ASTIM TEDAVİSİNDE YENİLİKLER. Prof.Dr.Reha Cengizlier Antalya- Ekim 2014

Transkript

1 ASTIM TEDAVİSİNDE YENİLİKLER Prof.Dr.Reha Cengizlier Antalya- Ekim 2014

2 Astım tedavisinde amaç 1-Normal aktivite Okul devamsızlığı Beden eğitimi ve fizik aktivitelere katılım 2-Uyku bozukluğu 3-Astım semptomları 4-Astım ataklarının şiddetlenmesi 5-Normal solunum sistemi fonksiyonları 6-Tedavinin yan etkileri

3 Astım tedavisinde hedef Semptomların kontrolü Astım atakları Solunum fonksiyonları Günlük normal yaşam Geri dönüşümü olmayan solunum yolu değişiklikleri (=remodeling) Mortalite

4 KONTROL Aşağıdakilerden 1 veya daha fazlası varsa; kötü kontrol Semptomatik olması Yüksek doz kortizon veya yatış gerektiren sık, ağır atak Sürekli solunum sıkıntısı

5 0-4 yaş arası çocuklarda astım şiddetinin değerlendirilmesi Kontrolün bilesenleri B O Z U L M A Astım şiddetinin klasifikasyonu Aralıklı Semptomlar 2 gün/hf 2 gün/hf, ama her gün yok Gece uyanmaları Kısa etkili beta-agonist kullanımı Normal aktivitede bozulma Süregen(persistan) Hafif Orta Ağır Her gün Bütün gün boyu YOK 2 kez/ay 3-4 /ay 1 kez/hf 2 gün/hf 2 gün/hf, ama her gün yok Her gün YOK Kısmen Bazı aktivitelerde bozulma Günde birkaç kez İleri derecede R İ S K Oral steroid 0-1 kez/yıl 6 ayda 2 oral steroid gerekmesi veya yılda gerektiren 1 günden uzun süren 4 atak ve süregen ataklar astım için risk faktörleri

6 0-4 yaş arası çocuklarda basamaklı astım tedavisi Aralıklı Astım 1.Adım SABA PRN Süregen astım: Günlük ilaçlar 3.Basamakta konsültasyonu düşünün 4.Basamaktan sonrası için astım uzmanına danışın 2.Adım Düşük doz İKS Seçenekler LTRA, Kromolin 3.Adım Orta doz İKS 4.Adım Orta doz İKS ile birlikte LTRA Veya LABA Her aşamada hasta eğitimi ve çevre kontrolü 5.Adım Yüksek doz İKS ile birlikte LTRA Veya LABA 6.Adım Yüksek doz İKS + ya LABA Veya LTRA + oral KS Gerekirse bir basamak çıkılır. Tedaviye uyuma ve çevre kontrolüne bakılır. Kontrol Değerlendirilir Düzelme varsa üç ayda bir basamak inilir. Bütün hastalar için gerektiğinde rahatlatıcı olarak SABA(kısa etkili beta agonist)

7 5-11 yaş arası çocuklarda basamaklı astım tedavisi Aralıklı Astım 1.Adım SABA PRN Süregen astım: Günlük ilaçlar 4.Basamaktan sonrası için astım uzmanına danışın 3.Basamakta konsültasyonu düşünün 2.Adım Düşük doz İKS Seçenekler LTRA, Kromolin Nedokromil veya Teofilin 3.Adım Ya Düşük doz İKS + LABA, LTRA, veya Teofilin Veya Orta doz İKS 4.Adım Orta doz İKS + LABA Seçenek Orta doz İKS + ya LTRA, veya Teofilin Her aşamada hasta eğitimi ve çevre kontrolü 5.Adım Yüksek doz İKS+ LABA Seçenek Yüksek doz İKS + ya LTRA, veya Teofilin 6.Adım Yüksek doz İKS + LABA + oral KS Seçenek Yüksek doz İKS + ya LTRA, veya Teofilin + oral KS Gerekirse bir basamak çıkılır. Tedaviye uyuma ve çevre kontrolüne bakılır. Kontrol değerlendirilir Düzelme varsa üç ayda bir basamak inilir. Bütün hastalar için gerektiğinde rahatlatıcı olarak SABA.

8 12 yaş ve üstü çocuklarda basamaklı astım tedavisi Aralıklı Astım 1.Adım SABA PRN Süregen astım: Günlük ilaçlar 4.Basmaktan sonrası için astım uzmanına danışın 3.Basamakta konsültasyonu düşünün 2.Adım Düşük doz İKS Seçenekler LTRA, Kromolin Nedokromil veya Teofilin 3.Adım Ya Düşük doz İKS + LABA, veya Orta doz İKS Seçenek Düşük doz İKS+ LTRA, Teofilin veya Zileuton 4.Adım Orta doz İKS + LABA Seçenek Orta doz İKS + ya LTRA, Teofilin veya Zileuton Her aşamada hasta eğitimi ve çevre kontrolü 5.Adım yüksek doz İKS +LABA Ayrıca allerjik bireylerde Omalizumab düşünülebilir 6.Adım Yüksek doz İKS + LABA + oral KS Ayrıca allerjik bireylerde Omalizumab düşünülebilir Gerekirse bir basamak çıkılır. Tedaviye uyuma ve çevre kontrolüne bakılır. Kontrol değerlendirilir Düzelme varsa üç ayda bir basamak inilir. Bütün hastalar için gerektiğinde rahatlatıcı olarak SABA.

9 CS; antilökotrien, anti-ige IL5 (R), IL-13, IL-4R, CRT H 2 Tirozin kinaz inhibitörleri KOMORBİDİTELER Antibiyotik, antifungal Anti-IL-17, anti-cxcr2, (anti-tnf-α) T H 2 inflamasyon non-t H 2 inflamasyon ASTIM T H 2 Solunum yolu remodeling Düz kas disfonksiyonu Termoplasti,CS,solunum teknikleri, anti-t H 2/non-T H 2 antianjiyogenezis UYUM SABA, SAMA, LABA Teofilin, LAMA Anti-IL-13, IL-17 Hartley R,2014

10 CS; antilökotrien, anti-ige IL5 (R), IL-13, IL-4R, CRT H 2 Tirozin kinaz inhibitörleri KOMORBİDİTELER Antibiyotik, antifungal Anti-IL-17, anti-cxcr2, (anti-tnf-α) T H 2 inflamasyon non-t H 2 inflamasyon ASTIM T H 2 Solunum yolu remodeling Düz kas disfonksiyonu Termoplasti,CS,solunum teknikleri, anti-t H 2/non-T H 2 antianjiyogenezis UYUM SABA, SAMA, LABA Teofilin, LAMA Anti-IL-13, IL-17

11 Güncel tedavi CS Persistan astım; hafif (?)- orta- ağır astımda Montelukast Egzersizle uyarılan astım Aspirin duyarlı astım

12 Yenilikler Anti IgE Ayda 1-2 sc kullanımı (Perennial duyarlık ve belli IgE düzeyinde daha etkili) Astım semptomlarında düzelme (Ağır astımda daha etkili) Geç allerjik yanıtın baskılanması 12 yaş üstü Dezavantajları Pahalı Metakoline karşı hava yolu duyarlılığını etkilemiyor Spesifik IgE ye etkisi yok

13 Sitokin ve Anti-Sitokin Tedavisi Antijenler Bakteri (Mikobakteri) Virüsler (kızamık, hepatit A) Th0 Antijenler Allerjenler, parazitler Naif T hücresi Th1 IL Th2 IFN -g IL -12 IL -4; IL -6; IL -9 IL -3; IL -5; GM -CSF IL -4 IL13 B hücresi Mast hücresi B hücresi Bakteri ve virüslere karşı IgG2 immünitesi Eozinofil Parazitlere karşı IgE Allerji İmmünite

14 Anti IL-5 (mepolizumab, reslizumab; Il-5) (benralizumab;il-5r) Yüksek doz CS ile solunum yolundaki eozinofil apoptozisi Sonuç: Eozinofil sayısında Anti IL-5 Eozinofillerin yeniden birikmesi önlenebilir (?) Ten Brinke A, Am J Respir Crit Care Med 2004;170:601-5.

15 Hafif astımlı hastalar Anti IL-5 Humanize monoklonal anti IL-5 Allerjen provokasyonu Balgamda eozinofil Kanda eozinofil Kliniğe yansıma etki Ø Mukozal biyopsideki eozinofillerin %50 sini azaltmış Major basic protein i hiç etkilememiş

16 Anti IL-4 Il-4 Görevleri TH2 gelişmesi IgE üretimi IgE reseptör up-regülasyonu VCAM-1 ekspresyonu Akciğere eozinofil göçü T-lenfosit apoptozisinin inhibisyonu Mukus sekresyonu

17 Anti IL-4 ve anti IL-4R Doğal reseptör ile rekabet IL-4 etkilerini önleme Klinik etkinlik; Ø-? (2014; pitrankinra, AMG-317,dupilumab ile erişkinde iyi sonuçlar) Borish LC,et al.am J Respir Crit Care Med 1999;160:

18 Anti IL-13 Lebrikizumab, tralokinumab; erişkinlerde yararlı olduğunu gösteren çalışmalar var

19 Tirozin kinaz inhibitörü Tirozin kinaz ne yapar; Pek çok proinflamatuvar sitokin için hücresel sinyal düzenler İnhibitörleri; imatinib, masitinib; mast hücre olgunlaşması ve devamlılığı için gereken ana hücre uyarılarını engeller. Erişkinlerde faz III çalışması sürmekte

20 Antijenler Bakteri (Mikobakteri) Virüsler (kızamık, hepatit A) Th0 Antijenler Allerjenler, parazitler Naif T hücresi Th1 IL Th2 IFN-g IL-12 B hücresi IL-4; IL-6; IL-9 Mast hücresi IL-3; IL-5; GM-CSF B hücresi IL-4 IL13 Bakteri ve virüslere karşı IgG2 immünitesi Eozinofil Parazitlere karşı IgE Allerji İmmünite

21 IL-12 Hafif astımlı hastalar Haftada 4 kez iv human recombinant IL-12 Periferik eozinofil Balgamda eozinofil Geç allerjik reaksiyon etki Ø Bronş hiperreaktivitesi etki Ø Halsizlik 1 hastada aritmi Jonkers RE, vander zee JS. Neth J Med 2005; 63(4):

22 IL-12 Fare deneyi IL-12 + allerjen immünoterapi IgG2 üretimi TH2 cevabı Daha etkili immünoterapi aşısı elde edilebilir mi? Jonkers RE, vander zee JS. Neth J Med 2005; 63(4):

23 CS; antilökotrien, anti-ige IL_%(R), IL-13, IL-4R, CRT H 2 Tirozin kinaz inhibitörleri KOMORBİDİTELER Antibiyotik, antifungal Anti-IL-17, anti-cxcr2, (anti-tnf-α) T H 2 inflamasyon non-t H 2 inflamasyon ASTIM T H 2 Solunum yolu remodeling Düz kas disfonksiyonu Termoplasti,CS,solunum teknikleri, anti-t H 2/non-T H 2 antianjiyogenezis UYUM SABA, SAMA, LABA Teofilin, LAMA Anti-IL-13, IL-17

24 Güncel tedaviler ABPA tedavisi için verilen antifungallerin direkt etkilerinden çok CS biyoyararlanımını artırması kabul görüyor Makrolidler; Antiinflamatuvar etkileri vardır. Ancak bu etki, noneozinofilik astım alt grubunda belirgindir

25 Yenilikler Kemokin reseptör inhibisyonu, nötrofilik inflamasyonu önler 1. Rolling 2. Aktivasyon 3. Adezyon 4. Ekstravazasyon Lökosit Kan akımı Damar Lökosit Selektin Kemokin İntegrin 5. Kemotaksis Öncü kenar Kemokin reseptörü

26 Yenilikler Anti TNF-α; bazen astım tedavisine katkısı olur; ama enfeksiyon ve malignansi riskini artırır

27 CS; antilökotrien, anti-ige IL_%(R), IL-13, IL-4R, CRT H 2 Tirozin kinaz inhibitörleri KOMORBİDİTELER Antibiyotik, antifungal Anti-IL-17, anti-cxcr2, (anti-tnf-α) T H 2 inflamasyon non-t H 2 inflamasyon TASTIM H 2 Solunum yolu remodeling Düz kas disfonksiyonu Termoplasti,CS,solunum teknikleri, anti-t H 2/non-T H 2 antianjiyogenezis UYUM SABA, SAMA, LABA Teofilin, LAMA Anti-IL-13, IL-17

28 Güncel tedavi Akut atakta SABA, SAMA kullanılıyor (kısa etkili beta agonist ve kısa etkili antikolinerjik) LABA; bazı gruplarda etkili 6 yaş üstü Codon 16 (Arg16Gly) ve 27 (Gln27Glu) polimorfizm Metilksantinler Akut atakta kullanılır; etki mekanizması tam bilinmiyor. Fosfodiesteraz enzim inhibisyonu yapar(?) Dar terapötik index ve yan etkileri için pek kullanılmaz

29 Yenilikler LAMA (uzun etkili antikolinerjik ilaçlar) Tiotropium bromid; erişkinde LABA alternatifi olabilir diyen çalışmalar var Anti IL-17; nötrofilik inflamasyonu azaltması hedeflenir. Brodalumab (human anti IL-17); erişkinde, FEV1 reversibilitesi yüksek grupta 12 haftalık tedavide kontrole katkısı olmuş

30 CS; antilökotrien, anti-ige IL_%(R), IL-13, IL-4R, CRT H 2 Tirozin kinaz inhibitörleri KOMORBİDİTELER Antibiyotik, antifungal Anti-IL-17, anti-cxcr2, (anti-tnf-α) T H 2 inflamasyon non-t H 2 inflamasyon ASTIM T H 2 Solunum yolu remodeling Düz kas disfonksiyonu Termoplasti,CS,solunum teknikleri, anti-t H 2/non-T H 2 antianjiyogenezis UYUM SABA, SAMA, LABA Teofilin, LAMA Anti-IL-13, IL-17

31 Solunum yolu Remodeling Normal Akut Kronik Remodeling

32 Bronş termoplastisi (Güncel? Yeni?) Helyum gazı yardımı ve MR eşliğinde ağır astımdaki aşırı spazmlı bronşların endoskopik olarak ısıtılması, spazmın çözülmesi yöntemidir. Gönüllü erişkinlerde yapılan çalışmalar olumlu sonuçlar vermektedir. Çocuklarda ve rutinde kullanımı zaman gerektirecektir Remodeling i hedefleyen, FDA nın onay verdiği tek tedavi yöntemidir Thomsen et al. Radiology, 2014

33 Yenilikler Zaten bilinen antiinflamatuvar tedaviler; CS, Anti IL- 5, anti-ige ile bazal membran kalınlaşması ve damarlanmayı azaltır. Kas kitlesine etki tam bilinmiyor; ama tedavi kesilince remodeling hızlanıyor Kanser ve fibrozis tedavisinde kullanılan anti-vegf; astım için test edilmedi

34 Diğer İmmünoterapi Klasik subkütan Sublingual Tablet Probiyotikler Gebelikte anneye, doğumdan itibaren bebeğe lactobasillus GG verilmesi ile AD önlemede etkisi gösterilmiş; astımla ilişkisi bulunmamış

35 Genetik farklılıklar Farmakogenetik - Hastaya Göre İlaç - İlaç metabolizmasını değiştirebilir Transportu etkileyebilir İstenmeyen etkilere neden olabilir İlaçlar hedefini değiştirebilir Beta agonistler Anti-lökotrienler Glukokortikoidler Farmakogenetik ilişki tanımlanmıştır Gelecekte; hastanın genetik özelliklerine göre; hangi ilaçların uygun olduğu önceden belirlenip doğru tedavi yolu seçilebilecektir Kalayci O, Drazen JM. Balkan Journal of Allergy Hypersensitivity Asthma. 2003;1:13-17.