Mikroanjiopatik Hemolitik Anemi Ayırıcı Tanısında. Bir Hastalık Konjenital Trombotik Trombositopenik Purpura: Olgu sunumu

Transkript

1 Türk Çocuk Hematoloji Dergisi 2011; 5(1):27-31 Olgu Mikroanjiopatik Hemolitik Anemi Ayırıcı Tanısında Ender Bir Hastalık Konjenital Trombotik Trombositopenik Purpura: Olgu sunumu Gülsün Karasu *, Rabia Gönül Sezer **, Abdülkadir Bozaykut **, Cem Paketçİ **, Lale Pulat Seren ** Mikroanjiopatik Hemolitik Anemi Ayırıcı Tanısında Ender Bir Hastalık Konjenital Trombotik Trombositopenik Purpura: Olgu sunumu Konjenital trombotik trombositopenik purpura, diğer adıyla Upshaw-Schulman sendromu oldukça ender görülen ancak yaşamı tehdit edici bir hastalıktır. Bu yazıda erken sütçocukluğu döneminde solukluk yakınması ile başvuran, mikroanjiopatik hemolitik anemisi, trombositopenisi, fibrin yıkım ürünlerinde artış saptanan ve taze donmuş plazma infüzyonu ile hızla düzelen ve bu bulgular ışığında konjenital trombotik trombositopenik purpura tanısı konulan bir olgu sunulmaktadır. Anahtar kelimeler: Trombotik trombositopenik purpura, mikroanjiopatik hemolitik anemi, trombositopeni, kronik tekrarlayıcı şistositik hemolitik anemi A Rarely Seen Case of Congenital Thrombotic Thrombocytopenic Purpura in the Differential Diagnosis of Microangiopasthic Hemolytic Anemia: A Case Report Congenital thrombotic thrombocytopenic purpura, also named Upshaw-Schulman syndrome is a rarely seen life threatening disease. In this case report, we describe a young infant admitted to our hospital with the complaint of pallor and was diagnosed as congenital thrombotic thrombocytopenic purpura with the findings of microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia and increase in fibrin degradation products. All pathologic findings rapidly resolved with fresh frozen plazma infusion. Key words: Thrombotic thrombocytopenic purpura, microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia, chronic recurrent schistocytic hemolytic anemia GİRİŞ Konjenital trombotik trombositopenik purpura (TTP), son derece ender olarak görülen, genellikle yenidoğan ve sütçocukluğu döneminde mikroanjiopatik hemolitik anemi (MAHA) ve trombositopeni birlikteliği ile karşımıza çıkan, tekrarlı atakların izlendiği ve taze donmuş plazma (TDP) infüzyonuna yanıtlı bir hastalıktır (1). Patofizyolojisinde ilgili gendeki mutasyonlar sonucu von Willebrand Faktör (vwf) parçalayıcı proteazın eksikliği rol oynar. Hastalığın seyri bireyler arasında farklılıklar gösterir ve bunun da mutasyonların çeşitliliği ile ilgili olduğu düşünülmektedir (2). TTP tanı kriterleri arasında yer alan böbrek ve santral sinir sistemi tutulumunun her atakta görülmemesi tanıyı daha da güçleştirmektedir. Amacımız, bu çalışmada sunulan olgu dolayısı ile MAHA ve trombositopeni saptanan ve özellikle de son organ tutulumu olmayan çocuklarda ayırıcı tanıda ender bir hastalık olan kalıtsal TTP nin de anımsanması gerekliliğini vurgulamaktır. OLGU İki ay 20 günlük erkek olgu solukluk yakınması ile kliniğimize başvurdu. Özgeçmişinden annenin 4. gebeliğinden yaşayan birinci çocuk olarak miadında 2650 g elektif sezaryen ile doğduğu, doğumda herhangi bir sorunun yaşanmadığı, anne sütü ile beslendiği öğrenildi. Alındığı Tarih: Kabul Tarihi: Zeynep Kamil Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi Pediatrik Hematoloji Birimi 2 Zeynep Kamil Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim Araştırma Hastanesi Çocuk Kliniği 27

2 Türk Çocuk Hematoloji Dergisi 2011; 5(1):1-5 Soygeçmişinden ebeveynler arasında birinci derece akrabalık olduğu, öncesinde bir ölü doğum ve iki düşük öyküsü olduğu belirlendi. Fizik muayenesinde genel durumu orta, soluk görünümlü, skleraları ikterik, nabız taşikardik ve ritmik, palpasyonda karaciğer midklavikular hatta 2 cm palpable olarak değerlendirildi, splenomegali bulgusu saptanmadı. Sağ el başparmağında bifid falanksı mevcuttu (Resim 1). Laboratuvar incelemesinde Hb:4.4 g/dl, Htc:%12.6, RBC:1.23 M/µL, WBC:8700/ mm 3, trombosit:384000/mm 3, MCH: 35.7 pg, MCV:103 fl, MCHC: 34.6 g/dl, RDW:26, Retikülosit: % 7.1. Periferik yaymada hipokromi, anizositoz, poikilositoz, yer yer şistositler ve sferositler izlendi. Direkt coombs: negatif, Haptoglobulin:1,41 mg/dl, G6PD düzeyi 218 MU/109 RBC olarak bulundu. Biyokimyasal değerlendirmede; BUN: 6.4 g/dl, kreatinin 0.2 g/dl, ALT: 20 U/L; AST: 46 U/L, LDH:1642 U/L, Total bilirubin: 2.7 g/dl, Direkt bilirubin: 0.43 g/dl, Na: 137 meq/l, K:5.9 meq/l Ferritin: 289 ng/ml saptandı. Olgu hemolitik anemi tanısı ile yatırılarak eritrosit transfüzyonu yapıldı. Olgunun transfüzyon sonrası bakılan hemogramında hemoglobin değeri 12.4 g/dl, trombosit değeri /mm 3 olarak bulundu. Takibinde trombosit sayısı yükselmekle Resim 1. Sağ elde bifid falanks anomalisi. birlikte /mm 3 arasında seyretti ve hemoglobin değerlerinde tedrici düşüş izlendi. Osmotik frajilite testi pozitif saptanan olgu transfüzyon sonrası 16. günde hemoglobin değeri 9.1 gr/dl olarak, herediter sferositoz ön tanısı ile ayaktan izleme alındı. Daha sonra kontrole gelmeyen olgu 27 gün sonra solukluk, öksürük ve hırıltı yakınmaları ile yine başvurdu. Fizik muayenede genel durumu orta, takipneik, taşikardik olup, bilateral ince ralleri, kot altında 4 cm hepatomegalisi ve 4 cm splenomegalisi saptandı. Laboratuvar incelemesinde Hb:5.8 g/dl, Htc:% 17.3, RBC:2.0 M/µL, WBC:3200/mm 3, absolü nötrofil sayısı (ANS): 700/mm 3, trombosit:121000/mm 3, MCH: 28.8 pg, MCV:86.5 fl, MCHC: 33.3 g/ dl, RDW:13.1 bulundu. Periferik yaymada hemoliz bulguları yanı sıra şistositler ve önceki periferik yayma bulgularından farklı olarak belirgin ekinosit varlığı dikkat çekti. Tam idrar tetkikinde hemoglobinürisi mevcuttu. Olgu yatırılarak eritrosit transfüzyonu yapıldı ve akciğer enfeksiyon bulgularına yönelik antibiyotik tedavisi başlandı. Koagülasyon testlerinde protrombin zamanı (PT) 20.2 saniye, INR:1.44, aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aptt): 41.3 saniye, Fibrinojen düzeyi 128 mg/dl, D-dimer düzeyi 5150 ng/ml (referans aralığı<500 ng/ml) olarak bulundu. Ekokardiyografisinde patolojik bulgu saptanmadı. Olguda bu bulgularla konjenital TTP düşünüldü ve 20 cc/kg dan TDP transfüzyonu yapıldı. Bir gün sonraki hemogramında trombosit sayısı /mm 3 olarak bulundu ve tedrici olarak yükselmeye devam etti. Hemoglobin değerlerinde takip eden 10 gün içinde toplamda 1.8 gr/dl kadar tedrici bir düşüş gözlendi ve sonrasında yükselmeye başladı. Birinci ay sonunda D-dimer düzeyi halen 6000 civarında devam ettiği için TDP replasmanı yinelendi. İkinci ayın sonunda D-dimer düzeyi normal sınırlara geriledi (425 ng/ml). Olgunun en son 7 aylık iken yapılan kontrolünde genel durumu iyi, hepatosplenomegalisi kaybolmuş olup, transfüzyonsuz hemogramında Hb:12.2 g/dl, WBC:9100/mm 3, ANS:3100/mm 3, trombosit:275000/mm 3, LDH.275 ve koagülasyon testleri normal olarak bulundu. 28

3 G. Karasu ve ark., Mikroanjiopatik Hemolitik Anemi Ayırıcı Tanısında Ender Bir Hastalık Konjenital Trombotik Trombositopenik Purpura TARTIŞMA Mikroanjiopatik hemolitik anemi, eritrositlerin dolaşımda özellikle de kapiller ve arteriol sistemde mekanik travmaya maruziyeti sonrasında parçalanması ile karakterize bir grup hastalığı tanımlamak için kullanılmaktadır. Olgumuzda periferik yayma bulguları, düşük haptoglobulin düzeyi, hemoglobinüri varlığı, belirgin artmış LDH düzeyi ve trombositopeni varlığı MAHA açısından tanı koydurucu klinik belirteçlerdir. Mikroanjiopatik hemolitik anemi, dissemine intravasküler koagülasyon (DİK), hemolitik üremik sendrom (HÜS) TTP için ortak ve belirleyici bir bulgudur. DİK, diğer adıyla tüketim koagülopatisi, sepsis, travma, yaygın doku hasarı malignite veya şok gibi farklı patolojilere ikincil olarak gelişebilen, koagülasyonun patolojik aktivasyonu ve koagülasyon proteinleri ve trombositlerin tüketimini takiben kanamalarla seyirli, mortalitesi yüksek bir klinik tablodur (3). Hastamızda trombositopeni varlığı, fibrinojen düzeyindeki düşüklük ve fibrin yıkım ürünlerindeki artış DİK tanısını destekler nitelikte olmasına karşılık, altta yatan patolojinin olmayışı, hastanın klinik durumunun hematolojik tablosu dışında normal olması, kanama bulgularının olmaması nedeniyle bu tanıdan uzaklaşılmıştır. Her ne kadar kanamanın olmadığı hafif klinik formları tanımlanmışsa da, tanısal belirteçlerinden olan aptt uzunluğu hastamızda hiçbir zaman saptanmamıştır. Hemolitik üremik sendrom ve TTP ateş, MAHA, trombositopeni, nörolojik bozukluklar ve nefropatinin farklı birliktelikleri ile karakterli belirli noktalarda birbiri içine girebilen sendromlardır. İki hastalık arasındaki klinik ayırım ortak özellikleri nedeni ile çok zor yapılmakta olup, geçmişte olgular genellikle TTP/HÜS veya trombotik mikroanjiopati olarak tanı almaktaydı (4). Ancak, vwf parçalayıcı proteaz eksikliğinin TTP patogenezindeki rolünün tanımlanması ile hastalıkların farklı olduğu anlaşılmıştır (5). HÜS un klasik formunda shigabenzeri toksin salgılayan Escherichia coli ile infeksiyonun neden olduğu ani başlangıçlı hemorajik ishal ve akut renal yetmezlik görülür (6,7). Atipik HÜS, öncesinde klasik kanlı ishal öyküsü olmaksızın gelişebilmesine karşılık, bu formda renal tutulum daha da ağırdır (4,8). Olgumuzda; öncesinde gastrointestinal yakınmaların olmaması, izleminin hiçbir döneminde hipertansiyon, proteinüri, oligüri veya böbrek fonksiyon testlerinde bozukluk gibi renal tutulumu düşündürecek bulguların saptanmaması nedeniyle HÜS düşünülmemiştir. Çocukluk çağında TTP oldukça ender olup, edinsel ve konjenital formları vardır. Çok daha ender olarak görülen konjenital formu, diğer adıyla Upshaw-Schulman sendromu OMIM# (Online Mendelian Inheritance in Man), sıklıkla yenidoğan döneminde bulgu vermesi, sık yinelenmenin görülmesi ve TDP replasman tedavisine yanıtlı olması ile karakterlidir. Sağlıklı bireylerin plazmasında normal düzeylerde bulunan vwf parçalayıcı proteaz çok büyük vwf multimerlerini parçalayarak, biyolojik olarak inaktif monomerlere dönüştürmekte ve bu sayede trombositler ile etkileşimine engel olmaktadır. Bu proteazın eksikliği veya inhibisyonunun, trombosit agregasyonu ve sistemik mikrovasküler tromboza yol açtığı ve bu etkisi nedeniyle de TTP patofizyolojisinde kritik bir rol oynadığı anlaşılmıştır (9). Klasik edinsel TTP de patofizyolojide VWF parçalayıcı proteaza karşı (ADAMTS13) gelişen antikorlar rol oynar (5,10,11). Konjenital formunda ise, ADAMTS 13 aktivitesi çok azalmış veya hiç olmamasına karşılık, otoantikorlar mevcut değildir (5,12,13). Gen çalışmaları ile farklı allelleri etkileyen çeşitli mutasyonlar tanımlanmış ve hastalığın klinik seyrindeki farklılıkların mutasyonların farklılığına bağlı olduğu ileri sürülmüştür (2). Literatür gözden geçirildiğinde, konjenital MAHA, konjenital familyal TTP, kronik yineleyici şistositik hemolitik anemi, kronik tekrarlayıcı TTP terimlerinin aynı hastalığı tanımlamada kullanıldığı görülmektedir 29

4 Türk Çocuk Hematoloji Dergisi 2011; 5(1):27-31 (1,9,13-18). Olgumuzda MAHA ve trombositopeni birlikteliği ve TDP replasmanına iyi yanıt vermesi, kalıtsal TTP yi destekler niteliktedir. Ancak, Bukowski nin (19) tanımladığı TTP için tanısal kriterler arasında yer alan renal ve özellikle de nörolojik tutulumun olmaması, TTP tanısı açısından çelişkili görülebilir. Literatür gözden geçirildiğinde, benzer şekilde nörolojik bulguların olmadığı veya takip eden ataklarda ortaya çıktığı olguların varlığı dikkat çekmektedir (14,15,20-23). Moake (24) tarafından önerilen sınıflamada olgular tek atağın görüldüğü TTP, aralıklı (intemittan) TTP ve kronik yineleyici TTP olarak gruplandırılmıştır. Aralıklı tipte ataklar ender ve düzensiz aralıklarla görülmekte olup, ataklar arasında hematolojik bulgular normaldir. Kronik tekrarlayıcı tipte ise hematolojik bozukluklar ataklar arasında da devamlılık gösterirken, düzenli TDP infüzyonu ile belirli bir düzende alevlenme ve remisyonlar izlenir ve bu genellikle TDP infüzyon zamanlarına paralellik göstermektedir (genellikle 2-4 haftalık sikluslar). Olgumuzda izlem süresinin kısa olması nedeniyle hastalığın bundan sonraki seyri konusunda yorum yapmak olası görülmemektedir. Olgumuzda mevcut hematolojik bulguların yanı sıra bifid falanksın olması dikkat çekicidir. Zira 1978 de Upshaw (22) tarafından tanımlanan ilk olguda rudimenter sağ radius, ulna ve sağ elde yengeç eli anomalisi bildirilmiştir. Bilgimiz dahilindeki literatürde benzer bir anomali birlikteliği tanımlanmamıştır. Olgumuzda birinci derece akraba evliliği göz önüne alındığında tamamen rastlantısal bir birliktelik olabileceği gibi, ekstremite anomalileri intrauterin yaşanan alevlenmelerin sonucu olabilir. TTP için kesin tanı yöntemi plazma ADAMTS13 aktivitesindeki düşüklüğün gösterilmesi esasına dayanır ve özellikle HÜS ile ayırım için önerilmektedir. Ancak, hem sağlıklı bireylerde hem de sepsis, HELLP sendromu, noeplastik durumlar ve hatta HÜS gibi patolojik durumlarda dahi plazma ADAMTS13 aktivitesinde azalmanın görülebildiği bildirilmiştir (25). Olgumuzda ADAMTS 13 aktivitesinin ölçülmemiş, genetik analizlerin yapılamamış olması kesin tanı açısından kısıtlayıcı faktördür. Sonuç olarak, bu olgu; yenidoğan ve sütçocuğu döneminde son organ tutulumu olmaksızın MAHA ve trombositopeni birlikteliğinde, ender bir tanı olan konjenital TTP nın düşünülmesi gerektiğini vurgulaması açısından önemlidir. Bu olgularda tanının erken düşünülmesi ve zamanında TDP replasmanı yaşam kurtarıcı olabilir. KAYNAKLAR 1. Lanzkowsky P: Hemolytic anemia. In: Lanzkowsky P, editor. Manual of pediatric hematology and oncology. 3rd ed. London: Academic Pres; 1999, p Lotta LA, Garagiola I, Palla R, Cairo A, Peyvandi F: ADAMTS13 mutations and polymorphisms in congenital thrombotic thrombocytopenic purpura. Hum Mutat 2010; 31: Favaloro EJ: Laboratory testing in disseminated intravascular coagulation. Semin Thromb Hemost 2010; 36: Besbas N, Karpman D, Landau D, et al: European Paediatric Research Group for HUS. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int 2006; 70: Furlan M, Robles R, Galbusera M, et al: von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 1998; 339: George JN: The thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndromes: overview of pathogenesis (Experience of The Oklahoma TTP-HUS Registry, ). Kidney Int Suppl 2009; 112: Tarr PI: Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura: distinct mechanisms of pathogenesis. Kidney Int Suppl 2009; 112: Loirat C, Noris M, Fremeaux-Bacchi V: Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol 2008; 23: Moake JL, Rudy CK, Troll JH, et al: Unusually large plasma factor VIII:von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1982; 307: Zheng XL, Kaufman RM, Goodnough LT, Sadler JE: Effect of plasma exchange on plasma ADAMTS13 metallop- 30

5 G. Karasu ve ark., Mikroanjiopatik Hemolitik Anemi Ayırıcı Tanısında Ender Bir Hastalık Konjenital Trombotik Trombositopenik Purpura rotease activity, inhibitor level, and clinical outcome in patients with idiopathic and nonidiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2004; 103: Veyradier A, Obert B, Houllier A, Meyer D, Girma JP: Specific von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic microangiopathies: a study of 111 cases. Blood 2001; 98: Tsai HM: Platelet activation and the formation of the platelet plug: deficiency of ADAMTS13 causes thrombotic thrombocytopenic purpura. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: Furlan M, Robles R, Solenthaler M, Wassmer M, Sandoz P, Lämmle B: Deficient activity of von Willebrand factorcleaving protease in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 1997; 89: Murphy WG, Moore JC, Barr RD, Pai MK, Kelton JG: Relationship between platelet aggregating factor and von Willebrand factor in thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 1987; 66: Shinohara T, Miyamura S, Suzuki E, Kobayashi K: Congenital microangiopathic hemolytic anemia: report of a Japanese girl.eur J Pediatr 1982; 138: Chintagumpala MM, Hurwitz RL, Moake JL, Mahoney DH, Steuber CP: Chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura in infants with large von Willebrand factor multimers during remission. J Pediatr 1992; 120: Sartori PC, Enayat MS, Darbyshire PJ: Congenital microangiopathic haemolytic anemia: a variant of thrombotic thrombocytopenic purpura? Pediatr Hematol Oncol 1993; 10: Daghistani D, Jimenez JJ, Moake JL, Ledford MR, Yunis AA: Infantile thrombotic thrombocytopenic purpura. J Pediatr Hematol Oncol 1996; 18: Bukowski RM: Thrombotic thrombocytopenic purpura: a review. Prog Hemost Thromb 1982; 6: Wallace DC, Lovric A, Clubb JS, Carseldine DB: Thrombotic thrombocytopenic purpura in four siblings. Am J Med 1975; 58: Elias M, Horowitz J, Tal I, Kohn D, Flatau E: Thrombotic thrombocytopenic purpura and haemolytic uraemic syndrome in three siblings.arch Dis Child 1988; 63: Upshaw JD Jr: Congenital deficiency of a factor in normal plasma that reverses microangiopathic hemolysis and thrombocytopenia. N Engl J Med 1978; 298: Miura M, Koizumi S, Nakamura K, et al: Efficacy of several plasma components in a young boy with chronic thrombocytopenia and hemolytic anemia who responds repeatedly to normal plasma infusions. Am J Hematol 1984; 17: Moake JL, McPherson PD: Abnormalities of von Willebrand factor multimers in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. Am J Med 1989; 87: Bouw MC, Dors N, van Ommen H, Ramakers-van Woerden NL: Thrombotic thrombocytopenic purpura in childhood. Pediatr Blood Cancer 2009; 53: