolen dir. Dantrolen, RYR1 e bağlı olan DHPR yi inhibe ederek kas hücrelerindeki RYR1 kanal aktivitesini azaltır ve sarkoplazmik retikulumdan kalsiyum salınımını azaltır. İskelet kaslarını gevşeten fakat tamamen paralize etmeyen bir hidantoin türevidir da kullanıma başlandığında Kuzey Amerika da MH ile ilgili mortaliteyi %1.4 e düşürmüştür. İlacın Dantrium isimli orijinal preparatı şişe başına 20mg liyofilize Dantrolen sodyum formunu içerir ve enjeksiyondan önce 60 ml steril su ile sulandırılmak zorundadır. Piyasa adı farklı olan bir başka preparat Revontodur dur ve benzer şekilde kullanılır. İçeriği yine Dantrolen sodyum olan ancak pozolojisi farklı Ryanodex isimli preparatın ise flakonunda 250 mg erken madde vardır. Malign hipertermi akut krizinde ilk yapılması gereken tetikleyici ajanın kesilmesidir. Hasta hiperventile edilmelidir ve 2.5 mg/kg dan dantrolen başlanmalıdır. Hasta mümkün olduğunca soğutulmalı ve standart hiperkalemi tedavisi uygulanmalıdır Bu kriz esnasında Ca kanal blokeri kullanılmamalıdır. Hiperkalemi ve hipotansiyon agreve olabilir.(16.158) Akut krizde önerilen tedavi metodu Tablo 2 de sunulmuştur.

6 Tablo 2. Malign hiperterminin akut kriz yönetimi.[2] 570 Müdahale Potent inhalaryon ajanının kes ETCO2 yi düşürmek için dakika ventilasyon sayısını arttır Yardım al Dantroleni hazırla ve ver Soğutucu önlemler al Gerekliyse aritmiyi tedavi et Kangazı, elektrolit, kreatin kinaz, idrar ve kan myoglobinini gör Dandrolene 1mg/kg her 4-8 saatte saat devam et Saatlik idrar çıkışını 2ml/kg seviyesinde tut Dikkat edilecekler Vaporizerleri off konumuna getirmek ve/veya kömür filtrelerini aktive et Daha önce verildiyse süksinil kolini tekrar etme İnhalasyon ajanının eliminasyonu Görevli anestezist Konsültan anestezist İlk doz 2.5 mg/kg Her dakikada tekrar Sınır yok. Asidoz, Pireksi ve rijidite çözülünceye kadar 41.5 derecede doku yıkımı bağlar 4 derecede intravenöz normal salin kullan Açık olan her bölgeye buz paketleri yerleştir Soğutmada gerekirse agresif ol Soğutmayı 38.5 derecede durdur İlk tercih amiodarone Lignocaine Kalsiyum kanal blokeri kullanma Düzenli olarak kanama profili verilerini kontrol et Hiperkalemiyi tedavi et Krizi kontrol altına alınca MH hattı ile irtibata geç Tekrarlarsa 2.5mg/kg bolus Mannitol Furasemid Ihtiyaç kadar sıvı İnvaziv monitörizasyona ve mekanik ventilatöre ihtiyacı değerlendir Hastayı en az 24 saat yoğun bakım ünitesinde gözle Aile bireylerine MH açısından test yaptırmalarını öner Dantrolen İlacın iki formu mevcuttur. Dantrium; 20mg lık şişlerde yer alıp 60ml steril suda çözülür. Ortalama bir erişkin başlangıç tedavisi için 8-10amp ihtiyaç duyar. Piyasa adı farklı olan bir başka preparat Revontodur dur ve benzer şekilde kullanılır. İçeriği yine Dantrolen sodyum olan ancak pozolojisi farklı Ryanodex isimli preparatın ise flakonunda 250 mg erken madde vardır.250mg lık ampullerde yer alıp sadece 5 ml lik steril suda çözülür. Böylece başlangıç tedavi dozuna 1 ampulle ulaşılabilir. [24] Dantrolen için doz sınırlaması yoktur. Ancak 10 mg/kg fazla dantrolen kullanılıyor ve cevap alınamıyorsa MH tanısı gözden geçirilmelidir. Diğer MH ye benzeyen durumlar sepsis, NMS, intakraniyal hemoroji ekarte edilmelidir.[25] MH atağından sonra hasta dantrolen almaya devam etmeli ve saat monitörize edilmelidir. Çünkü dantrolen tedavisine rağmen hastaların %25 inde atak tekrarlayabilir. Miyoglobinürik böbrek yetmezliği açısından idrar takibi, DIC açısından tüm testler yapılmalıdır. MH Riski Olan Hastalarda Anestezi Yönetimi Hastanın preoperatif dönemde mutlaka iyi değerlendirilmesi gerekir. Riskli hasta grubunda anestezinin neden olabileceği sonuçlar mutlaka hastaya anlatılmalıdır. Malign hipertermiye duyarlı bireylerde rejyonel veya lokal uygulamalar, genel anesteziye tercih edilebilir. Ancak sedasyon ve genel anestezi gerekliyse potent volatil ajanlardan ve süksinilkolinden uzak durulmalıdır. Non depolarizan kas gevşeticiler ve

7 tüm intravenöz indüksiyon ajanları güvenle kullanılabilir. Yeni jenerasyon anestezi cihazları daha komplekstirler. Bu makinelerdeki silikon parçalar inhalasyon anesteziklerini absorbe ederek volatil ajanın daha uzun süre salınımına neden olur. Bu cihazlarda flaşlama yapılarak ajanın güvenilir seviyesine düşmesi 60 dakikadan uzun sürebilir. Vaporizatörsüz anestezi makineleri bu sorunu çözebilir ancak çoğu anestezi departmanında bu özellikte cihaz yoktur. Son çalışmalara göre aktive edilmiş kömür filtreleri anestezik ajan konsantrasyonunu dakikalar içinde güvenli seviyelere indirmektedir. Tavsiye edilen gaz akım oranlarına uyulmalıdır. Mümkünse vaporizatör cihazdan çıkartılıp uzaklaştırılmalıdır.[26,27] Geleneksel olarak eskiden MH ye duyarlı hastalar tetikleyici ajanlar kullanılmadan anestezi alsalar da, dört saat anestezi sonrası bakım ünitelerinde tutulurdu. Şu an gereksiz bir uygulama olarak kabul edilmektedir. Kaynaklar 1. Capacchione JF, Muldoon SM. The relationship between exertional heat illness, exertional rhabdomyolysis, and malignant hyperthermia. Anesth Analg Oct;109(4): Rosenberg H, Pollock N, Schiemann A, Bulger T, Stowell K. Malignant hyperthermia: a review. Orphanet J Rare Dis Aug 4;10: Sambuughin N, Holley H, Muldoon S, Brandom BW, de Bantel AM, Tobin JR, Nelson TE, Goldfarb LG. Screening of the entire ryanodine receptor type 1 coding region for sequence variants associated with malignant hyperthermia susceptibility in the north american population. Anesthesiology Mar;102(3): Chelu MG, Goonasekera SA, Durham WJ, Tang W, Lueck JD, Riehl J, Pessah IN, Zhang P, Bhattacharjee MB, Dirksen RT, Hamilton SL. Heat- and anesthesia-induced malignant hyperthermia in an RyR1 knock-in mouse. FASEB J Feb;20(2): Epub 2005 Nov Halliday NJ. Malignant hyperthermia. J Craniofac Surg Sep;14(5): Ording H. Incidence of malignant hyperthermia in Denmark. Anesth Analg Jul;64(7): Strazis KP, Fox AW. Malignant hyperthermia: a review of published cases.anesth Analg Aug;77(2): Rosenberg H, Davis M, James D, Pollock N, Stowell K. Malignant hyperthermia. Orphanet J Rare Dis A 9. Bachand M, Vachon N, Boisvert M, Mayer FM, Chartrand D. Clinical reassessment of malignant hyperthermia in Abitibi-Témiscamingue. Can J Anaesth Jul;44(7): Ibarra M CA, Wu S, Murayama K, Minami N, Ichihara Y, Kikuchi H, Noguchi S, Hayashi YK, Ochiai R, Nishino I. Malignant hyperthermia in Japan: mutation screening of the entire ryanodine receptor type 1 gene coding region by direct sequencing. Anesthesiology Jun;104(6): Paul-Pletzer K, Yamamoto T, Bhat MB, Ma J, Ikemoto N, Jimenez LS,Morimoto H, Williams PG, Parness J: Identification of a dantrolene-binding sequence on the skeletal muscle ryanodine receptor. J Biol Chem 2002, 277(38): Wieland SJ, Fletcher JE, Rosenberg H, Gong QH: Malignant hyperthermia:slow sodium current in cultured human muscle cells. Am J Physiol 1989, 257(4 Pt 1):C Larach MG, Allen GC, Brandom BW, Lehman EB. Temperature changes arenot late signs of malignant hyperthermia: A NAMH Registry of MHAUSstudy. Anesthesiology. 2008;109:A Sessler DI. Temperature monitoring and perioperative thermoregulation. Anesthesiology. 2008;109(2):318 38) 15. Hopkins PM. Malignant hyperthermia: advances in clinical management anddiagnosis. Br J Anaesth. 2000;85(1): Lazzell VA, Carr AS, Lerman J, Burrows FA, Creighton RE. The incidence of masseter muscle rigidity after succinylcholine in infants and children. Can J Anaesth. 1994;41(6): Jungbluth H, Sewry CA, Muntoni F. Core myopathies. Semin Pediatr Neurol. 2011;18(4): Dowling JJ, Lillis S, Amburgey K, Zhou H, Al-Sarraj S, Buk SJ, et al. King- Denborough syndrome with and without mutations in the skeletal muscle ryanodine receptor (RYR1) gene. Neuromuscul Disord. 2011;21(6): Larach MG, Localio AR, Allen GC, Denborough MA, Ellis FR, Gronert GA, et al.a clinical grading scale to predict malignant hyperthermia susceptibility.anesthesiology. 1994;80(4): Ording H, Brancadoro V, Cozzolino S, Ellis FR, Glauber V, Gonano EF, et al. In vitro contracture test for diagnosis of malignant hyperthermia following the protocol of the European MH Group: results of testing patients surviving fulminant MH and unrelated low-risk subjects. The European Malignant Hyperthermia Group. Acta Anaesthesiol Scand. 1997;41(8): Allen GC, Larach MG, Kunselman AR. The sensitivity and specificity of the caffeine-halothane contracture test: a report from the North American Malignant Hyperthermia Registry. The North American Malignant Hyperthermia Registry of MHAUS. Anesthesiology. 1998;88(3): Nathan A, Ganesh A, Godinez RI, Nicolson SC, Greeley WJ. Hyperkalemic cardiac arrest after cardiopulmonary bypass in a child with unsuspected duchenne muscular dystrophy. Anesth Analg. 2005;100(3): Manning BM, Quane KA, Ording H, Urwyler A, Tegazzin V, Lehane M, et al. Identification of novel mutations in the ryanodine-receptor gene (RYR1) in malignant hyperthermia: genotype-phenotype correlation. Am J Hum Genet 1998, 62(3): Seifert PC, Wahr JA, Pace M, Cochrane AB, Bagnola AJ. Crisis management of malignant hyperthermia in the OR. 571

8 AORN J. Aug 2014;100(2): e Larach MG, Gronert GA, Allen GC, Brandom BW, Lehman EB. Clinical presentation, treatment, and complications of malignant hyperthermia in North America from 1987 to Anesth Analg. 2010;110(2): Bilmen JG, Gillies RI. Clarifying the role of activated charcoal filters in preparing an anaesthetic workstation for malignant hyperthermia-susceptible patients. Anaesth Intensive Care. 2014;42(1): Birgenheier N, Stoker R, Westenskow D, Orr J. Activated charcoal effectively removes inhaled anesthetics from modern anesthesia machines. Anesth Analg. 2011;112(6):