Lenfanjiyoleyomiyomatozis

Transkript

1 Eur Respir J 2006; 27: DOI: / CopyrightERS Journals Ltd 2006 SERİLER NADİR GÖRÜLEN İNTERSTİSİYEL AKCİĞER HASTALIKLARI C. Vogelmeier ve U. Costabel tarafından edit edilmiştir. Bu serinin birincisi Lenfanjiyoleyomiyomatozis S.R. Johnson ÖZET: Lenfanjiyoleyomiyomatozis (LAM) tek başına veya tüberoskleroz ile birlikte görülebilen, akciğerlerin ve lenfatiklerin nadir bir hastalığıdır. LAM neredeyse yalnızca kadınları etkileyerek, genellikle menopoz öncesinde gelişmektedir. Bu hastalık, ilerleyici pulmoner kistik değişlikler, tekrarlayan pnömotoraks, şilöz plevral koleksiyonlar ve çoğu zaman ilerleyici solunum yetmezliği ile karakterizedir. Lenfadenopati, kistik lenfatik kitleler (lenfanjiyoleyomiyomlar), şilöz asit ve anjiyomiyolipom (benign tümör) abdominal belirtileridir. Uzun süre sağ kalanlar bildirildiği için değişkenlik göstermesine rağmen, LAM deki sağ kalım 10 yılda yaklaşık %70 tir. Tanı, klinik özellikler ve bilgisayarlı tomografi kombinasyonuyla veya şüpheli olgularda akciğer biyopsisi ile konur. Hızlı ilerleyen hastalığı olan olgularda, kullanılmasını destekleyen hiçbir kesin kanıt bulunmamasına rağmen hormon tedavisi (özellikle progesteron) kullanılmıştır. Bunun dışında tedavi, pnömotoraks, şilöz koleksiyonlar ve akciğer dışı belirtilerin komplikasyonlarına yöneliktir. Ciddi LAM için şu andaki tek tedavi akciğer naklidir. Lenfanjiyoleyomiyomatozis hücre biyolojisindeki son gelişmeler, bu hastalarda tüberoskleroz ile ilişkili genlerde somatik mutasyonlar bulunduğunu ve rapamisinin sonuçtaki hücresel bozukluğu düzeltilebileceğini göstermiştir. Lenfanjiyoleyomiyomatozisde rapamisin çalışmaları bugün devam etmektedir ve hastalığın kanıta dayalı tedavisi için ümit vermektedir. İLGİLİ KURUMLAR Division of Therapeutics and Molecular Medicine, University Hospital, Queens Medical Centre, Nottingham, UK. İLETİŞİM ADRESİ S.R. Johnson Division of Therapeutics and Molecular Medicine University Hospital Queens Medical Centre Nottingham NG7 2UH UK Fax: simon.johnson@ nottingham.ac.uk Geliş Tarihi: 09 Ekim 2003 Kabul Tarihi: 31 Mart 2004 ANAHTAR SÖZCÜKLER: Anjiyomiyolipom, interstisyel hastalık, orphan (yetim) hastalık, tüberoskleroz TEMEL BİLGİLER Lenfanjiyoleyomiyomatozis (LAM) özellikle genç kadınları etkileyen ve genellikle solunum yetmezliğiyle sonuçlanan bir hastalıktır. Klinik özellikleri, akciğerlerin ilerleyici kistik yıkımından ve akciğerler ve aksiyel lenfatikler içerisinde LAM hücrelerinin birikiminden kaynaklanmaktadır. Bu hastalık, (sporadik LAM) tüm popülasyonda 1,000,000 kişide 1 prevalans ile nadir görülmektedir [1, 2], fakat genetik bir hastalık olan tüberosklerozu olan hastalarda çok daha sık görülmektedir (tüberoskleroza bağlı LAM). Tüberosklerozlu erişkin kadınların %40 ında hastalık belirtileri saptanabilir [3 5]. Hastalık menarş ile menopoz arasında ortaya çıkabilir ve ortalama başlangıç yaşı 34 tür. Bazen menopoz sonrası kadınlar bu hastalık ile başvurur; bununla birlikte, bu hastalar sıklıkla östrojen replasman tedavisi almaktadır [6]. Tüberosklerozlu erkek ve çocuklarda çok az sayıda LAM olgusu bildirilmiştir; bununla birlikte, bu son derece nadirdir ve sporadik LAM da ortaya çıkmaz [7]. TARİHÇE İlk kaydedilen LAM olgusu, büyük olasılıkla de LUTEMBACHER [8] tarafından bildirilen bilateral pnömotoraks nedeniyle ölen tüberosklerozlu bir kadındı. İlk sporadik LAM olgusu VON STÖSSELL [9] tarafından 1937 yılında bildirilmiş olan difüz kistik akciğer hastalığı ve dilate torakal lenfatikleri olup solunum yetmezliğinden ölen genç bir kadındı ; bu yazar hastalığa müsküler siroz adını verdi da CORNOG ve ENTERLINE [10] LAM a bağlı 20 abdominal veya pulmoner hastalık olgusunu gözden geçirerek buna lenfanjiyomiyom adını verdiler te CORRIN ve ark. [11] literatürü gözden geçirerek, klinik ve patolojik özellikleri açıkladılar ve LAM ile tüberoskleroz arasındaki olası ilişkiye dikkat çektiler larda, ABD [12, 13], Güneydoğu Asya [14], İngiltere [1,15] ve Fransa dan [2] büyük LAM serileri bildirildi. LAM a karşı artan ilgi kayıtların ve hasta gruplarının oluşturulmasına yol açtı ve sonuçta araştırma hızla artarak LAM un klinik ve hücresel yönleri konusunda daha büyük bir bilgi birikimine ulaşıldı yılında, sporadik LAM da tüberoskleroz kompleks (TSC)2 geninde somatik mutasyonlar tanımlandı [16] ve o zamandan beri, bu genin protein ürünü olan tüberin üzerindeki çalışmalar bugün öylesine ilerledi ki, biyolojik tedaviler üzerine klinik çalışmalar sürdürülmektedir [17]. European Respiratory Journal Print ISSN Online ISSN

2 LENFANJİYOLEYOMİYOMATOZİS S.R. JOHNSON KLİNİK ÖZELLİKLER Klinik seyirde solunum semptomları ön plandadır. En önemli özellikleri pnömotoraks, ilerleyici dispne ve şilöz plevra sıvısıdır [2, 6, 11 14]. Diğer solunum semptomları öksürük, hemoptizi ve şiloptizidir (Tablo 1). Hava akımının engellenmesi ve akciğer parankiminin yerini kistlerin alması sonucunda, LAM lu hastaların büyük çoğunluğunda nefes darlığı bulunmaktadır. Hastaların yaklaşık üçte ikisinde, klinik seyirlerinin bazı noktalarında, çoğunlukla tekrarlayan ve önemli morbiditeye sebep olan pnömotoraks bulunur [6]. Şilöz plevra sıvısı daha nadirdir, fakat konservatif olarak tedavi edilmeleri zordur ve basit aspirasyondan sonra tekrarlama eğilimindedir [6, 18]. Hemoptizi ve şilopitizi sırasıyla akciğer kapillerlerinin ve lenfatiklerin LAM hücreleri tarafından tıkanmasına bağlıdır ve her ikisi de az sayıda hastada meydana gelmektedir. Akciğer dışı LAM belirtileri lenfadenopati, büyük kistik lenfatik kitleler (lenfanjiyoleyomiyomlar), şilöz abdominal koleksiyonlardan oluşur [19, 20] ve hastaların yaklaşık yarısında esas olarak böbreklerde görülen, düz kas, kan damarı ve yağdan oluşan benign tümörler (anjiyolipom) bulunmaktadır (Tablo 1) [20 22]. Hastaların yaklaşık üçte birinde bilgisayarlı tomografi (BT) taramasında, retroperitoneal, retrokrural veya nadiren pelvik olmak üzere büyümüş abdominal lenf nodları görülebilir. Fakat bunlar tek başlarına abdominal semptomlara sebep olmazlar [20]. Lenfanjiyoleyomiyomlar daha büyük kistik kitlelerdir; bunlar en sık olarak karında, retroperitoniumda ve pelviste meydana gelirler, fakat nadiren mediyasten ve boyunda görülür. Lenfanjiyoleyomiyomlar ile ilişkili semptomlar bulantı, şişkinlik, abdominal distansiyon,, periferik ödem ve üriner semptomlardır [23]. Bu semptomlar gün boyunca kötüleşebilir ve öğleden sonra lenfanjiyoleyomiyomların büyüklüğünde artışla korele olması, olasılıkla gün boyu ayakta durma sonucunda alt uzuvlarda lenf birikiminin artışına bağlıdır [23]. Daha nadir olarak, lokalize şişlikler veya basınç etkileri diğer yerlerdeki semptomlara sebep olabilir. Hastaların yaklaşık %10 unda lenfatik obstrüksiyona bağlı olarak şilöz asit gelişir. Asit, torakstaki lenfatik obstrüksiyon ve şilöz koleksiyonlarla [6] ve ilerlemiş akciğer hastalığıyla ilişkilidir [20]. LAM un en sık görülen abdominal belirtisi, BT yle incelendiği zaman hastaların %50 ye ulaşan kısmında bulunan anjiyomiyolipomdur; bununla birlikte, bu tümörlerin büyük çoğunluğu semptomsuzdur [20 22]. Çoklu tümörlerin ve >4 cm olanların büyümesi ve semptomlara sebep olması daha olasıdır [24, 25]. Bunların büyümeleri özellikle kanamaya bağlı olup böğür ağrısı, hematüri ve nadiren yaşamı tehdit eden kanamaya yol açabilirler [26]. TABLO 1 Semptomlar ve klinik bulgular Başvuru sırasında Hastalığın seyrinde Dispne Öksürük Göğüs ağrısı Hemoptizi Pnömotoraks Şilöz sıvı 42 (256) 20 (221) 14 (152) 14 (138) 43 (256) 12 (256) 87 (164) 51 (164) 34 (32) 22 (164) 65 (213) 28 (213) Veriler % (n) olarak sunulmaktadır. Veriler [2, 6, 11 14, 20 22] den alınmıştır. KLİNİK GÖRÜNÜM Çoğu hastadaki ilk semptom dispne veya pnömotorakstır. Daha az görülen semptomlar öksürük, hemoptizi veya şilöz plevra sıvısıdır. Bazen, anjiyomiyolipomlardan kaynaklanan kanama en sık görüleni olmak üzere, akciğer dışı belirtiler LAM un ilk semptomudur [2], fakat abdominal ve pelvik kitleler nadiren tanıya götürür [19, 27]. Nadiren, akciğer hastalığından yıllar önce abdominal semptomlar meydana gelebilir ve solunum semptomlarının başlamasıyla kesin tanı konulabilir. Pnömotoraks veya şilöz sıvı bulunmadıkça, fizik muayene, hastalığın erken döneminde sıklıkla normaldir. Raller ve ronküsler hastaların küçük bir kısmında bulunur [13, 14]. Bazen abdominal hastalık gösteren bir kişide lenfanjiyoleyomiyomlar palpe edilebilir; bununla birlikte, çoğu olguda tek başına klinik muayene yapılarak abdominal belirtiler tespit edilemez [19]. Bütün LAM hastaları için tüberoskleroz işaretleri açısından dikkatli klinik muayene yapılmalıdır. Subungual fibromlar, fasiyal anjiyofibromlar ve Shagreen lekelerinin tümü klinik olarak tespit edilebilir fakat daha hafif olgularda yanlış tanı konulabilir veya gözden kaçırılabilir. Hipomelanotik lekelerin güvenilir tespiti için Woods (ultraviyole) ışığı altında inceleme yapmak gerekir. İlk kez LAM la baş vuranlar da dahil olmak üzere tüberoskleroz tanısı her zaman kolay değildir; hafif hastalığı bulunan olgular erişkin yaşta tanı almaktadırlar. Üstelik olguların üçte biri sporadik mutasyonlar sonucunda meydana gelmektedir ve bunlarda hastalık açısından hiçbir aile öyküsü bulunmamaktır. Eğer klinik olarak tüberoskleroz şüphesi varsa, genetik danışmanlık ve olası komplikasyonların tedavisi için bir klinik genetik uzmanı tarafından eksiksiz değerlendirme yapılması gereklidir [28]. Primer spontan pnömotoraks, astım ve amfizem gibi diğer akciğer hastalıkları için ortak solunum belirti ve bulguları bulunması nedeniyle, LAM tanısı bazen yıllarca gecikebilir. LAM şüphesi uyandırması gereken klinik durumlar şunlardır: önceden nefes darlığı veya hemoptizi bulunan genç bir kadında pnömotoraks (özellikle tekrarlayan); minimal sigara dumanı maruziyeti ve interstisyel değişikliklerin bulunduğu hava akımı kısıtlanması bulunan genç bir kadındaki amfizem. İNCELEMELER VE TANI YAKLAŞIMLARI LAM da rutin incelemeler destekleyici olabilir fakat tanı koydurucu değildir. Pnömotoraks veya plevra sıvısı gösterebilmesine rağmen, hastalığın erken döneminde göğüs röntgeni sıklıkla normal görünür. En sık karşılaşılan bozukluklar retikülonodüler gölgelenme ve kistler veya büllerdir (Şekil 1; Tablo 2). Akciğer hacimleri genellikle korunmuştur Akciğer hacimlerinin korunduğu ve interstisyel değişikliklerin birlikte bulunduğu az sayıdaki durum, LAM, Langerhans hücreli histiyositoz, sarkoidoz ve kronik hipersensitivite pnömonisidir. Çoğunda hava akımı obstrüksiyonu ve olguların üçte birinde β 2 agonist inhalasyonuyla hafif bir düzelme olmasına rağmen, erken hastalık evresindeki hastalarda solunum fonksiyon testleri normal olabilir. Total akciğer kapasitesi korunmaktadır fakat gaz alışverişi genellikle belirgin şekilde azalmıştır (Tablo 2) [12]. LAM tanısı için altın standart, akciğer veya tutulan lenfatiklerde, LAM hücreleri adı verilen anormal düz kas hücreleri tarafından oluşturulan nodüler infiltrasyonları gösteren, doku biyopsisidir. İmmünohistokimyasal boyama, düz kas belirteci aktin ve 210

3 S.R. JOHNSON LENFANJİYOLEYOMİYOMATOZİS Anjiyomiyolipom genellikle doku biyopsisine gerek olmadan BT taramasıyla belirlenebilir. Tümör, düz kas, kan damarları ve yağ içeren karma mezenkimal orijinlidir. Bu lezyonlarda yağ bulunması karakteristik BT görüntüsünü verir (Şekil 2); yağ içermeyen az sayıdaki anjiyomiyolipomda tanı zorluğu ortaya çıkabilir. Eğer LAM tanısı kesinse, bu lezyonların anjiyomiyolipom olması olasıdır ve tekrarlayan görüntüleme ile takip edilebilir; bununla birlikte, bazı olgularda bunların renal hücreli karsinom ile ayırıcı tanısının yapılması için doku biyopsisi gerekebilir. Sporadik LAM da sıklıkla tek olmasına rağmen, tüberoskleroza bağlı LAM lu hastalarda sıklıkla çok sayıda anjiyomiyolipom bulunur. ŞEKİL 1. Solda pnömotoraks, interstisyel değişiklikler ile şilöz sıvı ve plevra ameliyatına bağlı plevra kalınlaşmasının bulunduğu ilerlemiş lenfanjiyoleyomiyomatozis olgusunun göğüs röntgeni. melanoma ilişkili antijen HMB45 açısından pozitiftir [31]. LAM hücreleri az sayıda olduğu ve hastalığın erken evrelerinde tespit edilmeleri zor olduğu için, immünohistokimyasai boyama, akciğer biyopsilerinin ve özellikle transbronşiyal biyopsilerin incelenmesinde önemli bir katkı sağlamaktadır [32]. Olguların çoğunda karakteristik BT görünümü bulunduğu için, kesin tanıda her hastada doku biyopsisi gerekmez. BT taramasında, normal bir akciğer parankimi ile birlikte, akciğer sahalarına düzgün dağılım gösteren, dağınık, çok sayıda ince duvarlı kistler görülür. Kistler ince duvarlıdır genellikle BT de saptanır (Şekil 2). Anjiyomiyolipom, lenfanjiyoleyomiyom veya şilöz plevral veya abdominal koleksiyon gibi diğer tipik LAM belirtileri bulunan olgularda doku biyopsisi gerekmez. Bu nedenle, LAM düşünülen hastalarda anjiyomiyolipomların ve başka lenfatik tutulumun olup olmadığını incelemek için, yüksek çözünürlüklü toraks BT ve karın BT yapılmalıdır. BT taramasının LAM için karakteristik olmadığı durumlarda, kesin tanı için akciğer biyopsisi yapılmalıdır. Solunum fonksiyonu bozukluğu nedeniyle akciğer biyopsisi yapılamayan hastalarda, abdominal BT, doku biyopsisi alınabilecek bir hedefi veya biyopsi ihtiyacını ortadan kaldırabilecek bir bulguyu gösterebilir. Önerilen tanı yaklaşımı Şekil 3 te gösterilmektedir. Az sayıda hastada BT de, kistlerin duvarı bulunmaz ve amfizemden ayırt edilemez [33]. Diğer kistik akciğer hastalıkları bazen LAM ile ve özellikle Langerhans hücreli histiyositoz ile karışabilir. Bununla birlikte, bu hastalıkta özellikle erken evrede nodüller sık görülmektedir. Kistlerin daha düzensiz ve daha kalın duvarları vardır ve özellikle üst ve orta zonlarda yerleşme eğilimindedirler. Kistik metastazlar genellikle daha kalın duvarlara sahip olmasına ve LAM kistlerinden daha az sayıda bulunmalarına rağmen, düz kas tümörlerinden, özellikle uterus karsinomlarından kaynaklananlar bazen LAM a çok benzeyen bir görünüme sahip olabilirler [32]. PATOLOJİ Hastalığın seyri boyunca, LAM hücreleri ilerleyici şekilde akciğerlerde ve lenfatiklerde birikir. LAM hücreleri diğer düz kaslarda olduğu gibi düz kas aktini, desmin ve vimentin eksprese ederler. Ancak düz kaslar için tipik olmayan, glikoprotein 100 (insan melanoma antikoru black (HMB)45 in hedefidir) ve tirozinaz [35] gibi melanoma ilişkili proteinler ile birlikte östrojen ve progesteron reseptörleri [36, 37] içeren elektron dens granüllere sahiptirler. LAM hücreleri, nodüller içinde prolifere olur. Nodüllerin merkezinde daha çok, yüksek proliferasyon kapasitesine sahip olan iğ biçimli LAM hücreleri, periferinde ise daha düşük proliferasyon kapasitesi bulunan fakat daha yüksek HMB45 ekspresyonu gösteren epiteloid LAM hücreleri bulunur [35]. Bu nodüller hava yollarını ve kistleri örtmektedir ve LAM da tanı koyduran lezyondur (Şekil 4). Kistik değişiklikler akciğerde düz kas proliferasyonu ile birliktedir ve LAM hücresi kaynaklı matriks metalloproteinazlardan (MMP ler) kaynaklanan doku yıkımı nedeniyle meydana gelmesi olasıdır. MMP-2 özellikle kistleri örten harab olmuş ekstraselüler matriks bölgelerinde artmıştır [38, 39]. Bu bulgulara ek olarak, LAM lezyonları tip II pnömositlerle örtülüdür ve hastaların önemli bir oranında da LAM hücreleriyle çevrelenmiş hava yollarında hava yolu yangısı (bronşiyolit) bulunmaktadır [40]. Akciğer kapillerlerinin tıkanmasına bağlı olarak, biyopsilerde hemosiderin birikimleri de belirgin olarak görülebilir [11]. Lenfatiklerde LAM hücreleri gelişigüzel kümelenmeler meydana getirerek lenfatiklerin duvarlarında kalınlaşmalara yol açar. Damar lümenin tıkanmasına ve kistik dilatasyona sebep olur. Ayrıca, nadir HMB45- pozitif LAM hücre fenotipi, anjiyomiyolipomların müsküler elemanlarını oluşturur (Şekil 4) ve perivasküler epiteloid hücre adını alır [41]. Ek olarak, bu perivasküler epiteloid hücreler, sporadik LAM ve tüberoskleroz ile birlikte de bulunabilen [43], nadir, benign, berrak hücreli tümörü meydana getirir [42]. Anjiyomiyolipomların düz kas hücreleri [44], bazı kan damarları [45] ve muhtemelen yağ dokusu klonaldir (birbirinden türemiş). Bu, tümörün üç bileşeninin de ortak mezenkimal öncülden (prekürsör) veya kök hücreden kaynaklanmış olabileceğini göstermektedir.,. Tüberosklerozlu hastalarda, tip II pnömositlerin fokal proliferasyonları (multifokal mikronodüler pnömosit hiperplazisi (MMPH) adı verilmektedir) meydana gelebilir [46]. Tüberosklerozdaki MMPH hem LAM dan bağımsız olarak hem de LAM ile birlikte meydana gelmektedir [3]. Bu bulgu yüksek çözünürlüklü BT de nodüller şeklinde görülebilir fakat klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir. 211

4 LENFANJİYOLEYOMİYOMATOZİS S.R. JOHNSON TABLO 2 Yayınlanmış serilerden alınan fizyolojik ve radyolojik bulgular Solunum fonksiyonu [11, 12, 14, 29, 30] Normal# Obstrüktif Restriktif+ Kombine obstrüktif/restriktif Gaz transferi bozukluğu Hipoksemiƒ Göğüs röntgeni [2, 13, 14] Normal Retikülonodüler infiltrat Kistler/Büller Plevra sıvısı Pnömotoraks Hiperinflasyon Toraks BT [2, 12, 14] Kistler Buzlu cam opasiteleri Nodüler dansiteler Pnömotoraks Plevra sıvısı Hiler/mediyastinal adenopati Dilate duktus torasikus Perikard sıvısı Abdominal BT [20-22] Normal Renal anjiyomiyolipom Lenfadenopati Lenfanjiyoleyomiyom Asit Hepatik anjiyomiyolipom Başvuru sırasında 10 (42) 29 (42) 26 (42) 36 (42) 96 (31) 83 (42) 5 (147) 68 (147) 47 (147) 5 (78) 35 (78) 27 (147) 100 (104) 29 (104) 9 (104) 16 (38) 13 (38) 6 (104) Hastalık seyri sırasında 4 (97) 63 (97) 10 (97) 15 (97) 91 (89) 76 (81) 0 (32) 94 (32) 41 (32) 28(32) 81 (32) 25(32) 100 (35) 6(35) 14 (35) 11 (35) 6 (35) 5 (80) 53 (111) 36 (80) 16 (80) 9 (80) 3 (80) Veriler % (n). BT: bilgisayarlı tomografi. #: tüm değerler beklenenin >%80 ; : birinci saniyede zorlu ekspiratuvar volüm (FEV1) beklenenin <%80, FEV1/zorlu vital kapasite (FVC) beklenenin <%70; +: FVC beklenenin <%80, FEV1/FVC beklenenin >%70; : tüm değerler beklenenin <%80; ƒ: <10.6 kpa. KLİNİK SEYİR Sporadik LAM lu hastalarda genellikle ilerleyici hava yolu obstrüksiyonu gelişir. Son zamanlarda yapılan iki çalışma, LAM da birinci saniyede zorlu ekspiratuvar volümün (FEV 1 ) 120 ml yıl -1 miktarında hızla azaldığını göstermiştir [1, 47]. Ancak, her iki çalışmadaki ortalama değerlerdeki değişkenlik çok büyüktür, Tipik olarak, kötüleşen hava yolu obstrüksiyonuna ek olarak, önceden bahsedildiği gibi hastalarda tekrarlayan pnömotoraks, şilöz koleksiyonlar veya diğer komplikasyonlar bulunabileceği gösterilmiştir. LAM un klinik seyri çok değişkendir ve hastalığın başlangıcında hastaların bireysel prognozu konusunda doğru tahmin yapmak zordur. Bir hasta kohortu çalışmasında 10 yıl sonra 77 hastadan %55 inin akranlarına göre daha fazla nefes darlığı çektiği veya düz yolda kendi hızlarında yürürken durmak zorunda kaldıkları veya yaklaşık %10 unun dispne nedeniyle eve bağlı kaldıkları gösterilmiştir [48]. Sağ kalım konusunda hiçbir prospektif veri bulunmamaktadır; daha yakın zamandaki veriler 10 yıllık sağ kalımın %55 71 seviyesinde olduğunu göstermesine rağmen, olgu sunumlarına ve post mortem serilere dayanan ilk çalışmalarda sağ kalım 4 yıl civarındadır [2, 13]. Bununla birlikte, bir çalışmada hastaların 15 inci yılda üçte biri ve semptomlar başladıktan 20 yıl sonra yaklaşık dörtte biri hâlâ yaşamaktaydı [48]. Günümüzde, tanı konulduğunda bireysel hastaların prognozunu tahmin etmenin iyi bir yolu bulunmamaktadır. Bununla birlikte, klinik gidişi belirleyen, modifiye edici genler olabilir ve bunlarla ilgili çalışmalar sürmektedir., Denetçinin notu: Şekil 3 yazılardan oluşmaktadır. Ancak çevirisi bu dosyada bulunmamaktaır. TÜBEROSKLEROZDA LAM Tüberoskleroz ilişkili LAM da hastalık spektrumu daha geniştir. Tüberosklerozlu hastaların yalnızca %2-3 ünde LAM semptomları gelişir [49, 50]; bununla birlikte, tarama yapılırsa, tüberosklerozlu erişkin kadınların %40 ında LAM ile uyumlu kistik akciğer hastalığı vardır [4, 5, 51]. Bu, birçok hastada önemli akciğer hastalığı gelişmeyeceğini veya diğer organ sistemlerinde ciddi tüberoskleroz tutulumu varsa, akciğerin gözden kaçırılabileceğini göstermektedir. Semptomların geliştiği bu hastalarda LAM un sporadik LAM lu hastalardakine benzer şekilde davrandığı görülmektedir [49]. HÜCRE BİYOLOJİSİ VE GENETİK ALANINDAKİ İLERLEMELER Eskiden beri, tüberosklerozlu hastalarda LAM görülme sıklığının yüksek olması nedeniyle LAM ve tüberosklerozun ile ilişkili olduğu ileri sürülürdü. Tüberoskleroz, TSC1 ve TSC2 genlerinden birisinde eşey hücresindeki mutasyonlarla karakterize olan otozomal dominant bir hastalıktır [52]. İkinci allel kaybının sonucunda protein üretiminin tam kaybı söz konusu olduğu zaman, tüberoskleroza bağlı hamartomlar gelişir [52]. Sporadik LAM da, akciğerlerde, lenf düğümlerinde ve anjiyomiyolipomlardaki LAM hücrelerinde daha çok TSC2 [16, 53] ve daha az oranda TSC1 [54] somatik mutasyonları bulundu. Bunlar hastalığın genellikle TSC2 deki 212

5 S.R. JOHNSON LENFANJİYOLEYOMİYOMATOZİS ŞEKİL 2. Lenfanjiyoleyomiyomatozisde (LAM) bilgisayarlı tomografi (BT) görüntüleri. a) Orta derecede pulmoner kistleri gösteren yüksek çözünürlüklü BT. Kistler ince duvarlarlıdır ve akciğer parankimi normaldir. b) Kistlerin birleştiği ileri LAM da daha az normal akciğer bulunmaktadır ve görünüm daha az karakteristiktir. c) Retroperitoneal lenfanjiyoleyomiyom gösteren abdominal BT. Lezyonun merkezinde (ok) ultrason taramasında (ok ile gösterilmemektedir) da saptanan, düşük dansiteli sıvı içeren kistik görünümü. d) Yağı temsil eden karakteristik düşük atenüasyon ile birlikte karma BT dansitesi gösteren, renal anjiyomiyolipom BT görünümü (ok). Klasik öykü ve klasik HRCT evet Destekleyici özellikler evet LAM hayır hayır Biyopsi uygundur Muhtemel LAM # (Biyopsiyi değerlendirin) evet LAM veya diğer tanı hayır Destekleyici özellikler için araştırma ŞEKİL 3. Lenfanjiyoleyomiyomatozisde (LAM) önerilen tanısal yaklaşım için akış çizelgesi. HRCT: yüksek-çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi. # : diğer hastalıkları değerlendirin/ekarte edin; : destekleyici özellikler, örneğin anjiyomiyolipom, lenfanjiyoleyomiyom, şilöz koleksiyon. mutasyonlara bağlı olduğunu göstermektedir. Tüberosklerozda TSC1- ve TSC2 ye bağlı hastalık, LAM a göre biraz farklı fenotipe sahiptir [55]. Daha sık ve daha büyük olan anjiyomiyolipomlar daha çok TSC2 mutasyonları ile ilişkilidir [3]. TSC1 ve 2 nin protein ürünleri (sırasıyla hamartin ve tüberin adını alır) normal hücreler içerisinde bir sitoplazmik kompleks meydana getirir ve guanozin trifosfataz rheb üzerinden rapamisinin memeli protein hedefini (mtor) baskılar var yok Muhtemel LAM # Mümkün LAM # ŞEKİL 4. a) LAM hücrelerinin nodüler birikimini gösteren, lenfanjiyoleyomiyomatozisin (LAM) histolojik görünümü. b) Çoğalmakta olan düz kas hücrelerini, yağ ve kan damarlarını gösteren anjiyomiyolipoma. Düz kas elemanları LAM hücreleri ile aynı fenotiptedir. [17, 56]. Fosfo-inositid 3-OH kinaz ve AKT yoluyla büyüme faktörü sinyali sonucunda mtor aktifleştirilir, bunun sonucunda ribozomal protein P70S6 kinaz ve ribozomal S6 aktive olur [56], bu aktifleşme protein sentezinde artışa ve hücre proliferasyonuna yol açar. Hamartin veya tüberin kaybı bulunan hücrelerde mtor ve P70S6 kinazın yapıcı aktivasyonu olmaktadır [57]. Hücre ve hayvan modellerinde rapamisin bu durumu baskılayabilmektedir, bu nedenle rapamisin ve benzeri ilaçların LAM ve tüberoskleroz için olası tedaviler olabileceği düşünülmektedir. LAM ve tüberosklerozda rapamisin klinik çalışmaları halen devam etmektedir. 213

6 LENFANJİYOLEYOMİYOMATOZİS S.R. JOHNSON TEDAVİ Akciğer komplikasyonları LAM daki pnömotoraksa başlangıçtaki yaklaşım diğer akciğer hastalıkları ile aynıdır; bununla birlikte, ikinci pnömotoraks veya devam eden bir hava kaçağı meydana geldiği zaman, erken dönemde bir göğüs cerrahı tedaviye dahil edilmelidir. LAM da pnömotoraksla ilgili bir derlemede, tıbbi tedavide üçte iki nüks oranı bulunduğunu gösterilmiştir [6]. Cerrahi tedavinin ardından bile pnömotoraks nüks edebilir ve tedavi edilen taraftaki loküle pnömotoraks göğüs ağrısı ve göğüs kafesi içerisinde sıvı varmış (lıkırtı) hissine yol açabilir. Akciğer nakline ihtiyaç duyması muhtemel hastalardaki pnömotoraksın tedavisinde, özellikle bilateral pnömotoraks meydana gelmişse, mümkün olduğunca radikal plevral işlemlerden kaçınılmalıdır. Bununla birlikte, nakil tekniğindeki gelişmeler plevra cerrahisini akciğer nakli için minör kontrendikasyon durumuna getirmiştir ve genelde hastaya o sıradaki semptomları için gerçekleştirilecek uygun işlem yapılmalıdır. Şilotoraks LAM da semptomatik dispneye katkı yapabilir ve üç mekanizmadan birisiyle meydana gelir: 1) duktus torasikus ve dallarının tıkanması; 2) plevra lenfatiklerinden kaçak; ve 3) şilöz asitten transdiyafragmatik geçiş. Tedavide lenfatik birikimi önlemek için plevra boşluğunun ortadan kaldırılması veya duktus torasikus ligasyonu amaçlanır. Şilöz koleksiyonların doğal öyküsü değişkendir; bazılarında hiçbir tedavi gerektirmeyen küçük ısrarlı sıvı bulunurken, dispne ile birlikte bulunan orta veya büyük sıvılarda tedavi gerekir. Çoğu olguda basit aspirasyon veya göğüs tüpü konulması kısa sürede tekrar birikim ile sonuçlanır. Aspirasyon sonrasında ısrarlı sıvısı bulunan hastalar plörodez, plevrektomi ve bazı olgularda duktus torasikus ligasyonu ile başarıyla tedavi edilmiştir. Duktus torasikus ligasyonu ile ilgili önceki deneyimler kötü olmakla birlikte, bugün bunun LAM lu hastalarda oldukça güvenli bir işlem olduğu görülmektedir. Lenf oluşumunu azaltmak amacıyla diyetteki yağın kesin olarak azaltılması veya bağırsaklardan emildiğinde lenfatiklerle değil kan damarları ile taşınan orta zincirli trigliseridlerin yağların yerine kullanılması, hasta açısından uyulması zor olan bir tedavi şeklidir ve genellikle çok başarılı olmamıştır. Bazı raporlar, şilöz koleksiyonların bulunduğu hastalarda progesteronun yararlı olabileceğini bildirmiştir [14]. Bununla birlikte, bu hastaların çoğunda plevral girişimler de yapıldığından sonucunun değerlendirilmesi zordur. LAM için etkin tedaviler bulunmadığından, tedavisi zor olan durum plevra komplikasyonları değil, ilerleyici akciğer hastalığına bağlı dispnedir. Hastaların %25-30 unda, özellikle daha ciddi hava akımı obstrüksiyonu bulunanlarda, β 2 -agonist inhalasyonunu takiben FEV 1 de bir miktar artış olabilir. Östrojen alan LAM lu hastalarda solunum fonksiyonunun daha hızlı azaldığı yönünde bazı kanıtlar vardır [58, 59] ve bu nedenle hastalara sigaranın bırakılması, hormon replasman tedavisinden ve kombine oral doğum kontrol haplarından kaçınılması önerilmelidir. Ciddi akciğer hastalığı için solunum rehabilitasyonunu, gerektiğinde oksijeni, profilaktik pnömokok ve influenza aşılarını içeren diğer önlemler de önemlidir. Hormon tedavisi LAM genellikle menapoz öncesi kadınlarda ortaya çıktığı için ve ekzojen östrojen ile şiddetlenebildiği için, SILVERSTEIN ve ark. [60] 1974 yılında over ablasyonu uygulamasını bildirdiğinden beri LAM tedavisinde çeşitli anti-östrojen yaklaşımlar kullanılmıştır de MCCARTY ve ark. [61] tek bir hastada ilk başarılı progesteron kullanımını bildirdi ve şu anda LAM tedavisinde en sık olarak kullanılan hormon progesterondur. Birçok olgu sunumu ve az sayıda seri, progesteronun bazı hastalarda yararlı olabileceğini ileri sürmüştür. LAM da kontrol grubu içeren bir progesteron (veya başka herhangi bir tedavi) çalışması bulunmamaktadır. İki retrospektif çalışma progesteronun etkinliğini belirlemeye çalışmıştır. Bunlardan birisinde progesteron alanlarda almayanlara göre FEV 1 azalma hızında anlamlı olmayan bir yavaşlama ile karbon monoksit difüzyon kapasitesinin düşüş hızında anlamlı bir yavaşlama gösterilmiştir [1]. Bu etkiler çok küçüktü ve FEV 1 azalma oranlarında çok geniş değişkenlik bulunuyordu. Bunun yanı sıra, etkinin 3 yıldan fazla olmadığı görüldü. Daha büyük bir çalışma, hastalarda önceki çalışmaya göre biraz daha iyi solunum fonksiyonu bulunmasına rağmen, tedavi edilmeyenlere kıyasla progesteronla tedavi edilen hastalardaki azalma oranında hiçbir farklılık göstermedi [62]. İyi kanıtlar bulunmadığı için, LAM da progesteron veya diğer hormonal yaklaşımların rutin olarak kullanılması önerilmemektedir ve farklı otoritelerin tedavi yaklaşımları değişmektedir. Hızlı ilerleyen semptomları olan veya solunum fonksiyonu azalan hastalarda medroksiprogesteron (400 mg ay -1 i.m.) kullanılması, bu makalenin yazarının yaptığı bir uygulamadır. Progesteronun sık görülen yan etkileri şişkinlik, sıvı tutulması ve bulantıdır ve bunlar ilacı kesmeyi gerektirecek kadar şiddetli olabilir. Progesteron tedavisinin LAM da menenjiyom insidansındaki artış ile ilişkili olabileceği yönünde bilgiler ortaya çıkmıştır; sonuç olarak, progesteron tedavisinden önce ve progesteron tedavisi sırasında serebral manyetik rezonans görüntüleme (MRG) taramaları yapılması önerilmiştir [63], fakat bunlar şu anda çoğu merkezde rutin olarak uygulanmamaktadır. Ooferektomi artık LAM için genellikle yapılmamaktadır ve gonadotropin-releasing hormon agonistleri over ablasyonundaki östrojen seviyeleri ile aynı azalmaları meydana getirebilmektedir; bununla birlikte, bunların kullanılması için kanıtlar olgu sunumları ile sınırlıdır [64, 65]. Östrojen reseptörünün parsiyel agonisti olan Tamoksifen ile farklı başarı oranları, bildirilmiştir [13, 66, 67]; daha selektif olan tam östrojen antagonistleri daha etkili olabilir, fakat henüz LAM için değerlendirilmemiştir. Akciğer nakli LAM için ilk nakil işlemi 1983 te gerçekleştirildi [68] ve o zamandan beri yüzden fazla LAM lu hastada akciğer nakli yapıldı ve en sık gerçekleştirilen işlem tek akciğer nakliydi. İlerleyici hastalığı ve ciddi yetersizliği olan (FEV 1 beklenenin <%30) ve oksijene bağımlı olanlarda nakil değerlendirilebilir. Nakilden sonra sağ kalım 1, 3 ve 5 yılda sırasıyla %76, 56 ve 51 olmak üzere diğer akciğer hastalıklardakine benzerdir [69]. Erken nakil sonrası ölümler akut akciğer hasarına, kanamaya ve sepsise bağlı olarak meydana gelirken, daha sonraki ölümler daha çok obliteratif bronşiyolit ve sepsis nedeniyle meydana gelir [69]. LAM un kendine ya da önceki plevra ameliyatına bağlı yapışıklıklara bağlı kanama tekrar torakotomi ile sonuçlanan fakat ölüme yol açmayan ana intra-operatif komplikasyondur [29]. LAM a bağlı spesifik komplikasyonlar, tek akciğer naklini takiben diğer tarafta pnömotoraks ve postoperatif şilotorakstır [29]. Greft fonksiyonunu tehlikeye atmamasına 214

7 S.R. JOHNSON LENFANJİYOLEYOMİYOMATOZİS rağmen, greft yapılan birkaç hastada LAM nüksü bildirilmiştir [70, 71]. Bugün bunun kalan LAM hücrelerinin LAM dokusundan grefte doğru metastatik yayılımı nedeniyle meydana geldiği anlaşılmştır [72]. Anjiyomiyolipomların tedavisi Çoğu hastada renal anjiyomiyolipomlara bağlı semptomlar bulunmamasına rağmen, bu tümörler yaşamı tehdit eden kanamalara neden olabilir. LAM lu hastalar tanı sırasında BT veya MRG taraması yoluyla anjiyomiyolipom açısından incelenmelidir. Genelde 4 cm den küçük tümörü bulunanlarda hastalığın ilerleme riski daha düşüktür [25, 73 75] ve 1 2 yıl aralıklarla ultrason ile takip edilebilir. Daha büyük tümörleri olanlarda ultrason 6 ay aralıklarla olmak üzere daha sık yapılmalıdır [25]. Çoğunluğun yalnızca semptomlu hastaları tedavi etmesine rağmen, bazıları daha büyük tümörler için profilaktik girişimi savunmaktadır. Büyüyen veya kanamalı anjiyomiyolipomlardan dolayı semptomları olan hastalarda, özellikle çok sayıda veya iki taraflı tümörleri bulunanlarda, mümkün olduğunca, böbrek dokusunun korunması için çaba harcanmalıdır. Tercih edilen tedavi selektif embolizasyon veya nefron koruyucu cerrahi olabilir. Aktif olarak kanamalı hastalarda bile genel anestezi olmadan embolizasyon gerçekleştirilebilir ve birkaç yıl süreyle izlenen vaka serilerinde bile etkili tedavi olduğu gösterilmiştir [75, 76]. Nefron koruyucu cerrahi de bir seçenektir fakat genel anestezi gerektirir [74]. İki yaklaşım arasındaki seçim, tümörlerin uzmanlarca incelemesine ve teknik değerlendirmelere bağlıdır. Tedavinin en önemli yönü, acil nefrektomi gerektiren büyük kanamalardan kaçınmak ve daha sonra da yeni anjiyomiyolipomları gelişebilecek hastalarda böbrek fonksiyonunu tehlikeye atmaktan uzak durmaktır. Tümörlerde genellikle östrojen ve progesteron reseptörleri bulunmasına [77] ve pulmoner LAM hücrelerine benzer şekilde davranmalarına rağmen, hormon tedavisinin anjiyomiyolipomda etkili olup olmadığı bilinmemektedir. Hamilelik LAM lu hastalarda hamilelik sırasında özellikle pnömotoraks ve şilöz plevra sıvısı olmak üzere daha fazla hastalık komplikasyonu gelişebilir. Önemli sayıda hastada ilk semptomlar hamilelik sırasında gelişir [2, 6]. Hamileliğin pnömotoraks ve plevra sıvısının yanı sıra akciğer hastalığının ilerlemesini etkileyip etkilemediği konusunda hiçbir güvenilir veri bulunmamaktadır. Ek olarak, anjiyomiyolipomlu hastalarda bu lezyonlar nedeniyle kanama riski artmıştır [78 80] ve bazı olgularda hamilelik sırasında büyüme hızı artabilir [81]. Bununla birlikte, önemli sayıda LAM lu hasta komplikasyonsuz hamilelikler geçirmiştir ve bu tercih hastalara ait olmalıdır. Bununla birlikte, hamile kalmadan önce hasta, komplikasyon riskinin artışı konusunda bilgilendirilmeli ve kararını buna göre vermelidir. Uçak yolculuğu Pnömotoraks riski nedeniyle sıklıkla LAM hastalarına uçakla seyahat etmemeleri önerilmemektedir. Bu konuda sağlam kılavuzların sağlanması zor olmasına rağmen, risk abartılmış olabilir. ABD de birkaç yüz LAM lu hastada yapılan incelemede, 20 hastadan bir tanesi uçakla seyahat ederken problem yaşadı, bunların hepsi pnömotoraksa bağlı değildi (veriler LAM Vakfından alınmıştır). Bilinen pnömotoraksı olan hastalar uçağa binmemelidir ve yeni pnömotoraks semptomu olan hastalar uçağa binmeden önce göğüs röntgeni çektirmelidir. Çoğu hastada uçuş sırasında pnömotoraks riskinde artış oldukça küçüktür. Riskin kabul edilebilir olup olmadığı hastanın solunum fonksiyonuna bağlıdır. Solunum rezervi az olanlar pnömotoraksı daha zor tolere edebilir. Daha önce pnömotoraks geçirmiş olanlarda risk muhtelemen daha büyüktür ve plevra ameliyatından sonra risk azalmaktadır. GÜNCEL KONULAR Hastaların destek tedavisinde ve LAM moleküler biyolojisinde önemli ilerlemeler kaydedilmiş olmasına rağmen, bu hastaların nasıl tedavi edileceği konusunda plasebo-kontrollu çalışmalardan elde edilen kanıt bulunmamaktadır. TSC1/2 fonksiyon kaybıyla meydana gelen hücresel bozukluğu düzeltmek için rapamisin kullanılması heyecan verici bir gelişmedir. LAM da ve tüberoskleroz ilişkili anjiyomiyolipomda rapamisinin güvenilirliğini ve etkinliğini belirleyen başlangıç çalışmalarının sonuçları merakla beklenmektedir. Bu çalışmaların sonucu olumlu olursa, akciğer hastalığının ilerleme hızı üzerinde plasebo-kontrollu rapamisin çalışmaları için işbirliği yapılabileceği umulmaktadır. LAM de progesteronun veya selektif östrojen antagonistlerinin rolü ve bunların rapamisin ve analogları ile nasıl karşılaştırılabileceği veya nasıl sinerjistik şekilde işlev yapabileceği hâlâ bilinmemektedir. Bazı hastalarda neden solunum fonksiyonunda hızlı düşüş olduğu ve diğerlerinin yıllarca sabit kaldığı konusunda bir açıklama yapılması da gereklidir. İlgili yolaklardaki modifiye edici genlerdeki varyasyonun bu klinik farklılıktan sorumlu olması olasıdır. Bir çalışma MMP-9 genindeki polimorfizmlerin LAM daki akciğer hastalığının şiddetini etkileyebileceğini ileri sürdü [82]. Bu tip gen polimorfizmlerinin belirlenmesi, hangi hastalarda olası hızlı düşüş bulunabileceğinin ön görülerek bunlara daha etkin tedaviler uygulanmasına olanak sağlayabilir. Akciğerlerdeki ve lenf düğümlerindeki LAM hücrelerinin aynı gen mutasyonlarını içerdiklerinin keşfedilmesi, bunların bir yerden başka yerlere metastaz yapabileceğini göstermiştir [16, 72]. Sonuç olarak, kaynak hücre tipinin ve lenfanjiyoleyomiyomatozis hücrelerini akciğerlere, lenfatiklere ve böbreklere hedeflemek için kullanılan sinyal yöntemlerinin anlaşılması, gelecekte yeni tedavi yaklaşımları kazandırabilir. Bu hastalıkta tedaviyi ve prognozu geliştirmek için, hâlâ dikkatli klinik ve moleküler çalışmalara gereksinim oladuğu açıktır. KAYNAKLAR 1 Johnson SR, Tattersfield AE. Decline in lung function inlymphangioleiomyomatosis: relation to menopause andprogesterone treatment. Am J Respir Crit Care Med 1999;160: Urban T, Lazor R, Lacronique J, et al. Pulmonarylymphangioleiomyomatosis. A study of 69 patients.groupe d Etudes et de Recherche sur les Maladies Orphelines Pulmonaires (GERM O P). Medicine(Baltimore) 1999; 78: Franz DN, Brody A, Meyer C, et al. Mutational andradiographic analysis of pulmonary disease consistentwith lymphangioleiomyomatosis and micronodular pneumocytehyperplasia in women with tuberous sclerosis. AmJ Respir Crit Care Med 2001; 164: Moss J, Avila NA, Barnes PM, et al. Prevalence and clinicalcharacteristics of lymphangioleiomyomatosis (LAM) inpatients with tuberous sclerosis complex. Am J Respir CritCare Med 2001; 164:

8 LENFANJİYOLEYOMİYOMATOZİS S.R. JOHNSON 5 Costello LC, Hartman TE, Ryu JH. High frequency ofpulmonary lymphangioleiomyomatosis in women withtuberous sclerosis complex. Mayo Clin Proc 2000; 75: Johnson SR, Tattersfield AE. Clinical experience oflymphangioleiomyomatosis in the UK. Thorax 2000; 55: Aubry MC, Myers JL, Ryu JH, et al. Pulmonary lymphangioleiomyomatosisin a man. Am J Respir Crit Care Med2000; 162: Lutembacher R. Dysembryomes metatypiques des reins. Carcinose sublimiare aigue du poumon avec emphysemegeneralise et double pneumothorax [Atypical kidneydysembryoma. Acute submiliary lung carcinomatosis withgeneralised emphysema and double pneumothorax]. AnnMed 1918; 5: von Stossel E. Uber muskulare Cirrhose der Lunge[Muscular cirrhosis of the lungs]. Beitr Klin Tuberk 1937;90: Cornog JL Jr, Enterline HT. Lymphangiomyoma, a benignlesion of chyliferous lymphatics synonymous with lymphangiopericytoma.cancer 1966; 19: Corrin B, Liebow AA, Friedman PJ. Pulmonary lymphangioleiomyomatosis.am J Pathol 1975; 79: Chu SC, Horiba K, Usuki J, et al. Comprehensiveevaluation of 35 patients with lymphangioleiomyomatosis. Chest 1999; 115: Taylor JR, Ryu J, Colby TV, Raffin TA. Lymphangioleiomyomatosis.Clinical course in 32 patients. NEngl J Med 1990; 323: Kitaichi M, Nishimura K, Itoh H, Izumi T. Pulmonarylymphangioleiomyomatosis: a report of 46 patients includinga clinicopathologic study of prognostic factors. Am JRespir Crit Care Med 1995; 151: Wahedna I, Cooper S, Williams J, Paterson IC, Britton JR,Tattersfield AE. Relation of pulmonary lymphangioleiomyomatosisto use of the oral contraceptive pill andfertility in the UK: a national case control study. Thorax1994; 49: Carsillo T, Astrinidis A, Henske EP. Mutations in thetuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause ofsporadic pulmonary lymphangioleiomyomatosis. Proc NatlAcad Sci USA 2000; 97: Goncharova EA, Goncharov DA, Eszterhas A, et al.tuberin regulates p70 S6 kinase activation and ribosomalprotein S6 phosphorylation. A role for the TSC2 tumorsuppressor gene in pulmonary lymphangioleiom yomatosis(lam). J Biol Chem 2002; 277: Ryu JH, Doerr CH, Fisher SD, Olson EJ, Sahn SA.Chylothorax in lymphangioleiomyomatosis. Chest 2003;123: Matsui K, Tatsuguchi A, Valencia J, et al. Extrapulmonarylymphangioleiomyomatosis (LAM): clinicopathologic featuresin 22 cases. Hum Pathol 2000; 31: Avila NA, Kelly JA, Chu SC, Dwyer AJ, Moss J.Lymphan gioleiomyomatosis: abdominopelvic CT and USfindings. Radiology 2000; 216: Bernstein SM, Newell JD Jr, Adamczyk D, Mortenson RL,King TE Jr, Lynch DA. How common are renal angiomyolipomasin patients with pulmonary lymphangiomyomatosis?am J Respir Crit Care Med 1995; 152: Maziak DE, Kesten S, Rappaport DC, Maurer J.Extrathoracic angiomyolipomas in lymphangioleiomyomatosis.eur Respir J 1996; 9: Avila NA, Bechtle J, Dwyer AJ, Ferrans VJ, Moss J.Lymphangioleiomyomatosis: CT of diurnal variation oflymphangioleiomyomas. Radiology 2001; 221: Lemaitre L, Robert Y, Dubrulle F, et al. Renal angiomyolipoma:growth followed up with CT and/or US. Radiology1995; 197: Steiner MS, Goldman SM, Fishman EK, Marshall FF. Thenatural history of renal angiomyolipoma. J Urol 1993; 150: L Hostis H, Deminiere C, Ferriere JM, Coindre JM. Renalangiomyolipoma: a clinicopathologic, immunohistochemical, and follow-up study of 46 cases. Am J Surg Pathol 1999;23: Ernst JC, Sohaey R, Cary JM. Pelvic lymphangioleiomyomatosis.atypical precursor to pulmonary disease. Chest1994; 106: Roach ES, DiMario FJ, Kandt RS, Northrup H. Tuberous- Sclerosis Consensus Conference: recommendations fordiagnostic evaluation. National Tuberous SclerosisAssociation. J Child Neurol 1999; 14: Boehler A, Speich R, Russi EW, Weder W. Lung transplantationfor lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med1996; 335: Berger JL, Shaff MI. Pulmonary lymphangioleiomyomatosis.j Comput Assist Tomogr 1981; 5: Tanaka H, Imada A, Morikawa T, et al. Diagnosis ofpulmonary lymphangioleiomyomatosis by HMB45 insurgically treated spontaneous pneumothorax. Eur RespirJ 1995; 8: Bonetti F, Chiodera PL, Pea M, et al. Transbronchial biopsyin lymphangiomyomatosis of the lung. HMB45 fordiagnosis. Am J Surg Pathol 1993; 17: Avila NA, Chen CC, Chu SC, et al. Pulmonary lymphangioleiomyomatosis:correlation of ventilation-perfusionscintigraphy, chest radiography, and CT with pulmonaryfunction tests. Radiology 2000; 214: Mahadeva R, Stewart S, Wallwork J. Metastatic endometrialstromal sarcoma masquerading as pulmonary lymphangioleiomyomatosis.j Clin Pathol 1999; 52: Matsumoto Y, Horiba K, Usuki J, Chu SC, Ferrans VJ,Moss J. Markers of cell proliferation and expression ofmelanosomal antigen in lymphangioleiomyomatosis. Am JRespir Cell Mol Biol 1999; 21: Matsui K, Takeda K, Yu ZX, et al. Downregulation ofestrogen and progesterone receptors in the abnormalsmooth muscle cells in pulmonary lymphangioleiomyomatosisfollowing therapy. An immunohistochemicalstudy. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: Banner AS. Hormone receptors in lymphangioleiomyomatosis.chest 1984; 85: Hayashi T, Fleming MV, Stetler-Stevenson WG, et al. Immunohistochemical study of matrix metalloproteinases (MMPs) and their tissue inhibitors (TIMPs) in pulmonarylymphangioleiomyomatosis (LAM). Hum Pathol 1997; 28: Matsui K, Takeda K, Yu ZX, Travis WD, Moss J, Ferrans 216

9 S.R. JOHNSON LENFANJİYOLEYOMİYOMATOZİS VJ.Role for activation of matrix metalloproteinases in thepathogenesis of pulmonary lymphangioleiomyomatosis.arch Pathol Lab Med 2000; 124: Matsui K, Riemenschneider KW, Hilbert SL, et al.hyperplasia of type II pneumocytes in pulmonary lymphangioleiomyomatosis.arch Pathol Lab Med 2000; 124: Pea M, Bonetti F, Zamboni G, et al. Melanocyte-marker- HMB-45 is regularly expressed in angiomyolipoma of thekidney. Pathology 1991; 23: Bonetti F, Pea M, Martignoni G, et al. PEC and sugar. Am JSurg Pathol 1992; 16: Flieder DB, Travis WD. Clear cell sugar tumor of thelung: association with lymphangioleiomyomatosis andmultifocal micronodular pneumocyte hyperplasia in apatient with tuberous sclerosis. Am J Surg Pathol 1997; 21: Saxena A, Alport EC, Custead S, Skinnider LF. Molecularanalysis of clonality of sporadic angiomyolipoma. J Pathol1999; 189: Karbowniczek M, Yu J, Henske EP. Renal angiomyolipomasfrom patients with sporadic lymphangiomyomatosiscontain both neoplastic and non-neoplastic vascularstructures. Am J Pathol 2003; 162: Guinee D, Singh R, Azumi N, et al. Multifocal micronodularpneumocyte hyperplasia: a distinctive pulmonarymanifestation of tuberous sclerosis. Mod Pathol 1995; 8: Lazor R, Lauque D, Deleval P, Lacronique J, Urban T,Cordier JF. Predictors of rapid decline of FEV1 in 50 casesof pulmonary lymphangioleiomyomatosis followed for.1year. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: A Johnson SR, Whale CI, Hubbard RB, Lewis SA,Tattersfield AE. Survival and disease progression in UKpatients with lymphangioleiomyomatosis. Thorax 2004; 59: Hancock E, Tomkins S, Sampson J, Osborne J.Lympha ngioleiomyomatosis and tuberous sclerosis.respir Med 2002; 96: Castro M, Shepherd CW, Gomez MR, Lie JT, Ryu JH.Pulmonary tuberous sclerosis. Chest 1995; 107: McCormack F, Brody A, Meyer C, et al. Pulmonary cystsconsistent with lymphangioleiomyomatosis are commonin women with tuberous sclerosis: genetic and radiographicanalysis. Chest 2002; 121: Suppl. 3, 61S. 52 Sepp T, Yates JR, Green AJ. Loss of heterozygosity intuberous sclerosis hamartomas. J Med Genet 1996; 33: Astrinidis A, Khare L, Carsillo T, et al. Mutational analysisof the tuberous sclerosis gene TSC2 in patients withpulmonary lymphangioleiomyomatosis. J Med Genet 2000;37: Sato T, Seyama K, Fujii H, et al. Mutation analysis of thetsc1 and TSC2 genes in Japanese patients with pulmonarylymphangioleiomyomatosis. J Hum Genet 2002; 47: Dabora SL, Jozwiak S, Franz DN, et al. Mutational analysisin a cohort of 224 tuberous sclerosis patients indicatesincreased severity of TSC2, compared with TSC1, diseasein multiple organs. Am J Hum Genet 2001; 68: McManus EJ, Alessi DR. TSC1-TSC2: a complex tale of- PKB-mediated S6K regulation. Nat Cell Biol 2002; 4:E214 E Kenerson HL, Aicher LD, True LD, Yeung RS. Activatedmammalian target of rapamycin pathway in the pathogenesisof tuberous sclerosis complex renal tumors. Cancer Res2002; 62: Shen A, Iseman MD, Waldron JA, King TE. Exacerbation ofpulmonary lymphangioleiomyomatosis by exogenousestrogens. Chest 1987; 91: Yano S. Exacerbation of pulmonary lymphangioleiomyomatosisby exogenous oestrogen used for infertilitytreatment. Thorax 2002; 57: Silverstein EF, Ellis K, Wolff M, Jaretzki A 3rd. Pulmonarylymphangiomyomatosis. Am J Roentgenol Radium Ther NuclMed 1974; 120: McCarty KS, Mossler JA, McLelland R, Sieker HO.Pulmonary lymphangiomyomatosis responsive to progesterone.n Engl J Med 1980; 303: Taveira-DaSilva AM, Stylianou MP, Hedin CJ,Hathaway O, Moss J. Decline in lung function in patientswith lymphangioleiomyomatosis treated with or withoutprogesterone. Chest 2004; 126: Moss J, DeCastro R, Patronas NJ, Taveira-DaSilva A.Meningiomas in lymphangioleiomyomatosis. JAMA 2001;286: Desurmont S, Bauters C, Copin MC, Dewailly D,Tonnel AB, Wallaert B. [Treatment of pulmonary lymphangioleiomyomatosisusing a GnRH agonist]. Rev MalRespir 1996; 13: Rossi GA, Balbi B, Oddera S, Lantero S, Ravazzoni C.Response to treatment with an analog of the luteinizinghormone-releasing hormone in a patient with pulmonarylymphangioleiomyomatosis. Am Rev Respir Dis 1991; 143: Tomasian A, Greenberg MS, Rumerman H. Tamoxifen forlymphangioleiomyomatosis.nengl J Med1982; 306: Eliasson AH, Phillips YY, Tenholder MF. Treatment oflymphangioleiomyomatosis. A meta-analysis. Chest 1989;96: Wellens F, Estenne M, de Francquen P, Goldstein J,Leclerc JL, Primo G. Combined heart-lung transplantationfor terminal pulmonary lymphangioleiomyomatosis. JThorac Cardiovasc Surg 1985; 89: Trulock EP. Lung transplantation: special considerationsand outcome in LAM. In: Moss J, ed. LAM and OtherDiseases Characterised by Smooth Muscle Proliferation. New York, Marcel Dekker, 1999; pp Bittmann I, Dose TB, Muller C, Dienemann H,Vogelmeier C, Lohrs U. Lymphangioleiomyomatosis:recurrence after single lung transplantation. Hum Pathol1997; 28: Nine JS, Yousem SA, Paradis IL, Keenan R, Griffith BP.L ymphangioleiomyomatosis: recurrence after lung transplantation.j Heart Lung Transplant 1994; 13: Karbowniczek M, Astrinidis A, Balsara BR, et al. Recurrentlymphangiomyomatosis after transplantation: genetic analysesreveal a metastatic mechanism. Am J Respir Crit CareMed 2003; 167: Yamakado K, Tanaka N, Nakagawa T, Kobayashi S,Yanagawa M, Takeda K. Renal angiomyolipoma: rela- 217

10 LENFANJİYOLEYOMİYOMATOZİS S.R. JOHNSON tionshipsbetween tumor size, aneurysm formation, andrupture. Radiology 2002; 225: Yip SK, Tan PH, Cheng WS, Li MK, Foo KT. Surgicalmanagement of angiomyolipoma: nephron-sparing surgeryfor symptomatic tumour. Scand J Urol Nephrol 2000;34: Kennelly MJ, Grossman HB, Cho KJ. Outcome analysis of42 cases of renal angiomyolipoma. J Urol 1994; 152: Desai S, Hejmadi R, Krishnamurthy S, Chinoy RF. Renalangiomyolipoma. A clinicopathologic, immunohistochemical,and follow-up study of 46 cases. Am J Surg Pathol 2001;25: Logginidou H, Ao X, Russo I, Henske EP. Frequentestrogen and progesterone receptor immunoreactivity inrenal angiomyolipomas from women with pulmonarylymphangioleiomyomatosis. Chest 2000; 117: Mascarenhas R, McLaughlin P. Haemorrhage from angiomyolipomaof kidney during pregnancy--a diagnosticdilemma. Ir Med J 2001; 94: Shah J, Jones J, Miller MA, Patel U, Anson KM. Selectiveembolization of bleeding renal angiomyolipoma in pregnancy.j R Soc Med 1999; 92: Oka D, Mizutani S, Takao T, Inoue H, Nishimura K,Miyoshi S. [Spontaneous rupture of a renal angiomyolipomain pregnancy: a case report]. Hinyokika Kiyo ActaUrologica Japonica 1999; 45: McLoughlin L, Thomas G, Hasan K. Pregnancy andlymphangioleiomyomatosis: anaesthetic management. IntJ Obstet Anesth 2003; 12: Glasgow CG, Steagall WK, Rabel AC, et al. Disease severityin lymphangioleiomyomatosis is correlated with an MMP9promoter polymorphism. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: A