Antikor Aracılı Rejeksiyonlarda Terapötik Aferez. Prof. Dr. Kayser ÇAĞLAR

Transkript

1 Antikor Aracılı Rejeksiyonlarda Terapötik Aferez Prof. Dr. Kayser ÇAĞLAR

2 Tanımlar Aferez: Kanın bir komponentinin alınıp geri kalanının hastaya veya vericiye geri verilmesi. Sitafarez: Kanın hücresel elemanlarının ayrılıp geri kalanının hastaya veya vericiye geri verilmesi. Plazmaferez: Plazmanın ayrıştırılması.

3 Plazmaferez yöntemleri Sentrifügasyon Membran filtrasyonu Selektif yöntemler Double filtrasyon İmmunadsorbsiyon

4 Sentrüfigasyon ile ayrılan kan komponentleri Santrifüj tekniğinde kan komponentleri birbirlerinden özgül ağırlıklarına göre ayrılırlar: Platelets Lymphocytes Monocytes Granulocytes Plasma Neocytes Erythrocytes

5 Filtrasyon Tekniği Uzaklaştırılacak plazmayı etkileyen faktörler: Qb: ml/dk, Hct, TMP: <75 mmhg, Por genişliği Kan komponentleri birbirlerinden büyüklüklerine göre ayrılırlar Hesaplanan plazma volümü: (0.065 x VA [kg]) x ( 1- Hct)

6 Plazma Değişimi Transplantation 2007;84:S27-29

7 Double filtrasyon 1 2 Hasta Hücresel elemanlardan ayrılan plazma daha küçük çaplı porları olan ikinci bir filtreden geçiriliyor Replasman sıvısı gereksinimi az Eksiklik koagülopatisi riski düşük Hipogamaglobulinemi riski düşük İstenmeyen büyük moleküllerin uzaklaştırılmasında yararlı

8 Double filtrasyon plazmaferez Transplantation 2007;84:S27-29

9 İmmunoadsorbsiyon Biyoaktif membranlar kullanılarak istenilen elemanların plazmadan ayrılması amaçlanır Transplantation 2007;84:S27-29

10 İmmunadsorbsiyon teknikleri Nonselektif immunglobulin absorbsiyonu Selektif uygulamalar LDL-kolesterol Protein A kolonları Prosorba Excorim Selektif LDL-K uzaklaştırılması Endotoksin adsorbsiyonu

11 Terapötik plazma değişiminde amaç Büyük molekül ağırlıklı maddelerin uzaklaştırılması Patojenik otoantikorlar İmmun kompleksler Kryoglobulinler Myeloma hafif zincirleri Endotoksinler Kolesterol içeren lipoproteinler RES yükünün azaltılması Lenfosit klonlarının uyarılması Büyük volümde plazma verebilme olanağı

12 TPD nin yararlı bir seçenek olabilmesi için, 1. Uzaklaştırılması gereken madde yeterince büyük olmalıdır 2. Uzaklaştırılması istenen maddenin yarı ömrü uzun olmalıdır 3. Uzaklaştırılması istenen madde akut olarak toksik olmalı ve konvansiyonel tedaviye dirençli olmalıdır

13 Antikorların mekanik olarak uzaklaştırılmasının sonuçları Terapötik plazma değişimi (TPD) ile antikorların uzaklaştırılması antikor sentezini hızla artırır. Oluşan rebaund artış otoimmün hastalığın tedavisini güçleştirir. Bu nedenle TPD immünsüpressiv tedavi ile kombine edilmelidir.

14 Değiştirilen volüm miktarı ile serum konsantrasyonundaki azalma ilişkisi Kaplan A, Therapeutic plasma exchange, 1999

15 Plazma Volüm Değişimi Plazma Volüm Değişimi Uzaklaştırılma oranı 0 100% % % % % % %

16 Ardışık plazma değişimleri sırasında IgG konsantrasyonunda progressiv azalma Kaplan A, Therapeutic plasma exchange, 1999

17 Replasman sıvıları ALBUMİN Avantajları Viral bulaşma riski yok Allerjik reaksiyonlar seyrek Dezavantajları Eksiklik koagülopatisi İmmunglobulin kaybı Taze dondurulmuş plazma Avantajları Postferez koagülopatiye yol açmaz İmmunglobulin kaybı olmaz TTP için şarttır Dezavantajları Anaflaktoid reaksiyon Sitrat toksisitesi Viral geçiş riski

18 Kategori I Plazmaferez Endikasyonları (ASFA kriterleri) Terapötik aferezin birinci basamak olduğu hastalıklar Kategori II Terapötik aferezin ikinci basamak olduğu hastalıklar (tek başına veya diğer ajanlarla birlikte) Kategori III Optimum rol yeterince test edilmemiş, karar bireyselleştirilmeli Kategori IV Mevcut çalışmalarda yararı gösterilememiş veya zararlı J Clin Apheresis, 2010

19 Renal hastalıklarda plazmaferez endikasyonları Hastalık Renal transplantasyon Antikor aracılı rejeksiyon Desensitizasyon Posttransplant FSG Trombotik trombositopenik purpura Goodpasture hastalığı ANCA aracılı RPGN Diyaliz gerektiren Diffüz alveolar hemoraji Diyaliz gerektirmeyen Kryoglobulinemi MM Cast nefropati Kategori I II I I I I I III I II J Clin Apheresis, 2010

20 Transplantasyonda plazmaferez uygulamaları Tekrarlayan FSG ABO uyumsuz böbrek nakli Antikor aracılı transplant rejeksiyonu

21 Anti aracılı rejeksiyonda tedavi Transplantation Int 2011;24:

22 Antikor aracılı rejeksiyon Akut rejeksiyonların %20-30u Tanı: Donör Spesifik Antikorların saptanması Histolojik bulgular Akut tubuler hasar, peritubuler kapiller ve/veya glomerüllerde nötrofiller ve/veya mononükleer hücrelerin varlığı ve/veya glomerüler tromboz Kompleman sisteminin klasik yolunun antikor ile aktivasyon bulguları (C4d varlığı)

23 AAR tedavisi ile ilgili çalışmalardaki sorunlar Farklı akut AAR kriterleri kullanılmıştır Çalışmaların çoğu retrospektiftir Kontrol grupları genellikle yoktur Tedavide birçok ajan birlikte verilmiştir Genellikle erken dönem pozitif sonuçlar rapor edilmiştir Uzun dönem sonuçları yeterli değildir

24 Akut Humoral Rejeksiyon Tedavisinde IVIG ve Plazmaferez Retrospektif inceleme n= 286 Tüm hastalarda CDC-AHG crossmatch negatif Hastalar 3 grupta inceleniyor Akut humoral rejeksiyon (n= 16) Akut hücresel rejeksiyon (n= 43) Erken (<90 gün) Geç (>90 gün) Rejeksiyon olmayanlar (n= 227) İzlem süresi 569±19 gün Rocha PN, Transplantation 2003;75:

25 Akut Humoral Rejeksiyon Tedavisinde IVIG ve Plazmaferez %25 hastada gecikmiş greft fonksiyonu saptanıyor. 16 hastada antikor aracılı rejeksiyon saptanıyor. AAR olanların çoğu (14/16) Plazmaferez( 3-6 seans) ve IVIG ile tedavi ediliyor. Tüm hastalar steroid pulse tedavi alıyor. Rocha PN, Transplantation 2003;75:

26 Akut Humoral Rejeksiyon Tedavisinde IVIG ve Plazmaferez 1 yıllık greft sağkalımı Rejeksiyon olmayanlarda %94 Akut hücresel rejeksiyonda %84 AHR hastalarda %81 Rocha PN, Transplantation 2003;75:

27 Antikor Aracılı Rejeksiyon Tedavisinde IVIG ve Plazmaferez AAR insidansı %5.6 Sonuç AAR gecikmiş greft fonksiyonundan önemli ölçüde sorumlu Erken tanı önemli. PP ve IVIG tedavisine yanıt iyi 1 yıllık greft sağkalımı %81 akut hücresel rejeksiyondan farklı değil- Rocha PN, Transplantation 2003;75:

28 Akut Antikor Aracılı Rejeksiyon Tedavisinde Plazmaferez ve IVIG Retrospektif tek merkez çalışması Ocak 2002-Aralık 2006 yılları arasında 936 hastaya böbrek nakli yapılmış 26 hastaya antikor aracılı rejeksiyon tanısı konulmuş (%2.8) PP veya PP + IVIg alan 24 hasta inceleniyor. Plazmaferez ( yıllarında, 13 hasta, 5 seans) Plazmaferez + IVIg ( yıllarında PP g/kg IVIg) Amaç: İki yaklaşımın karşılaştırılması Slatinska J, Ther Apher Dial 2009;13:

29 Akut Antikor Aracılı Rejeksiyon Tedavisinde Plazmaferez ve IVIG 100 Greft sağkalımı % Yılda 10/11 fonksiyone greft 4/13 hastada fonksiyone greft PP/IVIg PP 60 P= zaman (günler) Slatinska J, Ther Apher Dial 2009;13:

30 Akut Antikor Aracılı Rejeksiyon Tedavisinde Plazmaferez ve IVIG Hasta sağkalımı % PP/IVIg PP P=0.056 zaman (günler) Slatinska J, Ther Apher Dial 2009;13:

31 Akut Antikor Aracılı Rejeksiyon Tedavisinde Plazmaferez ve IVIG Sonuç PP/IVIg tedavisinde greft sağkalımı %90.9 PP grubunda 1. yılın sonunda yalnızca 4 hasta fonksiyone greft ile yaşamını sürdürüyor (%30.8) PP grubunda 1. yılın sonunda 3 hasta kaybediliyor. PP/IVIg tedavisi AMR de etkili ve güvenli bulunuyor. Slatinska J, Ther Apher Dial 2009;13:

32 60 kadaverik veya canlı böbrek nakli hastası + 7 pankreas/böbrek nakli Yüksek riskli hastalarda; Basiliximab veya OKT3 veya ratg ile indüksiyon İdame tedavisi: Tacrolimus, MMF, steroid Biyopsi endikasyonları Post Tx kreatininde >%20 artış Gecikmiş greft fonksiyonu (İlk 7 günde diyaliz gereksinimi) 7. günde Cr >2 mg/dl Shah A, Transplantation 2004;77:

33 7 hastada akut antikor aracılı rejeksiyon gelişiyor. (%10.4) Bu hastalarda HLA sensitizasyon öyküsü mevcut Tanıya kadar geçen süre 14 ± 6.8 gün Tüm hastalarda ratg (0.79 mg/kg/gün-6 gün), 6 hastaya ayrıca plazmaferez tedavisi uygulanıyor P<0.007 Shah A, Transplantation 2004;77:

34 Sonuç p= hastada hastada greft kaybı oluyor. 6 hastada AAR plazmaferez ve ATG tedavisi ile geri çevrilebiliyor. 1.yılın sonunda fonksiyone AAR hastalarında kreatinin düzeyi kontrole göre farklı değil. Shah A, Transplantation 2004;77:

35 Akut Humoral Renal Transplant Rejeksiyonunun Plazmaferez ve IVIg ile Tedavisi Retrospektif çalışma Ekim Nisan 2002 arasında transplantasyon yapılan 143 hasta arasından akut rejeksiyonu olan ve PP ve IVIG tedavisi görenler inceleniyor. Tüm hastalarda transplantasyon öncesi B ve T hücre crossmatch negatif Akut humoral rejeksiyon tanısı biyopsi ile konuluyor. White NB, Transplantation 2004; 78:

36 Akut Humoral Renal Transplant Rejeksiyonunun Plazmaferez ve IVIg ile Tedavisi Toplam 9 hastada akut humoral rejeksiyon saptanıyor. Plazmaferez tedavisi gün aşırı uygulanıyor ve sonrasında mg/kg IVIg infüzyonu yapılıyor. Tedavi ile ilgili komplikasyon gelişmiyor. 1 hastada greft kaybı oluyor. 8 hastada 1. ylın sonunda ortalama kreatinin düzeyi 1.8 mg/dl ( ) PP + IVIg AHR tedavisinde etkili bulunuyor. White NB, Transplantation 2004; 78:

37 Antikor aracılı rejeksiyonun tedavisinde plazmaferez / IVIg/ Anti CD-20 ile yüksek doz IVIg rejimlerinin karşılaştırılması yılları arasında saptanan humoral rejeksiyon olguları İmmunsupresyon: Thymoglobulin, steroid MMF, CAI Grup A (n=12): yüksek doz IVIg ( ) 2 g/kg, toplam 4 doz Grup B (n=12): PP+IVIg+anti CD20 ( ) Günlük PP, toplam 4 doz IVIg her PP sonrası 100 mg/kg, son PP sonrası yüksek doz Rituximab 375 mg/m2, 2 doz İzlem süresi minimum 36 ay Lefaucheur C, Am J Transplant 2009;9:

38 Antikor aracılı rejeksiyonun tedavisinde plazmaferez / IVIg/ Anti CD-20 ile yüksek doz IVIg rejimlerinin karşılaştırılması Grup A da DSA düzeyleri Grup B de DSA düzeyleri Lefaucheur C, Am J Transplant 2009;9:

39 Antikor aracılı rejeksiyonun tedavisinde plazmaferez / IVIg/ Anti CD-20 ile yüksek doz IVIg rejimlerinin karşılaştırılması AAR tanısından sonraki 3 ayda Grup A da hastaların %25 inde diyaliz gereksinimi olurken Grup B de hiçbir hastada diyaliz gerekmemiş 3. Yılda greft sağkalımı: Grup A %50, Grup B %91.7 Lefaucheur C, Am J Transplant 2009;9:

40 Ciddi C4d pozitif akut rejeksiyonun tedavisinde immunadsorbsiyon Randomize kontrollü çalışma 756 allograft inceleniyor. 44 hastada akut C4d pozitif greft disfonksiyonu 23 hasta çalışmaya alınıyor (ciddi greft disfonksiyonu) 11 hasta peritransplant IA uygulaması nedeniyle çalışma dışı bırakılıyor.1 hasta cerrahi komplikasyon, 1 hasta hipertansif kriz ve ventilasyon gereksinimi nedeniyle çalışmaya alınmıyor. Grup A (n= 5): İmunadsorbsiyon uygulananlar Grup B (n= 5): İmunadsorbsiyon uygulanmayanlar Böhmig GA,Am J Transplant 2007; 7:

41 Ciddi C4d pozitif akut rejeksiyonun tedavisinde immunadsorbsiyon İmmunadsorbsiyon uygulaması Her seansta 2.5 plazma volümü işlemden geçiriliyor İlk 3 gün hergün, sonra 3 günde bir, toplam 6 hafta IA uygulanıyor (toplam 9-14 seans) Siklosporin kullanan tüm hastalarda tacrolimusa geçiliyor Grup A da tüm hastalar tedaviye yanıt veriyor. Tedaviden 3 hafta sonra ortalama kreatinin düzeyi 2.2 mg/dl Grup B de yalnızca 1 hastada greft fonksiyonu stabil kalıyor. Böhmig GA,Am J Transplant 2007; 7:

42 Ciddi C4d pozitif akut rejeksiyonun tedavisinde immunadsorbsiyon Primer sonlanım Grup A Grup A: %100 Grup B: %20 Grup B Çalışma erken sonlandırılıyor Allograft sağkalım süresi Böhmig GA,Am J Transplant 2007; 7:

43 Antikor aracılı rejeksiyonun tedavisinde bir protokol Washington University Her gün veya günaşırı plazma değişimi (en az 4 seans) Her değişim sonrasında 100 mg/kg IVIG, son değişimden sonra 1-2 gün 500 mg/kg IVIG Metil prednizolon mg 3-5 gün Ciddi hücresel rejeksiyon varsa Thymoglobulin ekleniyor. Tacrolimus+MMF rejimine geçiliyor Refrakter olgularda Rituximab UptoDate Mar 2013

44 Plazmaferezin komplikasyonları-i Kaplan A, in Therapeutic plasma exchange, 1999 Am j Kidney Dis 1994; Semptom Ürtiker 0.7-1,2 Parestezi 1,5-9 Kas krampları 0,4-2,5 Baş dönmesi <2,5 Baş ağrısı 0,3-5 Bulantı 0,1-1 Hippotansiyon 0,4-4,2 Göğüs ağrısı 0,03-1,3 Disritmi 0,1-0,7 Anaflaktoid reaksiyon 0,03-0,7 Hipertermi 0,7-1 Bronkospazm 0,1-0,4 % oran

45 Plazmaferezin komplikasyonları-ii Kaplan A, in Therapeutic plasma exchange, 1999 Semptom % oran Konvülsiyon 0,03-0,4 Pulmoner ödem 0,2-0,3 Myokard iskemisi 0,1 Şok/MI 0,1-1,5 Metabolik alkaloz 0,03 DİK 0,03 SSS iskemisi 0,03-1 Hepatit 0,7 Kanama 0,2 Hipoksemi 0,1 Pulmoner emboli 0,1 Damar yolu sorunları 0,02-4

46 Plazmaferezin komplikasyonları Sitrata bağlı hipokalsemi Koagülasyon bozuklukları Eksiklik koagülopatisi, trombositopeni, anemi, tromboz İnfeksiyon Ig eksikliği, viral geçiş Replasman sıvısının içeriğine karşı reaksiyonlar ACE inhibitörlerine atipik reaksiyon Elektrolit bozuklukları Hipokalemi, metabolik alkaloz Hipotansiyon İlaç uzaklaştırılması

47 Resmi Gazete Tarihi: Resmi Gazete Sayısı: TERAPÖTİK AFEREZ MERKEZLERİ HAKKINDA YÖNETMELİK Ruhsata esas personel MADDE 9 (1) Terapötik aferez merkezlerinde bulunması gereken personel aşağıda belirtilmiştir: a) Sorumlu uzman: Terapötik aferez sorumlu hekim sertifikalı hematoloji uzmanı veya çocuk hematoloji uzmanı bir tabip. b) Teknik sorumlu: Terapötik aferez uygulamaları ile ilgili ünitelerde en az üç yıl süre ile deneyimi olduğunu belgeleyen hekimler ve lisans mezunu hemşire ve biyologlar ile aferez yüksek lisansı yapmış diğer sağlık personeli.