Kanserin Uyku Hali. Dicle Güç. Hacettepe Üniversitesi Kanser Enstitüsü Temel Onkoloji AbD

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Kanserin Uyku Hali. Dicle Güç. Hacettepe Üniversitesi Kanser Enstitüsü Temel Onkoloji AbD dguc@hacettepe.edu.tr"

Özlem Kubat
8 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Kanserin Uyku Hali Dicle Güç Hacettepe Üniversitesi Kanser Enstitüsü Temel Onkoloji AbD

2 Uyku (dormancy) Fizyolojik Durağan ve sessiz hale gelmiş bölünmeyen hücreler çimlenecek tohumlar

3 UYKU Apoptozise gitmeksizin Büyüme Duraklaması ADAPTASYON HAYATTA KALMA VARLIĞINI SÜRDÜRME

4 Stephen Paget ( ) Rupert Allan Willis ( ) Kanser hücrelerinin yayıldığı toprak büyümek için elverişli değilse ölmeyen kanser hücreleri Geçici Mitotik Arrest kendileri veya toprak 5 yıldan fazla uyku büyümelerine izin verinceye kadar uykuya dalar

ölmeyen kanser hücreleri Geçici Mitotik Arrest kendileri veya

5 Kanserin Uyku Hali (cancer dormancy) Kanserin var ama bulgusuz olduğu evredir

6 Uykudaki Tümörler Tümör gelişiminin en erken safhasında Mikro metastaz Minimal rezidüel hastalık (primer tümörün başarılı tedavisini takiben geride kalmış)

7 Mola Yıllar on yıllar

8 HÜCRESEL UYKU Kanser Hücreleri G0-G1 duraklamış Tümör hücreleri aktif değil Klinik bulgu yok (sükunet halindeki solid tümörler)

9 TÜMÖRÜN KÜTLESEL UYKUSU İmmün Cevap / Zayıf Damarlanma Proliferasyon Apoptozis

10 TÜMÖRÜN KÜTLESEL UYKUSU Kanser hücreleri bir sayının üzerinde artış gösteremiyor AMA gerçekten de inaktif değiller (mikrometastazlar)

11 Kanserin Uyku Hali (cancer dormancy) Hücresel uyku Anjiojenik uyku İmmün-aracılı uyku

12 HÜCRESEL UYKU Kanser Hücreleri G0-G1 duraklamış Tümör hücreleri aktif değil Klinik bulgu yok

13 Mikroçevre Prolifere olan tümör hücresi Uyuyan tümör hücresi Elverişli mikroçevre ve/veya yüzey reseptörleri Elverişsiz mikroçevre ve/veya yüzey reseptörleri Mikroçevre değişimi Mikroçevre değişiminin olmaması Karşılıklı etkileşim Büyüme invazyon Entegrasyon mitogenez Entegrasyon Stres sinayali Ölüm G0-G1 duraklaması Uyku İnvazyon? Skuamöz karsinom Skuamöz karsinom Ghiso JAA, Nature Rev Cancer 2007

değişiminin olmaması Karşılıklı etkileşim Büyüme invazyon Entegrasyon mitogenez Entegrasyon Stres

14 Prolifere olan tümör hücresi Skuamöz karsinom upar-zengin tümörojenik Uyuyan tümör hücresi Skuamöz karsinom upar-fakir uykuda B1-integrin veya EGFR baskılanması G0-G1 den çıkış Tümörojenlik yüksek ERK:p38 oranı Çoğalıp yayılmış Meme tümör hücresi G0-G1 duraklaması uyku düşük ERK:p38 oranı uykuda yayılmış Meme tümör hücresi Upar:urokinaz reseptörü Ghiso JAA, Nature Rev Cancer 2007

Tümörojenlik yüksek ERK:p38 oranı Çoğalıp yayılmış Meme tümör hücresi G0-G1 duraklaması uyku

15 ERK:p38 Hücresel Uyku p38:mitogen activated protein 38

16 Tümör hücresi-mikroçevre tirozin kinaz reseptör ve upar blokajı ve/veya integrin kompleks blokajı kanser hücresini uykuya yönlendirebilir

17 ANJİOJENİK UYKU

18 Tümör Yeni damarlanma gelişimini sağlayamaz Varolan damarlanmayı yeniden düzenleyemezse Anjiojenik Olmayan Tümör

19 Anjiojenik Olmayan Tümörler Anjiojenik aktivite gösteremez Konağa zararsızdır Anti-anjiojenik proteinleri (trombospondin-1) anjiojenik proteinlerden (VEGF, bfgf) fazla eksprese eder Metastaz yapamaz

proteinleri (trombospondin-1) anjiojenik

20 Uyuyan mikrometastazlar Pro-anjiojenik faktörler Anti-anjiojenik faktörler PDGF endostatin vasculostatin anjiostatin Büyüyen mikrometastazlar Anjiojenik dönüşüm Eksojen anjiojenik artış Pro-anjiojenik faktörler Anti-anjiojenik faktörler Ghiso JAA, Nature Rev Cancer 2007

mikrometastazlar Anjiojenik dönüşüm Eksojen anjiojenik artış

21 Hücre-dışı Matris MMPs Endostatin Restin MMP12 Arestin, KollajenIV MMP-12 E E A ANJİOSTATİK faktörler E R A R K K Uyku

22 Tümörün progresyonu Zaman Anjiojenik nekrotik tümör Anjiojenik Makroskopik tümör Non anjiojenik Mikroskopik tümör Anjiojenik Dönüşüm Tek kanser hücresi Neoplastik transformasyon Proliferasyon kısa güçlü anjiojenik uyarı endojenik anjiojenik inhibisyon

23 İMMÜN ARACILI UYKU

24 İ M M Ü N A R A C I L Uyuyan mikrometastazlar Büyüyen mikrometastazlar CD8+ T hücreler ve Hafıza T hücrelerle Düzenlenen İmmünite Humoral cevap Hücresel kaçış mekanizmaları İmmün baskılama? Tümörün kütlesel artışı nedeniyle İmmün sitemden kaçış U Y K U I Ghiso JAA, Nature Rev Cancer 2007

25 Anti-Tümör İmmün Cevap T lenfosit B lenfosit Epitelyal doku lenfosit Neoplastik doku DC Nötrofil lenfosit

26 Anti-Tümör İmmüne Cevap T lenfosit Konvansyonel kanser tedavisi Epitelyal doku Neoplastik doku Nötrofil DC DENGE

27 Tümörler; Denge Fazında 1. İmmün Sistem tarafından er geç yok edilebilir. 2. İmmünitenin hücresel ve moleküler kontrolü ile sürekli denge fazında kalabilir. 3. İmmün baskıdan kaçarak immün düzenlenmenin son fazına kaçış geçebilir.

28 Kanserde İmmün Dengeyi (immün aracılı uykuyu) Özgül adaptif T hücreleri sağlar

29 Metastazı Baskılayan Genler

30 Mikroskopik Kanserin Uyanması The Awakening of Adonis by John William Waterhouse

32 Endotelial öncüller Cerrahi girişim Erken hematopoietik öncüller

33 Cerrahi girişim EGF ve PDGF VEGF VEGFR ( ( ) ( ( ) VEGF Dolaşımda/lenfatik organlarda uyuyan kanser hücreleri

34 Mikroskopik Kanserlerin Uyanması Travma müsamahakar mikro-çevre ortamı

35 HE CD20 1 Alın tümörü Büyük B hücreli lenfoma HE CD20 2 Sol temporalde yumuşak doku tümörü HE CD3 Büyük B hücreli lenfoma 3 Ön kol büyük deri tümörü Naumov GN et al, Clin Exp Metastasis 2008 Büyük T hücreli lenfoma

36 TRAVMA Primer Transformasyon Zaman çok kısa Travma alanı ekstralenfatik 2/3 hastanın tanı anında asemptomatik sistemik hastalığı var

37 Makrofaj-DTC EGF-CSF1 değişimi

38 kanser hücrelerini uykuya yönlendirmek ve tutmak uykudaki tümör hücrelerini yok etmek

39 Uykudaki Tümör Hücreleri Kanser Kök Hücreleri Yayılmış Tümör Hücreleri Dolaşımdaki Tümör Hücreleri Minimal Rezidüel Hastalık Mikrometastazlar İlaç Direnci

40 Teşekkürler

41 Kanserin Uyku Haline Etkili Tedavi Yaklaşımları

43 Kanser Kök Hücresi

46 Hiraga T&Yonega T March 2005

47 Kanser kök hücresi Kanserli doku içinde, kök hücre benzeri özellikler taşıyan kendini yenileme kapasitesi olan hücrelerdir (akut lösemi, meme, kolon ve beyin kanseri)

49 Yayılmış Tümör Hücreleri (disseminated tumor cells) Primer tümörden fiziksel olarak ayrılmış dolaşım yoluyla diğer anatomik alanlara yayılmış tümör hücreleridir

50 Minimal Residüel Hastalık (minimal residual disease) Tedavi sonrası geride kalan konvansyonel testlerle saptanamayan tümör hücreleri proliferatif/uykuda

51 Mikrometastaz Yayılmış tümör hücrelerinden kaynaklanan küçük bir grup tümör hücresidir İkincil organlarda yerleşir konvansyonel tekniklerle saptanamaz Klinik olarak asemptomatik olabilir

53 Tümörün İlerlemesinde Hız Kısıtlayıcı Adımlar Anjiojenik Makroskopik tümör Anjiojenik olmayan Mikroskopik tümör Anjiojenik dönüşüm Boyutun artması Tek kanser hücresi sağkalım kanser hücresi uykuda Boyut korunuyor Mikro tümör uykuda Boyutun artması Klinik bulgu yok

54 Mitojenik sinyaller Upar:urokinaz reseptörü Gen ekspresyonu Gen regülasyonu PROLİFERASYON

55 İntegrin fonksiyon kaybı Mitojenik sinyaller Stres yolağı aktivasyonu Upar:urokinaz reseptörü TÜMÖR OLUŞUMU UYKU

56 Uyuyan Kanser Hücresi Raf-MEK-ERK yolağı tam baskılanır G0-G1 duraklar stres yolağı aktive olur

57 Upar:urokinaz reseptörü TÜMÖRÜN BASKILANMASI

58 HÜCRESEL UYKU Hücre Sükunet (Quiescence) veya yaşlılık (senecence) halindedir

59 Hücre-dışı Matris FGF VEGF MMPs FGF VEGF ANJİOJENİK faktörler VEGF FGF METASTAZ

60 Hücre-dışı Matris MMP2 MMP9 TGF-b Lokal aktive olur Tip1 Kollajen Metastatik büyüme için müsamahakar nish oluşumu

61 Anjiojenik Tümörler Anjiojenik aktivite gösterirler Anjiojenik proteinleri Anti-anjiojenik proteinlerden fazla eksprese ederler

62 Anjiojenik Tümörler Hızla büyür Kırmızı renklidir Spontan metastaz yapar Ölümcüldür

63 Anjiojenik Olmayan Tümörler Büyüklüğü 1mm Beyaz/şeffaftır Çoğalır (%50) Apoptozisle ölür (%10) Metabolik olarak aktiftir

64 Anti-Tümör İmmüne Cevap ELİMİNASYON T lenfosit B lenfosit Epitelyal doku lenfosit nötrofil DC Neoplastik doku makrofaj

65 Anti-Tümör İmmüne Cevap ELİMİNASYON T lenfosit B lenfosit Epitelyal tissue T lenfosit Neoplastik doku DC nötrofil

66 ELİMİNASYON TÜMÖR İkincil lenfoid organlar LENFOSİT DC

67 Tümör hücrelerinin hipoksiye cevaben yeni damar oluşumunu arttırması ve anjiojenik uykunun sona ermesine anjiojenik dönüşüm denir

68 6 NSCLC 7-14 yıl remisyon hastalık tekrarı immünsüpresif tedavi

69 Pediatrik AML kemoterapi/kemoterapi KI nakli 18 hasta remisyonda 8 hasta 7 hasta anti-tümör CTL öncülleri var relaps yok anti-tümör CTL öncülleri yok relaps kanserin immün düzenlenmesi

70 Kanserin İmmün Düzenlenmesi + Kemoterapi sinerjistik etki Klinik Remisyon (Potansiyel Denge)

71 İmmünkompetan Fare (MCA sarkom modeli) Uykudaki kanser hücrelerinden T hücreleri ayıklanırsa IL-12 veya IFNg nötralize edilirse progresif tümör oluşur

72 İmmünkompetan Fare (MCA sarkom modeli) Uykudaki kanser hücrelerinden NK hücreleri ayıklanırsa NKG2D veya TRAIL nötralize edilirse uykudaki hücreler etkilenmez

74 Metastaz Baskılayıcılar ve Genetik Tümör hücrelerinin yayılma stresine dayanması (%99.9 hücre ölür) Metastaz baskılayıcı gen kaybı KISS1 (kisspeptin) CD82/CD234 NM23 metastaz yapan gen polimorfizmi Sipa1 (signal induce proliferation associated gene)

75 Tümör oluşumu

76 HÜCRESEL UYKU Mikro-çevre bağımlı Durağan yalnız tümör hücresi Büyüme Faktörleri Adezyon Molekülleri Durağan tümör hücresinin immün sistemden kaçışı Ghiso JAA, Nature Rev Cancer 2007

77 Organ Nakli verici kaynaklı tümörler alıcının immünsüpresif tedavi alması nedeniyle kanser

78 Anti-Tümör İmmün Cevap T lenfosit Epitelyal doku Neoplastik doku DC Nötrofil

79 Travma Primer Transformasyon

80 Çoğalma İnvazyon Anjiogenez Damar içine geçiş Damar dışına çıkış Mikro-çevre ile biyolojik bilgilerin değişimi Primer Tümör Hedef Organ Metastaz Gelişimi Mikroçevre DOĞRUSAL

81 UYKU

Benzer belgeler

KANSER EPİDEMİYOLOJİSİ VE KARSİNOGENEZ

KANSER EPİDEMİYOLOJİSİ VE KARSİNOGENEZ Gökhan Erdem GATA Tıbbi Onkoloji BD 19 Mart 2014 5. Türk Tıbbi Onkoloji Kongresi, 19-23 Mart 2014, Antalya EPİDEMİYOLOJİ Epidemiyoloji, sağlık olaylarının görünme