Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavisinde Güncel Durum

Transkript

1 DERLEME Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavisinde Güncel Durum Up to Date on Diagnosis and Treatment of Diabetes Mellitus Prof. Dr. Nevin DİNÇÇAĞ İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, İstanbul ÖZET Diabetes mellitus insülin eksikliği ya da etkisindeki defektler nedeniyle organizmanın karbonhidrat, yağ ve proteinlerden yeterince yararlanamadığı, sürekli tıbbi bakım gerektiren, kronik metabolizma hastalığıdır. Tüm dünyadaki gibi ülkemizde de giderek artan prevalansın yol açtığı yüksek maliyet ve akut ya da kronik dönemde oluşturduğu komplikasyonları nedeniyle iyi tedavi edilmelidir. Tedavide amaç, gün içerisinde glisemik kontrolün sağlanması, akut komplikasyon gelişme riskinin azaltılması, mikro ve makrovasküler komplikasyonların önlenmesi, eşlik eden diğer sorunların düzeltilmesi ve böylelikle diyabetlide yaşam kalitesinin düzeltilmesidir. Bu makalede diyabetin tanımı, tanı kriterleri ve tedavi ilkeleri güncel bilgiler ışığında özetlenmiştir. Anahtar Kelimeler: Hiperglisemi, tip 1 diyabet, tip 2 diyabet, oral antidiyabetik ilaçlar, insülin SUMMARY Diabetes mellitus is a chronic illness that requires continuing medical care and ongoing patient self-management education and support to prevent acute complications and to reduce the risk of long-term complications. Prevalence of diabetes is growing in our country similar like in all over the world. Diabetes mellitus affects more than 6.5 million people in Turkey and is a chronic condition heavily influenced by patient self-management and follow-up with a variety of health care providers. Providers need to have a basic understanding of potential benefits of specific solutions for their patients and best clinical practice and integrate with their practice flow. You can find some update information s about diagnosis and treatment of diabetes mellitus in this article. Key Words: Hyperglycemia, type 1 diabetes, type 2 diabetes, oral anti-diabetic therapy, insulin therapy Yaz flma Adresi: Prof. Dr. Nevin DİNÇÇAĞ İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, Fatih/Çapa, İSTANBUL E-posta: drdinccag@superonline.com 181

2 Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavisinde Güncel Durum Up to Date on Diagnosis and Treatment of Diabetes Mellitus Diabetes mellitus (diyabet), insülin eksikliği ya da etkisindeki defektler nedeniyle organizmanın karbonhidrat, yağ ve proteinlerden yeterince yararlanamadığı, sürekli tıbbi bakım gerektiren, kronik metabolizma hastalığıdır. Görülme sıklığının artışı önemlidir; artan prevalansın yol açtığı yüksek maliyet ve akut ya da kronik dönemde oluşturduğu komplikasyonları nedeniyle iyi tedavi edilmelidir. Tedavide amaç; gün içerisinde glisemik kontrolün sağlanması, akut komplikasyon gelişim riskinin azaltılması, mikrovasküler ve makrovasküler kronik komplikasyonların önlenmesi, eşlik eden diğer sorunların düzeltilmesi ve böylelikle diyabetlide yaşam kalitesinin yükseltilmesidir. İyi tedavi edebilmenin ön şartı hastalığı doğru tanıma ve sınıflandırmadır. Bu makalede diyabetin tanımı, tanı kriterleri ve tedavi ilkeleri güncel bilgiler ışığında özetlenecektir. I. D YABET N TANIMLAMASI ve TANINMASI Son 10 yılda diyabet tanı ve sınıflamasında glukoz metabolizmasındaki diğer bozuklukları da kapsayacak şekilde değişiklikler yapılmıştır. Önce 1997 yılında Amerikan Diyabet Birliği (ADA) yeni tanı ve sınıflama kriterleri yayınlamış, ardından 1999 yılında Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) yayınlanan tanı kriterlerini küçük revizyonlarla kabul etmiştir yılında ADA, bozulmuş açlık glisemisi (IFG) tanımını ekleyerek diyabet tanımında revizyona gitmiştir. DSÖ ve Uluslararası Diyabet Federasyonu (IDF) ise 2006 yılındaki raporlarında 1999 kriterlerinin korunmasını benimserken; ADA ve Avrupa Diyabet Çalışma Birliği (EASD) 2007 yılındaki son konsensus raporunda 2003 yılındaki düzenlemenin değişmemesi gerektiğini savunmaktadır. Günümüzde diyabet tanımlaması için geçerli olan bu düzenlemedir (Tablo 1). Tablo 1 den anlaşılacağı üzere diyabet tanısında dört yöntem geçerlidir. Çok ağır semptomların olduğu durumlar dışında tanının ertesi gün bir başka yöntemle doğrulanması gerekir. Tanıda duyarlılığı ve özgüllüğü daha yüksek olan 75 g glukoz ile oral glukoz tolerans testi (OGTT) yapılmasıdır; ancak bu yöntemin aynı kişide bile günden güne değişkenliğinin yüksek olması, yoğun emek ve maliyet gerektirmesi kullanımını güçleştirmektedir. Buna karşın açlık glisemisinin daha kolay uygulanabilmesi ve ucuz olması pratikte kullanımını artırmaktadır. Tanı kriterlerinde esas alınan, venöz plazmada glukoz oksidaz yöntemiyle yapılan ölçüm değerleridir. Klinikte ya da hastaların ev ölçümlerinde kullandıkları tam kan, kapiller kan ve serum örneklerinde glisemi değerleri Tablo 2 de belirtilen formüllerde gösterildiği gibi biraz daha düşüktür. Ancak, son yıllarda kapiller kan ölçümü yapan cihazların plazma glukoz düzeylerine göre kalibre edilerek kullanılması benimsenmektedir. HbA 1C (A1C) nin standardizasyonundaki sorunlar ve tanı eşiğindeki belirsizlik nedeniyle uzun yıllardır tanı amaçlı kullanılması önerilmemekteydi. Ancak ADA, EASD, IDF ve Uluslararası Kimyacılar Federasyonu Tablo 1. Diabetes mellitus ve glukoz metabolizmasının diğer bozukluklarında tanı kriterleri* Aşikar DM İzole IFG** İzole IGT IFG + IGT DM riski yüksek APG 126 mg/dl mg/dl < 100 mg/dl mg/dl - ( 8 saat açlıkta) OGTT 2. st. PG 200 mg/dl < 140 mg/dl mg/dl mg/dl - (75 g glukoz ile) Rastgele PG 200 mg/dl + Diyabet semptomları A1C*** %6.5 ( 48 mmol/mol) % (39-46 mmol/mol) * Glisemi venöz plazmada glukoz oksidaz yöntemiyle mg/dl olarak ölçülür. ** 2006 yılı DSÖ/IDF raporunda normal APG kesim noktasının 110 mg/dl ve IFG: mg/dl olarak korunması benimsenmiştir. *** Standardize yöntemlerle ölçülmelidir. DM: Diabetes mellitus, APG: Açlık plazma glukozu, 2. st PG: İkinci saat tokluk plazma glukozu, OGTT: Oral glukoz tolerans testi, A1C: Glikozillenmiş hemoglobin A 1c, IFG: Bozulmuş açlık glukozu (Impaired Fasting Glucose), IGT: Bozulmuş glukoz toleransı (Impaired Glucose Tolerance), DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü, IDF: Uluslararası Diyabet Federasyonu. 182

3 Dinççağ N. Tablo 2. Farklı kan örneklerinde glukoz düzeylerini, plazma glukoz değerine uyarlamak için yapılan hesaplama formülleri. Plazma glukoz (mg/dl)= [ x tam kan glukoz (mg/dl)/18] Plazma glukoz (mg/dl)= [ x kapiller kan glukoz (mg/dl)/18] Plazma glukoz (mg/dl)= [ x serum glukoz (mg/dl)/18] Buna göre venöz plazmada 126 mg/dl olarak ölçülen glukoz düzeyi tam kanda ~%11 (112 mg/dl), kapiller kanda ~%7 (118 mg/dl), serumda ise ~%5 (120 mg/dl) daha düşük ölçülür. (IFCC) temsilcilerinin oluşturduğu bir komitenin 2008 yılından beri yaptıkları bir dizi çalışma sonrasında, uluslararası standardizasyon kurallarını sağlamak koşuluyla diyabet tanısı için kesim noktasını %6.5 (48 mmol/mol) olarak belirlemişler ve A1C değerinin > %6.5, açlık plazma glukozu değerinin > 126 mg/dl olduğu durumların diyabet olarak kabul edilmesini ve A1C değerinin standart OGT ye alternatif bir tanı yöntemi olarak benimsenmesini önermişlerdir. Bu öneri, A1C ölçümünün henüz her merkezde standardizasyona uygunluğunun sağlanamadığı düşünülürse, ülkemiz koşullarında şimdilik geçerli değildir. Tablo 1 de belirtilen IFG ve bozulmuş glukoz toleransı (IGT), önceki yıllarda latent diyabet, şimik diyabet, sınırda diyabet olarak adlandırılmıştı. Bugün prediyabet olarak kabul edilen bu tanımlamalar, diyabet ve kardiyovasküler hastalık gelişiminde önemli risk faktörleridir. Günümüzde izole IFG, izole IGT ve kombine IFG + IGT kavramları kabul görmektedir. Tanımlamalar Tablo 1 den de anlaşıldığı gibi izole IFG açlık plazma glukozunun mg/dl ve ikinci saat plazma glukozunun < 140 mg/dl; izole IGT ise açlık plazma glukozu < 100 mg/dl ve ikinci saat plazma glukozunun mg/dl olması durumudur. Kombine IFG + IGT durumu glukoz metabolizmasının daha ileri düzeyde bozukluğunu ifade eder. Bu durumda hem açlık plazma glukozu mg/dl, hem de ikinci saat plazma glukozu mg/dl düzeyindedir. Özetle ülkemizde diyabet tan s nda, Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastal klar Derne i (TEMD) taraf ndan önerilen yaklafl m fludur: Yaflam tarz diyabet s kl n art racak yönde h zla de iflen toplumumuzda, diyabet bilincinin yerlefltirilmesi aç s ndan Tablo 1 de özetlenen 2003 y l prediyabet kriterlerinin korunmas gerekti i uygun bulunmaktad r. A1C nin teknik ve standardizasyonundaki eksiklikler dikkate al nd nda, ülkemizde testin bu amaçla kullan lmas, flu an için uygun görülmemektedir. II. D YABET SEMPTOMLARI Diyabet genellikle Tablo 3 te belirtilen semptomlarla aşikar hale geçer. Tanıda özellikle daha az görülen semptomların varlığı dikkate alınmalıdır. III. D YABET N SINIFLANDIRILMASI Diyabet tanısı alan hastada diyabet sınıflaması, klinik ve laboratuvar bulgularına göre yapılır. Tablo 4 te özetlenen diyabet sınıflamasında dört klinik tip yer almaktadır. Bunların üçü [Tip 1 diyabet, Tip 2 diyabet ve gestasyonel diyabet] primer, diğerleri (spesifik diyabet tipler) sekonder diyabet formları olarak bilinmektedir. İyi bir glisemik kontrol sağlayabilmek için herşeyden önce diyabet tiplemesinin doğru yapıldığından emin olmak gerekir. Yeni tanı almış 5102 Tip 2 diyabet hastasının 20 yıl izlendiği Birleşik Krallık İleriye Dönük Diyabet Çalışması (United Kingdom Prospective Diabetes Study: UKPDS) nda hastaların %11 inde pankreas adacık antikorlarının bulunduğu ve bu olguların çoğunda ilk birkaç yıl içinde insülin gereksiniminin ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu nedenle ileri yaşta ortaya çıkan, zayıf diyabetlilerde Latent Autoimmun Diabetes of Adults (LADA) ya da yavaş seyirli tip 1 diyabet (veya tip 1.5) adı verilen bu tanımlama akla getirilmelidir. Ayrıca, günümüzde obezitenin genç ve adölesan yaşlara kayması fenotipik olarak Tip 2 diyabete uyan olgularla da karşılaşmamıza yol açmak- Tablo 3. Diyabet semptomları Klasik semptomlar Poliüri Polidipsi Polifaji veya iştahsızlık Halsizlik, çabuk yorulma Ağız kuruluğu Noktüri Daha az görülen semptomlar Bulanık görme Açıklanamayan kilo kaybı İnatçı infeksiyonlar Tekrarlayan mantar infeksiyonları 183

4 Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavisinde Güncel Durum Up to Date on Diagnosis and Treatment of Diabetes Mellitus Tablo 4. Diyabette etyolojik sınıflandırma I. Tip 1 diyabet Genellikle mutlak insülin noksanlığına sebep olan beta-hücre yıkımı A. İmmün aracılıklı B. İdiyopatik II. Tip 2 diyabet İnsülin direnci zemininde ilerleyici insülin sekresyon defekti ile karakterizedir. III. Diğer spesifik diyabet tipleri A. Beta-hücre fonksiyonlarının genetik defekti (monogenik diyabet formları) 20. kromozom, HNF-4α (MODY1) 7. kromozom, glukokinaz (MODY2) 12. kromozom, HNF-1α (MODY3) 13. kromozom, IPF-1 (MODY4) 17. kromozom, HNF-1β (MODY5) 2. kromozom, NeuroD1 (MODY6) 2. kromozom, KLF11 (MODY7) 9. kromozom, CEL (MODY8) 7. kromozom, PAX4 (MODY9) 11. kromozom, INS (MODY10) Mitokondriyal DNA 11. kromozom, neonatal diyabet (Kir6.2, ABCC8, KCNJ11 mutasyonu) Diğerleri B. İnsülinin etkisindeki genetik defektler Tip A insülin direnci, Leprechaunism, Rabson-Mendenhall sendromu, Lipoatrofik diyabet vd. C. Pankreasın ekzokrin doku hastalıkları Fibrokalkülöz pankreatopati, hemokromatöz, kistik fibrozis, pankreatit, travma/pankreatektomi, neoplazi D. Endokrinopatiler Akromegali, aldosteronoma, Cushing sendromu, feokromositoma, glukagonoma, hipertiroidi, somatostatinoma E. İlaç veya kimyasal ajanlar Atipik antipsikotikler, antiviral ilaçlar (HIV tedavisi), beta-adrenerjik agonistler, diazoksid, fenitoin, glukokortikoidler, alfa-interferon, nikotinik asit, pentamidin, proteaz inhibitörleri, tiyazidler, tiroid hormonu, Vacor, diğerleri (posttransplant diyabet) F. İmmün aracılıklı nadir diyabet formları Stiff-man sendromu, antiinsülin reseptör antikorları G. Diyabetle ilişkili genetik sendromlar (monogenik diyabet formları) Down sendromu, Klinefelter sendromu, Turner sendromu, Wolfram (DIDMOAD) sendromu, Friedreich tipi ataksi, Huntington korea, Laurence-Moon-Biedl sendromu, miyotonik distrofi, Porfiria, Prader-Willi sendromu, Alström sendromu IV. Gestasyonel diyabet Gebelik sırasında ortaya çıkan ve genellikle doğumla birlikte düzelen diyabet. HNF-1α: Hepatosit nükleer faktör-1α, MODY1-10: Gençlerde görülen erişkin tipi diyabet formları 1-10 (maturity onset diabetes of the young 1-10), HNF-4α Hepatosit nükleer faktör-4α, IPF-1: İnsülin promotör faktör-1, HNF-1β: Hepatosit nükleer faktör-1β, NeuroD1: Nörojenik diferansiyasyon 1, DNA: Dezoksi-ribonükleik asit, HIV: İnsan immünyetmezlik virüsü, DIDMOAD sendromu: Diabetes insipidus, diabetes mellitus, optik atrofi ve sağırlık (deafness) ile seyreden sendrom (Wolfram sendromu), KLF-11: Kruppel-like factor-11, CEL: Carboxyl esterlipase (bile-saly dependent lipase), PAX4: Paired box4, ABCC8: ATP-binding cassette C8, KCNJ11: Potassium inwardlyrectifying channel J11, INS: İnsülin. 184

5 Dinççağ N. tadır. Literatürde tip 3 diyabet, dual diyabet, hibrid diyabet, duble diyabet gibi adlarla tanımlanan bu olguların da tanınması ve tedavileri özel bir dikkat ve beceri gerektirmektedir. Tip 1 ve Tip 2 diyabet ile aynı belirti ve bulguları saptanabilen Tip 3 diyabet tanısında dikkate alınması gereken özellikler şunlardır: Hastada obeziteyle ilişkili olarak insülin direnci belirtilerinin yanı sıra otoimmüniteyle ilişkili olarak pankreas adacık hücrelerine karşı otoantikorlar da mevcuttur ve tedavide insülin ve insülin direncine yönelik ajanların beraber kullanımı gerekebilir. 1. T P 1 D YABET Fizyopatolojisi Mutlak insülin eksikliği vardır. Hastaların %90 ında otoimmün (tip 1A), %10 kadarında nonimmün (tip 1B) beta-hücre yıkımı vardır. Tip 1A diyabet: Riskli doku grubu yatkınlığı zemininde çevresel tetikleyici faktörler (virüs, toksin, emosyonel stres vs.) ile tetiklenen otoimmünitenin pankreas beta-hücrelerini harap etmesidir. Beta-hücre hasarı ilerleyicidir. Beta-hücre kitlesi %80-90 oranında azaldığında klinik diyabet semptomları ortaya çıkar. Başlangıçta otoantikorlar pozitif bulunur. Tip 1B diyabet: Otoimmünite dışındaki bazı nedenlerden dolayı mutlak insülin eksikliği sonucu gelişir. Otoantikorlar saptanmaz. Özellikleri İlerleyici beta-hücre harabiyetinin yıkım hızı ortaya çıkış yaşını belirler. Genellikle 30 yaşından önce başlar. Okul öncesi, puberte ve geç adölesan olmak üzere üç yaş grubunda pik yapar. Ancak yıkımın daha yavaş olduğu durumda klinik belirtilerin ortaya çıkışı daha ileri yaşlarda görülür. İleri yaşta görülen bu formu LADA ya da tip 1.5 olarak tanımlanır; azımsanmayacak sıklıkta olup, çocukluk çağı diyabete yakın oranda görüldüğü bildirilmektedir. Genelde ailede diyabetli yoktur. Hiperglisemiye ilişkin semptomlar ve bulgular aniden ortaya çıkar. Hastalar genellikle zayıf ya da normal kilodadır. Hasta diyabetik ketoasidoza yatkındırlar. Tedavisi Mutlak eksik olanı, yani insülini yerine koyma tedavisidir yılında insülinin keşfi, Tip 1 diyabetli bireye yaşama hakkı sağlamıştır. İnsülin enjeksiyonlarının (enjektör, kalem ya da pompa) yanı sıra eğitim, tıbbi beslenme tedavisi ve egzersiz önemli tedavi basamaklarıdır. İnsülin tedavisi ileri bölümlerde detaylı olarak aktarılacaktır. Tip 1 diyabetliler için tanımlanan ve önerilen diyabet bakım algoritması ilk değerlendirme, yıllık izlem ve düzenli izlem başlıkları altında Şekil 1 de gösterilmiştir. 2. T P 2 D YABET Yaşam tarzının değişmesi ve yaşam süresinin uzaması nedeniyle sıklığı giderek artan bir hastalıktır. IDF tarafından yayınlanan son Diyabet Atlasına göre 2011 yılı sonu itibarıyla dünyada yaş grubundaki diyabet nüfusunun 366 milyona ulaştığı ve bu sayının 2030 yılına kadar %51 artış ile 552 milyona varacağı tahmin edilmektedir. Ülkemizde de diyabet prevalansındaki artış hızı, dünya ülkelerinden geri kalmamaktadır. Türkiye de 20 yaş ve üzerinde olan bireyleri kapsayan, 1998 yılında yapılmış TURDEP-I çalışmasında %7.2 olan diyabet prevalansı, 2010 yılında aynı merkezlerde tekrarlanan TURDEP-II çalışmasına göre %90 artış ile %13.7 düzeyine ulaşmıştır. Bu rakam, diyabet nüfusumuzun 6.5 milyonu aştığına işaret etmektedir. Fizyopatolojisi İlerleyici bir hastalık olan Tip 2 diyabette poligenetik olarak formatlanmış başlıca iki temel defekt söz konusudur. Bunlar; insülin direnci ve beta-hücresinde insülin sekresyon defektidir. Son yıllarda inkretin hormonların eksikliğinin yol açtığı glukagon yüksekliğinin de Tip 2 diyabet fizyopatolojisinde rol aldığı gösterilmiştir. İnsülin direnci, hücre-reseptör defektidir; buna bağlı olarak organizmanın ürettiği insülinin kullanımında sorun vardır; bu nedenle glukoz hücre içine alınıp enerji olarak kullanılamaz. Beta-hücresindeki insülin sekresyon defekti nedeniyle de kan glukoz düzeyine yanıt olarak beklenen yeterli insülin salgılanamaz. Bu iki defekt birbirini kompanse ettiği sürece hastalık aşikar hale geçmez. Ancak beslenme düzeni, fiziksel inaktivite, stres ya da ilaç gibi çevresel faktörler nedeniyle defektler arasındaki kompansasyon bozulduğunda diyabet belirtileri ortaya çıkmaya başlar. Hastalığın ortaya çıkmasından yıllarca öncesinde, kas ve karaciğer gibi ana hedef organlarda mevcut olan insülin direnci nedeniyle yeterince kullanılamayan glukoz, esasen defektli olan pankreas beta-hüc- 185

6 Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavisinde Güncel Durum Up to Date on Diagnosis and Treatment of Diabetes Mellitus İlk Değerlendirme Yıllık İzlem Tanı ve değerlendirme (gerekirse akut bakım) Eğitim ve becerilerin yıllık değerlendirilmesi Arteryel risk faktörlerinin hedeflere göre yıllık değerlendirilmesi Komplikasyonların yıllık değerlendirilmesi Başlangıç eğitimi ve beceri kazandırma Eğitim eksikliklerinin giderilmesi (beceri ve cesaret kazandırma, ön yargılardan kaçınma) Kardiyovasküler risk faktörlerinin izlemi Komplikasyonların izlenmesi İnsülin tedavisinin düzenlenmesi ve dozların ayarlanması Yapılandırılmış eğitim, yaşam tarzı, beslenme önerileri Kardiyovasküler risk faktörlerinin tedavisi Komplikasyonlarına özgü tedaviler, diğer disiplinlere sevk Glisemik kontrolün hedeflere uygunluğunun değerlendirilmesi Diyabet eğitimi ve becerilerin değerlendirilmesi Düzenli İzlem Kardiyovasküler risk faktörlerinin hedeflere uygunluğunun değerlendirilmesi Komplikasyonların daha sık değerlendirilmesi Şekil 1. Tip 1 diyabetli erişkinlerde diyabet bakımı. relerini aşırı çalışmaya zorlar; böylelikle artan hiperinsülinemi nedeniyle normoglisemi sürdürülür. Tam bu dönemde periferik kanda insülin düzeyi ölçülürse, aslında normal kabul edilen düzeyden daha yüksek değerlerde (hiperinsülinemi) olduğu saptanabilir. Fakat hastalığın doğal sürecinde yük altında çalışmakta olan pankreas beta-hücrelerinden insülin sekresyonu giderek azalmaya başlar ve öncelikle toklukta olmak üzere glisemi düzeyleri artmaya başlar; klinik belirtiler (yemek sonrası uyku hali, halsizlik ya da reaktif hipoglisemi semptomları) ortaya çıkar. Kural olarak insülin direnci olan hastalarda diyabetin aşikar hale gelmeden önceki döneminde insülin direnci sendromu (IRS) veya metabolik sendrom mevcuttur. İnsülin direnci sendromu veya metabolik sendrom olarak tanımlanan klinik tabloda bazı klinik ve biyokimyasal özellikler, örneğin; santral (viseral) obezite, hipertansiyon, dislipidemi (yüksek trigliserid, düşük HDL-kolesterol, yüksek LDL-kolesterol), disglisemi ve hiperürisemi gibi durumların biri ya da birkaçı birlikte saptanabilir. Metabolik sendrom üzerinden gelişen farklı mekanizmalar endotel disfonksiyonuna yol açarak hiperkoagülabilite ve vasküler inflamasyona sebep olur; bu da diyabeti preklinik dönemden başlayarak kardiyovasküler hastalık eşdeğeri haline getirir. Hastalığın doğal seyri, sağlıklı yaşam biçimine dönüşüm tedbirleriyle durdurulamazsa, süreç içinde beta-hücrelerinin yıkımı artacak, yüksek kan şekeri değerleri yalnızca postprandiyal dönemde değil, açlık ve yemek öncesinde de saptanır hale gelecektir. Tablo kontrolsüz hiperglisemi haline dönüştüğünde, ateroskleroz hızlanacak, bulguları da kardiyovasküler hastalık kliniği olarak karşımıza çıkacaktır. Bu dönem öncesinde riskli hastaları tarama ve tanılama önemlidir. Erişkinlerde Tip 2 diyabet tarama ve tanılaması Şekil 2 de gösterilmiştir. Prediyabet döneminde tanınması gereken bireylerin, yani Tip 2 diyabet açısından değerlendirilmesi gereken riskli adayların özellikleri şöyle sıralanabilir: Obez veya kilolu [beden kitle indeksi (BKİ) 25 kg/m 2 ] ve özellikle santral obezitesi (bel çevresi ka- 186

7 Dinççağ N. 45 yaş ve BKİ 25 kg/m 2 olan kişileri üç yılda bir tara. Risk faktörleri olan kişileri daha erken ve daha sık aralıklarda tara. APG APG < 100 mg/dl APG mg/dl APG 126 mg/dl 75 g OGTT APG < 100 mg/dl ve OGTT 2. st PG < 140 mg/dl APG < 100 mg/dl ve OGTT 2. st PG mg/dl APG mg/dl ve OGTT 2. st PG < 140 mg/dl APG mg/dl ve OGTT 2. st PG mg/dl APG 126 mg/dl ve/veya OGTT 2. st PG 200 mg/dl Normal İzole IGT İzole IFG IFG + IGT Aşikar DM Prediyabet BKİ: Beden kitle indeksi, APG: Açlık plazma glukozu, OGTT: Oral glukoz tolerans testi, IGT: Bozulmuş glukoz toleransı, IFG: Bozulmuş açlık glisemisi, DM: Diabetes mellitus, 2. saat PG: İkinci saat plazma glukozu. Şekil 2. Erişkinlerde Tip 2 diyabet taraması ve tanılama. dında > 88 cm, erkekte > 102 cm) olan kişilerde, 45 yaşından itibaren, üç yılda bir, tercihan APG ile diyabet taraması yapılmalıdır. Ayrıca, BKİ 25 kg/m 2 olan kişilerin aşağıdaki risk gruplarından birine mensup olmaları halinde, daha genç yaşlardan itibaren ve daha sık araştırılmaları gerekir. - Birinci derece yakınlarında diyabet bulunanlar, - Diyabet prevalansı yüksek etnik gruplara mensup kişiler, - İri bebek doğuran veya obstetrik öyküsünde gestasyonel diyabet olanlar, - Polikistik over sendromu olan kadınlar, - Hipertansif bireyler (kan basıncı 140/90 mmhg), - Dislipidemisi bulunanlar (HDL-kolesterol 35 mg/dl veya trigliserid 250 mg/dl), - Daha önce IFG veya IGT saptanan bireyler, - İnsülin direnci sendromu ile ilişkili klinik hastalığı ya da bulgusu (acanthosis nigricans) olanlar, - Koroner, periferik veya serebrovasküler arter hastalığı bulunanlar, - Düşük doğum tartısıyla doğmuş olanlar, 187

8 Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavisinde Güncel Durum Up to Date on Diagnosis and Treatment of Diabetes Mellitus - Sedanter yaşamı ya da fizik aktivitesi az olan bireyler, - Doymuş yağlardan zengin ve posa miktarı düşük beslenme alışkanlığı olanlar, - Şizofreni veya başka bir sebeple antipsikotik ilaç kullanan kişiler. Aşikar Tip 2 diyabetli hastaların tanı başlangıcında, %80 inde insülin direnci vardır; beta-hücre fonksiyonu %50 kaybolmuştur. Klinik Özellikleri Çoğunlukla 30 yaşından sonra başlar; ancak son yıllarda obezite artışının sonucu olarak çocukluk ya da adölesan döneminde ortaya çıkan Tip 2 diyabet olgu sayısında artış vardır. Güçlü genetik yatkınlık söz konusudur ve ailede diyabetli sayısı arttıkça hastalığın ortaya çıkış yaşı küçülmektedir. Hastalar sıklıkla obez ya da kiloludur (BKİ > 25 kg/m 2 ). Genellikle sinsi başlangıçlı olup, pek çok hastada uzun yıllar hiçbir semptom yoktur. Bazı hastalar bulanık görme, kaşıntı, el ve ayaklarda uyuşma ve karıncalanma, ayak ağrıları, tekrarlayan mantar infeksiyonları veya yara iyileşmesinde gecikme nedeniyle başvurabilir. Başlangıçta diyabetik ketoasidoza yatkınlık yoktur. Uzun süreli hiperglisemik seyirde ya da betahücre rezervinin azaldığı dönemlerde diyabetik ketoasidoz görülebilir. Tedavisi Yeni tanı konulmuş Tip 2 diyabetlilerin 20 yıl izlendiği UKPDS çalışması sonuçları göstermiştir ki, metabolik kontrol göstergesi olan A1C düzeyinde %1 lik iyileşme sağlanmasıyla diyabetik mikrovasküler komplikasyonların riski %35 oranında azalmaktadır. Çalışma sonunda makrovasküler komplikasyonların önlenmesi yönünde, hiperglisemi kontrolünün anlamlı bir etkisinin olmadığı bildirilmiştir; ancak aynı çalışmanın bitiminden 10 yıl sonraki takip verilerinde; başlangıçta yoğun biçimde tedavi edilen grupta makrovasküler komplikasyon gelişme riskinin ve mortalitenin daha az olduğu gözlenmiş; bu da çalışmayı yürüten araştırıcılar tarafından iyi glisemik kontrol sağlanmasının metabolik miras etkisi (metabolik hafıza) olarak yorumlanmıştır. O halde, Tip 2 diyabet tedavisinde temel amaç, en erken dönemde metabolik kontrolün sağlanmasıdır. Gün içerisinde glisemik kontrolün sağlanması ile akut komplikasyon gelişim riskinin azaltılması, mikrovasküler ve makrovasküler kronik komplikasyonların önlenmesi, eşlik eden obezite, hipertansiyon gibi diğer sorunların düzeltilmesi ve böylelikle diyabetlide yaşam kalitesinin yükseltilmesidir. Bu nedenle günümüzde, tüm dünyada daha erken ve daha agresif tedavi önerilmektedir. Tedavide ilk basamaktan itibaren her aşamada, egzersiz ve vücut ağırlığının normale gelmesini sağlayan tıbbi beslenme tedavisi ön planda ele alınmalıdır. Tıbbi beslenme tedavisiyle, hastanın tüm hayatı boyunca uygulayabileceği en ideal ve kişiye özel beslenme düzeninin sağlanması hedeflenmelidir. Yakın geçmişe kadar Tip 2 diyabet tedavisinde ilk basamak olarak tıbbi beslenme tedavisi uygulamaları önerilmekteydi. Ancak, uzun vadede bu önlemler metabolik kontrolü sağlamada yetersiz kaldığı için hastaların çoğu kısa sürede en azından bir oral antidiyabetik ilaç tedavisine ihtiyaç duymaktaydı. Günümüz pratiğinde de hala birçok meslektaşımız tarafından benimsenen eğilime göre, tıbbi beslenme tedavisi ve fiziksel aktiviteyi artırmaya yönelik yaşam tarzı değişikliği ile diyabeti kontrol altına alınamayan hastalara hala basamaklı tedavi uygulanmaktadır. İlk basamakta tedaviye bir oral antidiyabetik ilaçla başlanır; daha sonraki aşamalarda kural olarak farklı mekanizmaları olan, farklı sınıftan ajanlarla kombinasyon tedavisine geçilir, hastalık ilerlediğinde oral antidiyabetik ilaçlara insülin tedavisi eklenebilir veya tedaviye yalnızca insülinle devam edilir. Ancak basamaklı tedavinin komplikasyon gelişimini önlemedeki yetersizliği gösterildiğinden beri, tedavideki güncel öneri; sa l kl yaflam tarz de iflimi önerilerine ek olarak fizyopatolojik temele yönelik, farkl etki mekanizmalar olan ilaçlar n kombinasyonuyla mümkün oldu unca erken bir tedavi bafllanmas d r. Tip 2 diyabette kullanılan oral antidiyabetik ilaçların detayları oral antidiyabetik ilaçlar bölümünde anlatılacaktır. 3. GESTASYONEL D YABET Gebelikte başlayan, genellikle doğumla birlikte sonlanan diyabet olarak tanımlanır. Aslında, genetik yatkınlık zemininde esasen var olan ve plasental hormonlar nedeniyle dekompanse hale geçen insülin direncidir. Sıklığı ve önemi gereği sınıflandırmada ayrı bir grup olarak tanımlanmaktadır. Genellikle asemptomatiktir. Ancak anne adayında yaşın 188

9 Dinççağ N. Gebeliğin haftasında tüm gebeler taramaya alınmalıdır. (GDM risk faktörleri varsa birinci trimestırda tarama yapılmalı, normal ise diğer trimestırlarda da yeniden incelenmeli) 50 g glukoz ile ön tarama testi (günün herhangi bir saatinde yapılabilir) 1. st PG= mg/dl 1. st PG 180 mg/dl 1.st PG < 140 mg/dl OGTT ye gerek yok. GDM gibi izle 100 g OGTT Normal APG 95 mg/dl 1. st PG 180 mg/dl 2. st PG 155 mg/dl 3. st PG 140 mg/dl 2 değer yüksek ise 1 değer yüksek ise Gestasyonel diyabet Gebelikte bozulmuş glukoz toleransı GDM risk faktörleri varsa üçüncü trimestırda tekrar incele GDM: Gestasyonel diyabet, OGTT: Oral glukoz tolerans testi, APG: Açlık plazma glukozu, 1. st PG: Birinci saat plazma glukozu, 2. st PG: İkinci saat plazma glukozu, 3. st PG: Üçüncü saat plazma glukozu. Şekil 3. Gestasyonel diyabet taraması ve tanı testleri. 25 olması, gebelik öncesinde obezite, birinci derece akrabalarında diyabet öyküsü veya kötü obstetrik hikaye varlığı gestasyonel diyabet gelişmesinde risk faktörleridir. Bu nedenle gestasyonel diyabet Şekil 3 te gösterildiği biçimde her gebede, özellikle riskli olanlarda tarama testiyle araştırılmalıdır. Tedavisi, tıbbi beslenme tedavisi ve egzersiz programıdır. İzlemde hedef glisemi açlık plazma glukozu < 95 mg/dl, birinci saat plazma glukozu < 130 mg/dl olmalıdır. Hedef glisemisi tıbbi beslenme tedavisiyle kontrol altına alınamayan olgularda insülin uygulanır. Doğumla birlikte 1/3 olguda gestasyonel diyabet düzelir, kalan 2/3 de aşikar diyabet ya da glukoz intoleransı (IFG ya da IGT) devam edebilir. Bu nedenle postpartum dönemde haftada 75 g glukozlu OGTT ile karbonhidrat metabolizması tetkik edilmelidir. Çünkü gestasyonel diyabet öyküsü ileri dönemlerde Tip 2 diyabet için önemli bir risk faktörüdür. 4. SPES F K D YABET T PLER Diyabet tanısı alan bir bireyde, yaklaşımda ikinci basamak, hangi tip diyabet olduğunun kararıdır. Kriterlerin Tip 1 diyabet ya da Tip 2 diyabet yönünde net olmadığı durumlarda akla getirilmesi gereken Tablo 4 te belirtilen spesifik diyabet tipleridir. Sıklığı hiç de az olmayan formlar arasında MODY (Maturity Onset Diabetes of Youngs) başı çekmektedir. - MODY monogenik diyabet formlarındandır. Bilinen 10 tipi mevcuttur; her birinde farklı bir kromozomun bir bölgesinde otozomal, dominant iletilen bir defekt mevcuttur. MODY olan bir diyabetlide en önemli özellikler şöyle özetlenebilir. Hastalar genellikle 30 yaşın altındadır (bazı hastalarda başlangıç yaşı < 50). Birinci derece akrabalarda benzer diyabet tablosu vardır. 189

10 Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavisinde Güncel Durum Up to Date on Diagnosis and Treatment of Diabetes Mellitus Hastalarda ağır obezite yoktur (bazen kilolu veya hafif obez olabilir); ayrıca metabolik sendrom, hipertansiyon, hiperlipidemi, polikistik over sendromu gibi insülin direnci belirtileri yoktur veya nadirdir. Bazı tiplerinde altı aylıktan önce başlayan kalıcı neonatal diyabet veya Tip 1 diyabet tablosu olabilirse de genelde Tip 2 diyabet kliniği gibi hafif-orta düzeyde hiperglisemi ( mg/dl) ile seyreder. Genelde insülin ihtiyacı azdır (< 0.3 U/kg/gün); tedavide genellikle oral antidiyabetik ilaç yeterlidir. Hasta ve ailesinde adacık otoantikorları ve diğer otoimmün hastalıkların otoantikorları, (örn. tiroidit, pernisiyoza vs.) bulunmaz. Hasta ve yakınlarında kistik böbrek hastalığı bulunabilir. - Monogenik diyabet formlarına bir başka örnek, mitokondriyal diyabettir. Mitokondriyal diyabet, mitokondriyal genomdaki mutasyonlarla ilişkili insülin sekresyon bozukluğuyla seyreden monogenik diyabet formudur. Özellikleri şöyle özetlenebilir: Maternal kalıtım gösterir, çoğunlukla kadınlarda görülür. Klinik olarak asemptomatik olgulardan yavaş seyirli ya da hızla insülin gereksinimine ilerleyen betahücre defektine kadar değişebilen farklı tablolar gösterebilir. Sensöriyal hipoakuzi gibi ekstrapankreatik belirtiler karakteristiktir. Bu nedenle MIDD (Maternally Inherited Diabetes with Deafness) olarak adlandırılır. MIDD da en sık görülen mutasyon, mitokondriyal genomun m.3243 A > G pozisyonundaki nokta mutasyondur; MIDD, farklı bir sendrom olan MELAS (mitokondriyal miyopati, ensefalopati, laktik asidoz ve stroke benzeri ataklar) ile de ilişkilendirilmektedir. - Spesifik diyabet tiplerine sıkça rastladığımız bir başka örnek, ilaçların yol açtığı diyabet formudur. Özellikle stresin günlük yaşantımızın bir parçası haline gelmesiyle birlikte, giderek daha çok insan genç yaşlardan itibaren depresyon ve psikoz gibi sorunlarla karşılaşmakta ve antipsikotik ilaçların kullanımı artmaktadır. Bu ilaçları, insülin direnci başta olmak üzere, metabolik yan etkilerinin hekimler tarafından iyi bilinmemesi ya da hasta yoğunluğu nedeniyle hastaların uyarılmaması nedeniyle acil polikliniklere ilk kez diyabetik ketoasidoz ile ortaya çıkan, Tip 2 diyabet kliniğinde genç hastaların başvurusunu artırmıştır. Diyabet tipinin belirlenmesinde dikkate alınması gereken parametreler Tablo 5 te gösterilmiştir. Özet olarak diyabetin s n fland r lmas nda; Tan s diabetes mellitus olarak do rulanm fl bir kiflide bir sonraki basamak, hangi tip diyabet oldu unun belirlenmesidir. Diyabet tipleri ay r c tan s nda belirleyici olan afla daki kriterler dikkate al nmal - d r. - Yafl, - Ailede diyabet öyküsünün sorgulanmas, - Bireyin BK si, Tablo 5. Diyabet tiplemesinde ayırıcı tanı kriterleri LADA Tip 3 Özellikler Tip 1 diyabet Tip 2 diyabet MODY (Tip 1.5) Dual, duble diyabet Yaş Her yaşta, Her yaşta, Genç Erişkin Her yaşta sıklıkla genç sıklıkla erişkin (yaş < 30 ) Ailede diyabet Yok Var Birden fazla nesilde, Yok Var genç yaşta BKİ Zayıf/normal Obez Normal/Hafif kilolu Zayıf Obez IRS belirteçleri Yok Var Yok/Nadir Yok Var C-peptid düzeyi Azalmış/Yok Yüksek Yüksek/Normal Azalmış Azalmış Otoantikorlar (+) (-) (-) (+) (+) (ICA, anti-gad vs.) BKİ: Beden kitle indeksi, IRS: İnsülin direnci sendromu, MODY: Maturity Onset Diabetes of Youngs, LADA: Latent Autaimmun Diabetes of Adults. 190

11 Dinççağ N. - nsülin direnci sendromu komponentlerinden (obezite, hipertansiyon, dislipidemi, polikistik over sendromu, kardiyovasküler hastal k vs.) biri ya da birkaç n n araflt r lmas, - Endojen insülin (C-peptid düzeyi) ve otoimmünite göstergeleri (otoantikorlar) tetkiki. Kriterler tiplemede yetersiz kald nda, spesifik diyabet tipleri düflünülerek dikkatli sorgulama ve ileri genetik analizler gerekecektir. IV. D YABET N TEDAV S Tedavide amaç; gün içerisinde glisemik kontrolün sağlanması, akut komplikasyon gelişim riskinin azaltılması, mikrovasküler ve makrovasküler kronik komplikasyonların önlenmesi, eşlik eden diğer sorunların düzeltilmesi ve böylelikle diyabetlide yaşam kalitesinin yükseltilmesidir. Halen geniş çapta kabul gören öneriler doğrultusunda erişkin diyabetliler için glisemik kontrol hedefleri Tablo 6 da gösterilmiştir. A1C değeri, ölçümden önceki ortalama üç aylık glukoz kontrolünü yansıtır. Testin yaptırılması için hastanın aç olması gereği yoktur. Yüksek performanslı likid kromatografi yöntemine göre normal sınırlar % arasındadır. A1C değerinin %50 si son bir ayda; %30 u ölçümden önceki ikinci ayda ve geri kalan %20 si ölçümden önceki üçüncü ayda oluşan glisemik değişiklikleri yansıtır. A1C değeri ne kadar normale yakınsa tokluk glisemisinin katkı payı ön plandadır; buna karşılık A1C arttıkça açlık glisemisinin katkısı daha çok artar. Son yıllarda IFCC, dünya genelinde A1C nin halen kullanılmakta olan % yerine, mmol/mol birimiyle ifade edilmesini önermektedir. Alışılagelmiş % olarak ifade edilen A1C nin mmol/mol karşılıkları Tablo 7 de gösterilmiştir. Buna göre A1C için ideal hedef olan %6.5 in yeni birim ile karşılığı 48 mmol/mol; kabul edilebilir hedef %7 nin karşılığı 53 mmol/mol ve nondiyabetik referans sınır % ın yeni birim ile karşılığı ise mmol/mol dür. Diyabetlide tedaviye başlamadan önce hastanın vücut ağırlığı, boyu, BKİ, bel/kalça oranı (BKO) bilinmelidir. Tedavinin ana unsurlar e itim, t bbi beslenme tedavisi, egzersiz ve medikal tedavidir. 1. E T M Eğitim ile diyabetli bireye hastalığının ne olduğu, hangi belirti ve bulgularla seyredeceği; ideal tedavinin dayandığı esaslar ve uygulanması anlatılmalı; yetersiz tedavide gelişebilecek sorunlar ve önlenmesi ile ilişkili bilgilerle birlikte hastalıkla başedebilmenin yolları öğretilmelidir. Diyabetli hasta öncelikle beslenme, egzersiz ve ilaç tedavisi üçgeni arasındaki dengeyi iyi kurabilmelidir. Sağlık ekibiyle diyaloğunu sürdürmeli, hangi şartlarda hastaneye başvurması gerektiğini bilmelidir. Eğitimde esas olan evde kendi kendine glukoz ölçümünü yapabilmeyi sağlamaktır. Konuyla ilişkili TEMD nin önerileri aşağıda sıralanmıştır: 1. İnsülin kullanan diyabetli bireylerde evde kendi kendine glukoz ölçümü diyabet öz-yönetiminin esas bileşenlerindendir. 2. Uluslararası otoriteler (örn. IFCC) tarafından onaylanmış ve plazma glukoz düzeylerine göre kalibre edilmiş glukoz ölçüm cihazları kullanılmalı, cihazın Tablo 6. Glisemik kontrol hedefleri İdeal Hedef Gebelikte A1C < %6 %6.5 %6.5 (< 42 mmol/mol) ( 48 mmol/mol) (tercihan %6; 42 mmol/mol) APG ve öğün öncesi PG mg/dl mg/dl mg/dl Öğün sonrası 1. st PG < 120 mg/dl - < 140 mg/dl* (tercihan < 120 mg/dl) Öğün sonrası 2. st PG < 130 mg/dl < 140 mg/dl 120 mg/dl * Gebelerde öğün sonrası 1. st PG hedef alınmalıdır. APG: Açlık plazma glukozu, 1. st PG: Birinci saat plazma glukozu, 2. st PG: İkinci saat plazma glukozu. 191

12 Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavisinde Güncel Durum Up to Date on Diagnosis and Treatment of Diabetes Mellitus Tablo 7. A1C nin % biriminin mmol/mol karşılıkları ve glisemi-a1c ilişkisi A1C* A1C** DCCT ortalama glukoz ADAG*** ortalama glukoz (%) (mmol/mol) (mg/dl) (mg/dl) * A1C (%): DCCT çalışması sonuçlarına göre standardize edilmiş yöntem. % ile ifade edilir. ** A1C (mmol/mol): IFCC nin önerisiyle % birimle ifade edilen A1C nin mmol/mol olarak ifade edilmesi. Şu formülle hesaplanır: IFCC.A1C (mmol/mol)= [DCCT.A1C (%)-2.15] x *** ADAG: A1C-derived average glucose, ADAG ortalama glukoz = 28.7 x A1C formülü ile hesaplanır. doğru ölçüm yaptığından emin olmak için en azından yılda bir kez ve ayrıca kuşkulu durumlarda açlık venöz plazma ile eş zamanlı ölçüm yapılmalıdır. 3. Tip 1 diyabetliler, gebe (gestasyonel diyabet veya pregestasyonel diyabet) diyabetliler ve bazal-bolus insülin tedavisi kullanan Tip 2 diyabetli hastalarda günde 3-4 kez öğün öncesi ve kişiye göre gerektiğinde öğünün ilk lokmasından iki saat sonrasında, ayrıca haftada bir gün gece yatarken ve ayda bir gün sabaha karşı saat arasında glukoz düzeyi takip edilmelidir. 4. Yalnızca bazal insülinle birlikte oral antidiyabetik ilaç kullanan Tip 2 diyabetli hastalarda en azından günde bir kez ve değişik zamanlarda evde kendi kendine glukoz ölçümü yapılmalıdır. 5. Tıbbi beslenme tedavisi ve oral antidiyabetik ilaçlarla izlenen Tip 2 diyabetlilerde glisemik kontrol düzeyi, tedavi şekli ve kişisel özelliklere göre haftada 3-4 kez evde kendi kendine glukoz ölçümü önerilmelidir. 6. Gebelerde açlık ve birinci saat tokluk glukoz ölçümleri tercih edilmelidir. 7. Tedavi değişikliği yapılan dönemlerde, akut hastalık ve özel durumlarda ve ayrıca insülin pompası kullananlarda daha sık aralıklarla evde kendi kendine glukoz ölçümü yapılmalıdır. 2. EGZERS Z Tüm diyabetli hastalara, her hastanın özelliklerine uygun, komplikasyonlarına adapte edilerek planlanmış düzenli fizik aktivite önerilir. Egzersiz programı, genel sağlık yararları ve kilo kaybını kolaylaştırması bakımından önemlidir. Ancak egzersizin risklerini azaltmak için egzersiz öncesinden başlayarak egzersiz sırasında ve sonrasında emniyet ilkelerine dikkat edilmelidir. Egzersiz öncesinde hastanın yaşına bakılmaksızın; - Kronik komplikasyonların varlığı araştırılır. - Glisemik kontrol düzeyi ve A1C gözden geçirilir. - Kardiyak değerlendirme yapılır. Otuz beş yaşından büyük olanlara, yaşı 25 ten büyük olup diyabet süresi > 10 yıl olan Tip 2 veya > 15 yıl olan Tip 1 diyabetlilere, koroner arter hastalığı risk faktörleri bulunan diyabetlilere, periferik damar hastalığı, mikrovasküler hastalık veya otonom nöropatisi bulunanlara efor testi yapılmalıdır. - Nörolojik ve kas-iskelet sistemi muayenesi, ayak muayenesi, fundus incelemesi yapıldıktan sonra kişiye özel ve uygun egzersiz belirlenir. İdeal olan egzersiz; kişisel gereksinimler, sınırlamalar ve kişisel performansa göre bireyselleştirilen egzersizdir; program mümkünse bir egzersiz uzmanı tarafından, bireye uygun olarak düzenlenmeli ve başlangıçta uzman gözetimi altında yapılmalıdır. - Günün hangi saatinde yapılacak egzersizin daha uygun olduğu konusunda görüş birliği yoktur; ancak egzersizin aç karnına veya yemekten hemen sonra yapılması sakıncalıdır. Hastanın koşulları belirleyici ol- 192

13 Dinççağ N. makla birlikte, akşam yemeğinden bir saat sonra yapılacak egzersizin Tip 2 diyabetlilerde sabah açlık plazma glukozu değerini düşürmede etkili olabileceği bilinmekte ve önerilmektedir. - Egzersiz programı haftada en az üç gün olmalı ve egzersizler arasında iki günden fazla boşluk olmamalıdır. - Diyabetlilerde daha ziyade aerobik egzersizler (tempolu yürüme, koşma, yüzme) tercih edilmelidir; dalış, yüksek irtifada yalnız uçma gibi sporlar önerilmemektedir. Egzersiz süresince hastanın kalp hızını izlemesi ve maksimum kalp sayısının %60-75 ini aşmayacak bir hız ile egzersiz yapması önerilir. Maksimum kalp hızı = 220-yaş formülü ile hesaplanabilir. - Hastanın diyabetli olduğunu belirtir bir takı (bilezik, kolye) kullanması veya kimlik kartı taşıması sağlanmalıdır. - Egzersiz yaparken baş dönmesi, sendeleme, göğüste sıkıntı, dolgunluk, ağırlık, ciddi nefes darlığı ya da bulantı gelişirse egzersiz derhal sonlandırılmalıdır. - Vücut aktivitesi ve ısısının artması insülin etkisini artırır, hipoglisemiye yol açabilir. O nedenle egzersiz boyunca kan glukoz düzeyini hızla yükseltebilecek karbonhidrat kaynağı yiyecek (glukoz tablet, kesme şeker, meyve suyu) bulundurmalıdır. Kan glukozu < 100 mg/dl ise egzersizden önce 15 g karbonhidrat alınması gerekir. - Kan glukozu > 250 mg/dl ve keton (+) olan diyabetlinin egzersiz yapmasına izin verilmemelidir. - Egzersiz öncesinde ve sonrasında ısınma ve soğuma egzersizleri ihmal edilmemelidir. Egzersizin kontrendike olduğu haller; kan glukoz düzeylerinin ayarsız oluşu (glukoz ölçüm düzeyinin < 80 ve > 250 mg/dl), duysal polinöropati, proliferatif retinopati, kardiyovasküler hastalık ve hipoglisemiden haberdarsızlık (Hypoglycemia unawareness) mevcudiyetidir. 3. BESLENME DÜZEN (T bbi Beslenme Tedavisi) Tıbbi beslenme tedavisi, ADA tarafından, diyabet tedavisinin diğer yönleriyle beraber kalori alımının optimal koordinasyonunu tarif etmek için kullanılan bir terimdir. Hedefler biraz farklı olmakla birlikte, temel olarak, optimal tıbbi beslenme tedavisi bileşenleri, Tip 1 diyabetli ve Tip 2 diyabetli hastalarda aynıdır. Tıbbi beslenme tedavisinde amaç, glukoz düzeylerinin normale yakın düzeyde tutulmasını sağlamak, kardiyovasküler risk profilini azaltacak lipid profilini sağlamak ve kan basıncını normal veya normale yakın seviyede tutmaktır. Tıbbi beslenme tedavisi ile A1C düzeylerinde Tip 1 diyabette %1, Tip 2 diyabette %1-2; LDL-kolesterol düzeyinde %15-25 mg/dl azalma sağlandığı gösterilmiştir. Tıbbi beslenme tedavisi kişiye özel düzenlenmeli; planlamada hastanın beslenme alışkanlığı, boy, ağırlık, sosyoekonomik durumu bilinmelidir. Tip 1 ve Tip 2 diyabetli birey, tanıyı izleyen ilk ay, gestasyonel diyabetli birey ise tanıyla birlikte ilk hafta içinde mümkünse diyabet ekibindeki diyetisyen tarafından değerlendirilmelidir. Basılı diyet listelerinin geçerliliği, güvenilirliği yoktur. Tıbbi beslenme tedavisi uygulanırken dört temel basamak göz önünde bulundurulmalıdır. Öncelikle hastanın antropometrik ölçümleri, sosyal yaşam anamnezi, kendi koşullarındaki beslenme durumunun değerlendirilmesi gerekir. Bu bilgiler ışığında saptanan uygun enerji ve makronütrient tüketim düzeyi saptanır. Ulaşılabilir ve uygulanabilir spesifik davranış biçimi hastayla birlikte belirlenerek mevcut sorunların çözümüne odaklanması sağlanır. Başlıca karbonhidrat, protein ve yağ olarak gruplanan makronütrient besin ögelerinin bir diyabetlide kullanımında aşağıda açıklanan hususlara dikkat etmek gerekir. Diyabet Tedavisinde Karbonhidrat Sağlıklı olmak için gerekli beslenme modeli, tam taneli tahıllar, meyveler, sebzeler ve düşük yağlı süt gibi karbonhidratlı besinleri içermelidir. Diyabet tedavisinde, günlük karbonhidrat alımını 130 g ın altında tutan düşük karbonhidratlı diyetler önerilmez. Önerilen, günlük besin kapsamında karbonhidrat oranının %60-70 olmasıdır. Karbonhidrat sayımı, değişim listeleri veya deneyime dayalı hesaplama yoluyla karbonhidrat alımının izlenmesi, glisemik kontrolün sağlanmasında kilit noktadır. Alınan günlük toplam karbonhidrat miktarı yanında, karbonhidratların glisemik indeks ve glisemik yü- 193

14 Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavisinde Güncel Durum Up to Date on Diagnosis and Treatment of Diabetes Mellitus künün dikkate alınması glisemik kontrolde ek yarar sağlayabilir. Sukroz içeren besinler, öğün planı içinde karbonhidrat miktarı denk bir besinin yerine kullanılabilir, eğer öğün planına bir yer değiştirme olmadan ilave edilirse insülin veya oral antidiyabetik ilaç dozu ayarlanmalıdır. Sukroz ve sukroz içeren besinler sağlıklı diyet kapsamında 30 g/gün miktarında tüketilebilir. Aşırı enerji alımından sakınılması gerektiği de unutulmamalıdır. Posa tüketimi desteklenmelidir, ancak diyabetli bireylere genel popülasyona önerilen miktarlardan daha fazla miktarlarda posa tüketimi önermek gerekmez g/gün posa tüketimi yeterlidir. Diyabet Tedavisinde Ya ve Kolesterol Doymuş yağ alımı toplam kalorinin %7 sinden az olacak şekilde sınırlandırılmalıdır. Trans yağ alımı çok azaltılmalıdır. Diyabetli bireylerde kolesterol alımı günde 200 mg ın altında olmalıdır. Haftada iki veya daha fazla porsiyon balık, omega- 3 çoklu doymamış yağ asitleri sağlar ve bu miktarda tüketim önerilmelidir. Diyabet Tedavisinde Protein Genel toplumda günlük enerjinin %15-20 sinin proteinlerden karşılanması önerilmektedir. Renal fonksiyonlar normalse diyabetli bireylerde bu öneriyi modifiye etmeye gerek yoktur. Tip 2 diyabetli bireylerde proteinlerin sindirimi kan glukoz konsantrasyonunu artırmaksızın insülin yanıtını artırabilir. Bu nedenle proteinler akut hipoglisemide veya gece hipoglisemilerinin tedavisinde kullanılmamalıdır. Ağırlık kaybını sağlamak için yüksek proteinli diyetler önerilmez. Enerjinin %20 sinden fazla protein alımının diyabet tedavisi ve komplikasyonları üzerine etkisi bilinmemektedir. Bu tip diyetler kısa dönemde ağırlık kaybı sağlayabilir ve glisemiyi iyileştirebilir. Ancak bu faydaların uzun dönemde de sağlandığı saptanmamıştır. Diyabet Tedavisinde Yapay Tatland r c lar n Yeri 1. Enerji de eri azalt lm fl tatland r c lar (fleker alkolleri; poliyoller): Eritritol, izomalt, laktilol, maltilol, sorbitol, mannitol, ksilitol, tagatoz ve hidrojenize nişasta hidrolizatları kalorisi azaltılmış (enerji değerleri kcal/g arasında değişen), Food and Drug Administration (FDA) tarafından onaylanmış tatlandırıcılardır. 2. Enerji içermeyen tatland r c lar: Asesulfam K, aspartam, neotam, sakkarin ve sukraloz enerji içermeyen (besleyici olmayan) tatlandırıcıların 70 kg lık bir erişkine, FDA tarafından önerilen maksimum günlük miktarları sakarin ve siklamat için 8 tablet/gün, aspartam için 19 tablet/gün ve asesulfam-k için 175 tablet/gündür. Yapay tatlandırıcıların obez ve kilolu kişilerde kilo kaybını sağlamak ve diyabeti önlemek amacıyla kullanım endikasyonları bulunmamaktadır. Fruktoz içeren tatlandırıcıların fazla miktarda kullanılması hipertrigliseridemiye neden olabilir; mannitol ve sorbitol gibi tatlandırıcı grubu ishale yol açabilir; aspartam kullanımında fenilketonürili bireylerde hastalık alevlenebilir. Diyabet Tedavisinde Alkol Diyabetli bireylerin alkol kullanması önerilmez. Alkol alımı glisemik kontrolü bozuk, hipoglisemi riski yüksek veya ketozu olan ya da akut kardiyovasküler olay, kontrolsüz hiperlipidemi, pankreatit, karaciğer yağlanması gibi sorunları bulunanlarda ciddi sağlık sorunlarına yol açabilir. Yukarıda bahsedilen riskleri olmayan diyabetli bir yetişkin alkol kullanmayı tercih ediyorsa, haftada iki günü geçmemesi koşuluyla, önerilen günlük alım miktarı kadınlar için 1 birim, erkekler için 2 birimdir. Bir birim alkol, 7.9 g saf etanol olarak tanımlanmaktadır; ancak alkolün sıvı ve hacimle ölçülmesi daha kolay olması nedeniyle bir birim alkol 10 ml alkol demektir. Bu oran kabaca yarım bardak bira, elma şarabı; 25 ml votka, viski ya da cin; 50 ml Porto ya da İspanyol şarabı veya 125 ml şarap örneklerine denk gelmektedir. Diyabet Tedavisinde Diyet Ürünleri Gereksizdir. Diyabetlide Tuz Genel popülasyona önerildiği gibi doz < 3000 mg/gün olmalıdır. Diyabet Tedavisinde Mikronütrientler Yetersizlik belirtisi olmadığı sürece vitamin ya da mineral takviyesine gerek yoktur. Uzun dönemli kullanı- 194

15 Dinççağ N. mında güvenilir ve etkinliği yönünde yeterli kanıt gösterilemediğinden C, E ve karoten antioksidanların rutin kullanımı önerilmez. Krom takviyesinin faydaları açıkça kanıtlanmamıştır. Ö ün Planlamas nda Hangi Yöntemler Kullan lmal d r? Öncelikle bireyin yaşam tarzı, eğitim düzeyi ve uygulama becerisi göz önüne alınarak planlama yapılmalıdır. Başlıca yöntemler tabak modeli ve karbonhidrat sayım tekniği dir. Şekil 4 te gösterilen Tabak yöntemi sağlıklı beslenme prensiplerinin anlatılmasında, karbonhidrat alımının sınırlandırılmasında görsel olarak kullanılan ve kısa sürede bilgi vermeyi sağlayan bir yöntemdir. Ev dışında yemek yeme alışkanlığı fazla olan, eğitim düzeyi düşük ve besin tüketiminde karbonhidrat, protein alımı yüksek olan bireylerde kullanılabilir. Karbonhidrat sayım tekniği daha iyi glisemik kontrol sağlanabilmesi için öğünlerde tüketilecek karbonhidrat oranının ayarlanmasına, tüketilecek karbonhidrat miktarına uygun insülin dozu uygulanmasına veya öğün öncesi şeker düzeyine göre insülin dozunun ayarlanmasına olanak sağlayan bir öğün planlama yöntemidir. Bu yöntemin birinci düzeyinde diyabetli bireye 15 g karbonhidrat içeren besin grupları ile günlük yaşamında tüketeceği besinlerin porsiyon ölçülerine göre aldığı karbonhidrat miktarı anlatılır (Tablo 8). Glisemi kontrolü sağlanmış ve bazal insülin dozu iyi ayarlanmış bireyde ileri düzey karbonhidrat sayımı eğitimine geçilebilir. Bu düzeydeki eğitimde özellikle insülin pompası ve çoklu insülin kullanan diyabetliye karbonhidrat/insülin oranı (KH/İ) ve insülin duyarlılık faktörü (İDF) hesaplanması öğretilir. KH/İ= 500/Günlük toplam insülin dozu, İDF= 1500/Günlük toplam insülin dozu formülleriyle hesaplanır. Analog insülin kullanıyorsa formül: İDF= 1800/Günlük toplam insülin dozu olarak değiştirilir. Tip 1 diyabet (özellikle pompa kullananlarda), gestasyonel diyabet tanısı alan ya da diyabet riski olan ve hatta reaktif hipoglisemili bireyler için yararlı bir yöntemdir. Karbonhidrat sayımı öğretilen bireye protein ve yağ tüketiminin de önemli olduğu mutlaka anlatılmalıdır. 4. MED KAL TEDAV Tedavide ilk basamaktan itibaren her aşamada, egzersiz ve vücut ağırlığının normale gelmesini sağlayan tıbbi beslenme tedavisi ve egzersizden ibaret yaşam tarzı değişikliği ön planda ele alınmalıdır. An- Meyve Peynir, yumurta, kırmızı et, tavuk, balık Süt-yoğurt Sebze Sebze Nişaştalı besinler Tahıllar Şekil 4. Diyabet beslenmesinde tabak modeli. 195

16 Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavisinde Güncel Durum Up to Date on Diagnosis and Treatment of Diabetes Mellitus Tablo g karbonhidrat içeren besinlerin/içeceklerin servis ölçüsü ve miktarı Besin 1 servis ölçüsü Miktar (g) Beyaz ekmek 1 dilim 25 Çavdar ekmeği 1 dilim 25 Hamburger ekmeği 1/2 adet 25 Kepekli ekmek 1 dilim 25 Galeta 2-3 adet 20 Bulgur pilavı 1/3 su bardağı Domates çorbası 1 çorba kasesi Mercimek çorbası 1 çorba kasesi 150 Makarna (spagetti, pişmiş) 1/2 su bardağı 45 Pirinç pilavı 1/3 su bardağı Poğaça (sade) 1/2 adet 30 Barbunya (haşlanmış) 1/2 su bardağı 100 Nohut (çiğ) 1/2 su bardağı Müsli 1 çay fincanı 25 Mısır gevreği (corn flakes) 3/4 çay fincanı 25 Patates (haşlanmış, kabuksuz) 1 orta boy 90 Elma (kabuklu) 1 küçük boy 100 Karpuz (kabuksuz) 1 dilim (1/10 orta boy) 200 Kayısı 4 adet-çekirdekli 160 Mandalina 2 küçük boy 140 Şeftali 1 küçük boy 130 Üzüm 1 su bardağı/17 adet 75 Süt 1 orta boy su bardağı 240 Yoğurt 1 orta boy su bardağı 240 Portakal suyu (taze sıkılmış) 1.5 adet portakaldan 120 Kola 1/2 su bardağı 130 Bal 2.5 silme tatlı kaşığı 19 Kesme şeker (beyaz) 5-6 adet 15 Kesme şeker (esmer) 5-6 adet 15 cak, Tip 2 diyabette uzun vadede bu önlemler metabolik kontrolü sağlamada yetersiz kaldığı için hastaların çoğu kısa sürede en azından ağızdan kullanılan bir ilaçla tedaviye ihtiyaç duymaktadır. Tip 1 diyabette ise yaşamın sürdürülmesi insülin tedavisiyle mümkün hale gelmiştir. Medikal tedavi, oral antidiyabetik ilaçlar ve insülin olarak gruplanır. ORAL ANT D YABET K LAÇLAR Şekil 5 te fizyopatolojik etki mekanizmaları gösterilen oral antidiyabetik ilaçlar dört gruptur. Etkinliklerini karaciğer, kas, yağ dokusu ve bağırsaklar üzerinden gösterir. A. Karbonhidrat emilimini azaltanlar; α-glukozidaz inhibitörleri, 196

17 Dinççağ N. Gliptinler İnkretin Pankreas Sülfonilüre, meglitinid İnsülin Bağırsak Karaciğer Metformin Kas TZD α-glukozidaz inhibitörleri Yağ Glukoz azalır TZD: Tiazolidinedion, glitazon, TBT: Tıbbi beslenme tedavisi. TBT, egzersiz Şekil 5. Oral antidiyabetiklerin etkinliğindeki hedef organlar. B. İnsülin duyarlılığını artıran ilaçlar; metformin, tiazolidinedionlar, C. İnsülin sekresyonunu artıran ilaçlar; sülfonilüreler, meglitinid analogları, D. İnkretin bazlı tedaviler; gliptinler: Glukagon-likepeptid-1 reseptör agonistleri (GLP-1RA) ve dipeptidil Peptidaz-4 inhibitörleri (DPP-4 Inh). A. KARBONH DRAT EM L M N NH BE EDEN LAÇLAR α-glukozidaz nhibitörleri Besinlerle aldığımız kompleks karbonhidratlar, ince bağırsak lümeninde pankreastan salgınan α-amilaz ve ince bağırsaklardan salgılanan α-glukozidaz enzimleri sayesinde parçalanarak oligosakkaride dönüşür ve emilir. Adı geçen enzimlerin inhibe edilmesiyle kompleks karbonhidratların emilimi geciktirilirse, karbonhidratların emilimi daha distale ve kolona kayarak ikinci saat plazma glukozu düzeyini yavaşlatır. Bu amaçla geliştirilmiş olan α-glukozidaz inhibitörleri sülfonilüre ve metformine göre nispeten yeni geliştiren, diğer oral antidiyabetik ilaçlara oranla da rölatif olarak daha zayıf etkili antihiperglisemik ilaçlardır. Bu grubun üyeleri akarboz, vogliboz ve miglitoldür. Ülkemizde yalnızca nitrojen içeren psödotetrasakkarid yapısındaki akarboz piyasada bulunmaktadır (Tablo 9). Etki mekanizmas : α-glukozidaz inhibitörleri, karbonhidratlarla yarışarak ince bağırsak epitelinde fırçamsı membrana bağlı bulunan maltaz, izomaltaz, sukraz, glukoamilaz gibi disakkaridazları 4-6 saat süreyle bloke eder kat daha fazla bir afiniteyle sağladıkları inhibisyon sayesinde karbonhidrat emilimi gecikir ve ikinci saat plazma glukozu pik düzeyi azalır. Akarboz, grubun ilk keşfedilen üyesidir, glukoamilaz, maltaz, sukroz, dekstranaz, pankreatik amilaz üzerine etkilidir. İzomaltaz üzerine etkisi azdır, laktaz enzimi ve glukoz taşıyıcılar üzerine etkisi olmadığından dolayı karbonhidrat emilimini geciktirse de glukozun tamamının emilmesini engelleyemez. Yaklaşık %2 si sistemik dolaşıma geçer, çoğu dışkı ile atılır. Günlük dozu mg olup, ana yemeklerle birlikte veya tok karnına, az miktarda su ile yutulması önerilir; yan etkilerin ortaya çıkışını engellemek için günde 1-3 kez 25 mg 197

18 Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavisinde Güncel Durum Up to Date on Diagnosis and Treatment of Diabetes Mellitus Tablo 9. α-glukozidaz inhibitörleri (AGI) Jenerik adı Ticari adı Günlük doz Alınma zamanı Akarboz Acaris, Acnor, Arokan, Glucar, mg Günde 3 kez, yemeklerde Glucobay, Glynose 50, 100 mg tablet ilk lokma ile birlikte Miglitol* Glyset 50, 100 mg tablet mg Günde 1-3 kez, yemeğin başlangıcında * Ülkemizde yok. ile başlanır, tedricen 1-2 hafta aralarla artırılarak, 3 x 100 mg dozuna çıkılabilir. Asetheksamid, alatrofoksasin, klorpropamid, siprofloksin, klinafloksasin, gemifloksasin, glipizid, gliburid, levofloksasin, norfloksasin, ofloksasin, tolazamid gibi ilaçlarla etkileşime girebilir. Etkinli i: α-glukozidaz inhibitörleri monoterapide kullanılacağı gibi insülin, sülfonilüre, metformin, tiazolidinedion, glitazon gibi pek çok ilaç ile kombinasyon tedavisinde kullanılabilir. Birçok çalışmada APG yi mg/dl, tokluk glukozunu mg/dl; A1C değerlerini % oranında düşürdüğü gösterilmiştir. Monoterapideki etkinliği metformin ve sülfonilüreden daha azdır. Kilo aldırmadan glisemik kontrolü sağlayabilir, genellikle hipoglisemiye yol açmaz. Tip 2 diyabetlilerde akut dönemde gastrointestinal insülinotropik peptid (GIP) düzeyini azalttığı, GLP-1 düzeyini ise artırdığı gösterilmiştir. Böylelikle mide boşalımını da geciktirdiği ve kilo kaybını sağladığı gösterilmiştir. Nondiyabetiklerde vücut ağırlığına etkili değildir. Bekleneceği gibi etkilerinin büyük kısmı ikinci saat plazma glukozu üzerinedir; açlık glukozuna çok az etkileri vardır. Postprandiyal hipergliseminin kardiyovasküler mortaliteyi artırdığı ispatlandıktan itibaren akarboza ilgi artmış ve etkinliği çok sayıda çalışmada araştırılmıştır. The Study to Prevent Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM) çalışmasında akarbozun kardiyovasküler olay riskini %4.7 den %2.1 düzeyine azalttığı gösterilmiştir (HR: 0.51, %95 GA, ). The Meta-Analysis of Risk Improvement under Acarbose (MeRIA) çalışmasında tüm kardiyovasküler olaylarda %35, miyokard infarktüsü riskinde %64 azalma bildirilmiştir (HR= 0.36, %95 GA, ; p= 0.012). IGT li bireylerde ikinci saat plazma glukozu düzeyinde hızlı yükselmenin endotel hasarına ve proaterojenik olayların başlamasına yol açması göz önünde tutularak, prediyabetik bireylerde akarbozun aterosklerozdaki etkinliği araştırılmış; STOP-NIDDM çalışmasının bir alt grubu olan çalışmada IGT li bireylerde intima-media kalınlığındaki progresif artışın akarboz tedavisi ile yavaşladığı gösterilmiştir. Akarbozun diyabet prevansiyonunda yeri olup olmadığı açısından planlanan STOP-NIDDM çalışmasında akarboz tedavisi ile Tip 2 diyabete dönüşün %32 azaltılabileceği gösterilmiştir. Otuz dokuz aylık izlem süresince diyabet insidansı plasebo grubunda %42 iken, akarboz grubunda %32 bulunmuştur (RR: 0.75, %95 GA ). Yan etkileri: Akarbozun güvenilirliğini araştırmak amacıyla planlanan 6000 hasta üzerinde, 28 haftalık Precose Resolution of Optimal Titration to Enhanca Current Therapies (PROTECT) çalışmasında güvenli ilacın olduğu gözlemlenmiştir. Akarbozun majör yan etkisi gastrointestinal sistem (GİS) ile ilişkilidir. Absorpsiyona uğramamış karbonhidratlar kolondaki bakteriler tarafından metabolize edilerek emilir. Bu esnada açığa çıkan yağ asidi, metan, hidrojen ve CO 2 ishal, şişkinlik (meteorizm), karın ağrısı gibi GİS semptomlarına yol açar. Bu yan etkiler hastaların %25 inde gözlenir. Dozu minimalden başlayarak ve doz titrasyonu yaparak semptomlar azaltılabilir. İlacın devam edilmesiyle yan etkilerin dört hafta içinde azalabildiği görülmüştür. Bunun muhtemel sebebi, ince bağırsağın distal kısmında artan enzim aktivitesine bağlı olarak GLP-1 salınım miktarı ya da etkinlik süresinin artmasıdır. Nadiren demir eksikliğine yol açabilir. Monoterapide kullanıldığında çoğu kez hipoglisemiye yol açmamakla birlikte alkolle birlikte alındığında ya da sülfonilüre preparatları, insülin ya da MGA ile kombine edildiğinde de hipoglisemiye yol açabileceği unutulmamalıdır. Akarboz hipoglisemisinde sakarozun ve glukagon enjeksiyonunun etkisi yoktur, saf glukoz, dekstroz ya da süt ile tedavi edilir. 198

19 Dinççağ N. Nadiren idiyosenkrazi ya da doza bağlı hepatotoksisite görülebilir. Yüksek doz, örneğin; günde 3 x 200 mg ın üzerinde kullanıldığında karaciğer enzimlerinin yükseldiği gösterilmiştir. Muhtemel sebebi molekülün kendisi ya da metaboliti olan 4-metilpirogallol derivelerine karşı gelişen idiyosenkrazik reaksiyondur. Kontrendikasyonlar : İnflamatuvar bağırsak hastalıkları, peptik ülser, malabsorpsiyon, karaciğer sirozu, intestinal obstrüksiyon, akut böbrek yetmezliği kreatinin düzeyi > 2 mg/dl ya da glomerüler filtrasyon oranı (GFR) < 25 ml/dakika olan hastalarda kontrendikedir. Gebelikte, laktasyon döneminde ve 12 yaş altı çocuklarda güvenli kullanımı için yeterli veri olmaması nedeniyle kullanılması önerilmez. Özetle α-glukozidaz inhibitörleri, karbonhidratlarla yar flarak ince ba rsak epitelinde f rçams membrana ba l bulunan disakkaridazlar bloke ederek, sa lad klar inhibisyon sayesinde karbonhidrat emilimini geciktiren ve ikinci saat plazma glukozu pik düzeyini azaltan ilaçlard r. Metformin kullan lamayan Tip 2 diyabetlilerde monoterapide kullan laca gibi kontrendikasyonu olmayan Tip 2 diyabetlilerde insülin, sülfonilüre, metformin, tiazolidinedion, glitazon gibi pek çok ilaç ile kombinasyon tedavisinde kullan labilir. Sistemik dolafl ma girmez, majör yan etkisi G S ile iliflkilidir. nflamatuvar ba rsak hastal, karaci er sirozu, akut böbrek yetmezli i olanlarda gebelik ve çocukluk döneminde kullan lmamal d r. B. NSÜL N DUYARLILI INI ARTIRAN (SENS T ZER) LAÇLAR Bu grupta biguanidler ve tiazolidinedionlar (glitazonlar) olmak üzere iki alt grup ilaç yer alır (Tablo 10). Biguanidler karaciğer düzeyinde, glitazonlar ise daha ziyade yağ dokusu düzeyinde insülin duyarlılığını artırıcı etki gösterir. Biguanidler Biguanid türevlerinin diyabet tedavisindeki kullanımı çok eskilere dayanır. Galega officinalis (Fransız Leylağı) adı verilen bitkiden elde edilen bir guanidin türevidir. Diğer guanidin türevlerinden sintalin-a 1920 li yıllarda kullanılmış, hepatotoksisite nedeniyle kullanımdan kaldırılmıştır; fenformin ise li yıllarda Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nde yoğun kullanılmış, laktik asidoz nedeniyle piyasadan çekilmiştir; o yıllarda başka bir guanidin türevi buformin olarak Almanya da kullanılmıştır. Metformin ise Avrupa ülkelerinin çoğunda o yıllardan itibaren kullanımda iken, ABD de 1995 yılında yeniden piyasaya sürülmüştür. Metformin İnsülin direncini hem kas hem de karaciğer düzeyinde azaltmakla birlikte, etkinliği daha ziyade karaciğer düzeyindeki insülin direncini iyileştirme yönündedir. Etki mekanizmas : Şekil 6 da özetlenmiştir. Metformin, temel olarak karaciğerde glukoneogenezi ve az da olsa glikojenolizi baskılamak suretiyle hepatik glukoz üretimini azaltır. Bu etki muhtemelen bir int- Tablo 10. İnsülin duyarlılığını artıran ilaçlar Jenerik adı Ticari adı Günlük doz Alınma zamanı Biguanidler Metformin Glucophage, Metfull eff 500, 850, 1000 mg; mg Günde 1-3 kez, Glifor, Diaformin, Glange, Gluforce, Matofin yemekte veya tok karnına 850, 1000 mg; Gluformin retard, Glukofen retard 850 mg; Glukofen 1000 mg tablet Metformin Diaformin XR, Glifor SR, Matofin XR 500 mg; mg Günde 1 kez, uzun salınımlı Glucophage XR* 500, 1000 mg; Glumetza* tablet yemekte veya tok, tercihan akşam Tiazolidinedionlar (TZD ler, Glitazonlar) Pioglitazon Actos 15, 30 mg; Dialic 15, 30, 45 mg eff; Dropia, mg Günde 1 kez yemekten Glifix, Pioforce, Piogtan, Piondia 15, 30, 45 mg tablet bağımsız * Ülkemizde yok. 199

20 Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavisinde Güncel Durum Up to Date on Diagnosis and Treatment of Diabetes Mellitus Metformin Karaciğer Kas AMPK aktivasyonu AMPK aktivasyonu ACC aktivitesi azalır SREPS-1 ekspresyonu azalır Glukoneogenez azalır Glukoz alımı artar Lipogenik enzimlerin gen ekspresyonu azalır SYA oksidasyonu artar GVLDL sentezi azalır Yağlı karaciğer azalır Hepatik insülin sensitivitesi artar AMPK: Adenosine Monophpsphate Activated Protein Kinase, ACC: Asetil Coenzim-A Carboxilase, SREPS: Sterol-regulatory-elementbinding. Şekil 6. Metforminin etki mekanizması. raselüler enerji sensörü olan ve glukoneogenez üzerinde kritik bir rolü bulunan AMPK (Adenosine Monophosphate Activated Protein Kinase) aracılığıyla gerçekleşmektedir. AMPK yi fosforilleyerek aktive edilmesini sağlayan ise bir tireonin kinaz proteini olan LKB1 dir. Bu bilgi, LKB1 delesyonu yapıldığında glukoneogenezin ve lipogenik enzimlerin gen ekspresyonunun arttığının görülmesi ve metforminin glukoz düşürücü etkisinin ortadan kalktığının saptanmasıyla kanıtlanmıştır. AMPK karaciğer ve kas dokusunda aktive olarak glukoz ve lipid metabolizmasında olumlu etkilere neden olur. Karaciğerde aktive olduğunda hepatik glukoneogenezde önemli rol oynayan PEPCK (fosfoenol karboksi) ve glukoz-6-fosfataz enzimlerinin gen ekspresyonları inhibe olur; ayrıca karaciğerde yağ asidi sentezini artıran ACC (Acetyl- CoA carboxylase) ve SREPB-1 (Sterol-Regulatory-Element-Binding) enzimlerini baskılayarak yağ asidi sentezini azaltır. Böylelikle karaciğerde yağ depolanmasını ve kana trigliserid, VLDL-kolesterol, LDL-kolesterol taşınmasını azaltır. AMPK ayrıca iskelet kasında ve yağ dokusunda glukozu hücreye taşıyan GLUT-4 ekspresyonunu artırarak glukoz utilizasyonunu artırır. GLUT-1 düzeyine de etkili olduğu gösterilmiştir. Metformin pankreas beta-hücreleri üzerine direkt etkili değildir. Ancak insülin duyarlılığını artırarak oluşturduğu antihiperglisemik etkinliği sonucu glukotoksisiteyi azaltarak indirekt etkiyle beta-hücre fonksiyonlarını iyileştirici etkileri gözlenmiştir. İnce bağırsaktaki L hücrelerinden GLP-1 sekresyonunu artırdığı iddia edilmektedir; böylelikle dolaşımdaki GLP-1 düzeylerini artırarak varolan metabolik etkileri güçlenmektedir. Dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) enzimi üzerinde bir etkisi gösterilememiştir. Metforminin etki mekanizmalarından bir diğeri de intestinal glukoz absorpsiyonunu azaltmasıdır. Etkinli i: Metforminin glukoz düşürücü etki potansiyeli esas olarak sülfonilürelerle aynıdır, plaseboya göre A1C düzeyinde %1-2 düşüş sağlar. Biyoyararlılığı %50-60 kadardır. Esas olarak ince bağırsaklardan 200

21 Dinççağ N. absorbe edilir, 1-2 saat içinde pik yapar; etki süresi 5-6 saattir. Pratik anlamda plazma proteinlerine bağlanmaz, tüm dokularda plazmadaki konsantrasyonuna yakın olarak dağılır. Alınmasından 12 saat sonra glomerüler filtrasyon ya da tübüler sekresyon yoluyla böbreklerde %90 elimine edilir. Etkisinin başlaması hızlı değildir. Tedavinin başlanmasından sonraki 2-3 gün içinde kan glukozunu düşürücü etkisi belirmeye başlar, iki haftada pik etkisine ulaşır. Monoterapi olarak kullanıldığında etki mekanizmasından dolayı hipoglisemiye neden olmaz, bu açıdan sekretogoglardan avantajlıdır. Hipoglisemiye yol açmamasının sebebi, glukoneogenez için önemli bir ön ürün olan laktatın yapımındaki artışa yanıt olarak insülin sekresyonunun yeterli olmayışıdır. Böylelikle laktatın glukoza dönüşümüyle artmış olan hepatik glukoz çıkışı ile hipoglisemi önlenmiş olur. Üstelik anorektik etkisi nedeniyle vücut ağırlığında azalmaya veya en azından kilonun nötr kalmasına neden olması da bir avantajdır. Monoterapide metforminin etkinliği α-glukozidaz ve DPP-4 inhibitörlerinden daha fazladır, tiazolidinedion ile karşılaştırıldığında etki gücünün eşit ve tiazolidinedion etki mekanizmasını tamamlayıcı bir rolü olduğu söylenebilir. Metforminin glukoz düşürücü etkileri yanında diğer faydaları da gösterilmiştir (Tablo 11). Bunlar arasında kardiyovasküler sisteme, lipid düzeylerine, adipoz dokuya olumlu etkileri sayılabilir. Kardiyovasküler sisteme etkileri: Yapılan pek çok çalışmada metforminin kardiyovasküler koruyucu etkisi gösterilmiştir. Yeni tanı alan Tip 2 diyabetli hastaların ortalama 11 yıl izlendiği UKPDS çalışmasında metformin kullananlarda tüm nedenlere bağlı mortalite, diyabetle ilişkili mortalite, miyokard infarktüsü ve diyabete bağlı komplikasyonlar daha az görülmüştür. Çalışmada metformin alan hastalar, konvansiyonel (yalnızca diyet) tedavi alanlarla karşılaştırıldığında glisemi kontrolünün göstergesi A1C, metformin grubunda %7.4 iken, yalnızca diyet yapan grupta %8 olarak saptanmıştır. A1C düzeyinde 0.6 lık bir azalma beraberinde önemli sonuçlar doğurmuştur. UKPDS çalışmasının sonuçlarını şöyle özetleyebiliriz: a. Metformin kullanan grupta, mikro ve makrovasküler komplikasyonlar %31 oranında daha azdır. b. Metformin alanlarda, yaşam süresi daha uzun bulunmuştur. Metformin diyabetle ilişkili mortaliteyi %42, tüm nedenlere bağlı mortaliteyi %36 azaltmıştır. c. Metformin, miyokard infarktüsü ve kalp hastalığına bağlı mortaliteyi azaltmıştır. Bu azalma, çalışmanın bitirildiği tarihte istatistiksel anlamlı bulunmamışken; çalışmanın tamamlanmasından 10 yıl sonrasında aynı hastalar yeniden değerlendirildiğinde, hastalığın erken döneminde iyi glisemi kontrol sağlanan gruptaki bireylerde makrovasküler komplikas- Tablo 11. Diyabetteki diğer parametrelere metforminin etkisi Durum Hiperglisemi İnsülin direnci Hiperinsülinemi Vücut ağırlığı Bozulmuş glukoz toleransı (IGT) Dislipidemi Kan basıncı Prokoagülan durum Endotel fonksiyon Ateroskleroz CVA: Serebrovasküler olay, CIMT: Koroner intima media kalınlığı. Metforminin etkisi Azalır (Mekanizma: Karaciğer glukoz çıkışını azaltır, periferik hücrelere glukoz girişini artırır, glukoz turnover artar). Azalır (Mekanizma: Reseptör-Postreseptör insülin yolaklarında sinyalizasyon artışı). Açlık ve postprandiyal insülin düzeyleri azalır. Azalır/Nötral etkili kalır; kilo aldırmaz. Diabetes mellitusa gidişi engeller. LDL azalır, HDL artar; YA oksidasyonu azalır. Etkin değildir. Fibrinojen, PAI-1 ve trombosit agregasyonu azalır. İyileşir. Vasküler adezyon molekülleri azalır. Miyokard infarktüsü, CVA, CIMT azaltır; vasküler reaktivite artırır; mortaliteyi azaltır. 201

22 Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavisinde Güncel Durum Up to Date on Diagnosis and Treatment of Diabetes Mellitus yon gelişimi ve mortalitenin daha az ve istatistiksel anlamlı olduğu gösterilmiştir. Bu bilgi metabolik hafıza teorisini ortaya koymuş; tedavide erken, intensif yaklaşımın önemini göstermiştir. Prevention of Restenosis with Transilast and its Outcomes (PRESTO) çalışmasında metformin kullananlarda, kullanmayanlara oranla kardiyovasküler herhangi bir olay, miyokard infarktüsü tüm nedenlere bağlı mortalite ve revaskülarizasyona bağlı iskemi üzerinde olumlu etkiler gösterilmiştir. Lipid düzeylerine etkisi: Etki mekanizmasında açıklandığı üzere metforminin lipid profiline olumlu etkileri pek çok klinik çalışmada gösterilmiştir. Başlıca etkileri total kolesterol, LDL-kolesterol ve VLDL-kolesterol düzeylerinde azalma şeklinde görülmektedir. Bunun yanında HDL düzeylerinde azalma gözlenmemiştir. Adipoz doku üzerine etkisi: Metforminin kullanımıyla kilo kaybı görülmektedir. Bunun iştah merkezine olan direkt etkisinin yanı sıra glukozun bağırsaktan emilimini azaltmasına da bağlamak mümkündür. Tedavinin ilk altı ayında vücut ağırlığında kg lık bir azalma sağlanabilir. Hemostaz üzerine etkisi: Yapılan randomize kontrollü klinik çalışmalarda plazminojen aktivatör inhibitör- 1 (PAI-1) düzeylerini azalttığı, doku plazminojen aktivatör (tpa) düzeylerini artırdığı gösterilmiştir. Dolayısıyla fibrinoliz ve periferik dolaşım üzerine olumlu etkileri vardır. Ayrıca, trombosit agregasyonunun azalttığı, pıhtılaşma faktörlerinden FVII ile trombosit formasyonu ve stabilizasyonundan sorumlu FXIII aktivitesini azalttığı gösterilmiştir. Antiaterosklerotik etki: Metforminin vasküler endotelden salınan adezyon moleküllerinin (ICAM-1, VCAM-1, E-selektin) ekspresyonunu inhibe ettiği, oksidatif stresi azalttığı, mikrosirkülasyonu artırarak kan akımını hızlandırdığı gösterilmiştir. Potansiyel klinik etkinli i: Prospektüse giren kesin kullanım endikasyonu olmamakla birlikte metforminin diyabetin önlenmesi, polikistik ve nonalkolik hepatosteatoz (NASH) da kullanımı, kanser önleme konularında etkinliği gündemdedir. Diyabet önleyici rolüne ait bulgular ABD de yapılmış olan DPP (Diabetes Prevention Program) çalışmasına dayanmaktadır. Bu çalışmada bozulmuş glukoz toleransı olan (IFG ve/veya IGT) prediyabetli bireylerde yaşam tarzı değişikliğinin, yaşam tarzı değişikliği + metformin grubuyla karşılaştırıldığında metformin ile diyabet risk azalmasının %31 daha az olduğu gösterilmiştir. Polikistik over sendromu, insülin direnci ile olan ilişkisi gösterildiğinden beri metformin ovülasyon indüksiyonu için kullanılmakta olan klomifene ek olarak ya da monoterapide kullanım endikasyonu bulmuş; üstelik polikistik over sendromlu insülin direnci olan hastalarda ovülatuvar fonksiyonları da düzelttiği ve güvenilirliği yapılan çalışmalarla kanıtlanmıştır. İnsülin direncinin eşlik ettiği nonalkolik karaciğer yağlanması (NASH) ve HIV infeksiyonlarında metforminin yararlı olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Metforminin AMPK enzimini aktive ederek etki ettiğini, AMPK regülatörünün de LKB1 olduğunu önceki bölümlerde ifade etmiştik. LKB1 in tümör süpresör etkisi vardır; bu yolağın metformin ile aktif hale geçişi antitümör etkinlik yaratabilir. İki gözlemsel çalışmada diğer tedavilerle kıyaslandığında metformin alanlarda kanser riski daha az bulunmuştur. Yan etkileri: En sık görülen yan etkisi %5-20 oranında GİS yan etkileri olup, ağızda metalik tat, anoreksi, bulantı, kusma, midede yanma, kramp, şişkinlik hissi ve ishal şeklinde ortaya çıkabilir. İlaç dozunun yavaşça titrasyonu ile bu risk azaltılabilir. GİS intoleransı sıklıkla tedavinin üçüncü haftasında geçebilmektedir mg/gün dozuna kadar çıkarılabilse de optimal günlük doz 2000 mg dır. Laktik asidoz çok nadir bir komplikasyondur, her hasta-yıl kullanım için bir kez olduğu bildirilmiştir. Bu yan etki tipik olarak böbrek yetmezliği veya diğer bazı hemodinamik bozukluğu olan hastalarda görülür. Bazı aşırı duyarlı kişilerde hafif eritem bildirilmiştir. Uzun süreli metformin kullananlarda homosistein ve B 12 emilimini azalttığı, ancak bunun klinik anlamı olmadığı bildirilmektedir. Kontrendikasyonlar : Bugün için monoterapi veya sülfonilüre, glinid, tiazolidinedion veya insülinle birlikte kombinasyon tedavisinde kullanımı onaylanmıştır. Böbrek yetmezliği (serum kreatinin değerinin erkekte 1.5 mg/dl nin, kadında 1.4 mg/dl nin üzerinde olduğu durumlar ya da GFR < 60 ml/dakika olması hali), kalp yetmezliği, kronik karaciğer hastalığı (karaciğer enzimlerinin normal değerin 3 katı olması durumu), metabolik asidoz, dehidrasyon, kronik alkolizm, akut alkol intoksikasyonu veya hemodinamik durumu bozuk, hipoksi (akut miyokard infarktü- 202

23 Dinççağ N. sü, kardiyak yetersizlik, pulmoner yetersizlik, sepsis, şok) tablosunda olan hastalarda kullanılmamalıdır. Tedavi başlarken böbrek fonksiyonları kontrol edilmeli; perioperatif koşullarda veya kontrastlı radyolojik tetkikten 48 saat öncesinde kesilmelidir. Seksen yaşın üzerindeki hastalarda dikkatli kullanılmalıdır, ancak genel durumu iyi olanlarda, düşük doz tercih edilerek böbrek fonksiyonları değerlendirildikten sonra kullanılabilir. Özetle metformin, G S ten glukoz giriflini s n rlar, hepatik glukoz ç k fl n bask lar, periferik dokularda insülinin ifllevini potansiyalize ederek glukozun kullan m n art r r. Bu metabolik etkisinin yan s ra vasküloprotektif etki ve lipid profiline olumlu etkisi olmas ve kilo kayb n stimüle etmesi nedeniyle; günümüzde ADA, EASD ve IDF taraf ndan yap lan tedavi algoritmalar nda Tip 2 diyabet tedavisinde yaflam tarz de ifliklikleri yan nda ilk tedavi seçene i (tedavinin lokomotifi) olarak önerilmektedir. Metformin, yeni bafllang çl Tip 2 diyabetlilerde yaflam tarz de ifliklik önerisiyle birlikte ilk seçenek olarak monoterapi biçiminde önerilmektedir; maksimum dozda di er seçenekler kullan ld halde kontrolsüz olan diyabetlilerde di er ilaçlarla kombinasyon tedavisinde kullan labilir. Bugün için monoterapi veya sülfonilüre, glinid, tiazolidinedion veya insülinle birlikte kombinasyon tedavisinde kullan m onaylanm flt r. Önemli yan etkileri, a zda metalik tat, anoreksi, bulant, kusma, midede yanma, kramp, fliflkinlik hissi ve ishaldir. Uzun kullan mlarda B 12 eksikli ine yol açabilir. Böbrek yetmezli i, kalp yetmezli i, kronik karaci er hastal, metabolik asidoz, dehidrasyon, kronik alkolizm, akut alkol intoksikasyonu veya hemodinamik durumu bozuk, hipoksi tablosu olan hastalarda kontrendikedir. Tiazolidinedionlar = Glitazonlar Tiazolidinedionlar son yıllarda tartışılır hale gelmiş olmalarına rağmen, insülin direncini azaltarak kan şekerini düşüren orijinal antidiyabetik ilaçlardır. İlk kez 1970 li yıllarda keşfedilmiştir. Grubun ilk üyesi troglitazon 1997 yılında kullanıma girmiş, 2000 yılında ciddi hepatotoksisitesi nedeniyle piyasadan çekilmiştir. Grubun iki üyesi; rosiglitazon ve pioglitazon 1999 yılında onay almışlardır y l nda Niessen ve Wolski, rosiglitazon ile yap lan k sa süreli 42 çal flman n meta-analizine dayanarak rosiglitazon kullan m n n miyokard infarktüsü riskiyle iliflkili oldu- unu ve kardiyovasküler mortaliteyi art rd n bildirmifllerdir. Konu FDA taraf ndan de erlendirilmifl ve FDA iddian n dayand r ld çal flmalar n ço unun kardiyovasküler olaylar araflt rmak için planlanmad n ve görüflü destekleyen yeterli veri bulunmad n belirterek ilac n piyasadan çekilmesini gerekli bulmad n aç klam flt r. Takiben pioglitazonun kardiyovasküler olay ve mortalitesi üzerine etkisini araştıran PROactive çalışması ile pioglitazonun infarktüs, inme ve kardiyovasküler olaylar üzerinde olumlu etkileri olduğu açıklanınca, her iki tiazolidinedion arasında kardiyovasküler riskin farklı olduğu yönündeki tartışmalar başlatılmıştır. Rosiglitazonun kardiyovasküler etkilerine yönelik tartışmalara açıklık getiren Haziran 2009 tarihinde açıklanan RE- CORD (Rosiglitazone Evaluated for cardiovascular Outcome and Regulation of Glycaemia in Diabetes) ve BARI-2 çalışmalarıdır. Her iki çalışmada rosiglitazonun ne pioglitazondan ne de diğer oral antidiyabetik ilaçlardan farklı olmadığı yönünde kanıtlar ortaya konmuştur. Buna rağmen kardiyovasküler olay riskini artırabileceği gerekçesiyle rosiglitazon etken maddeli ilaçlar Avrupa ülkelerinde ve ülkemizde Eylül 2010 tarihinde kullanımdan kaldırılmıştır. ABD ve diğer bazı ülkelerde seçilmiş olgularda kullanımına devam edilmektedir. Bu makalede ülkemizde var olan pioglitazonun özellikleri anlatılacaktır. Etki mekanizmas : Şekil 7 de gösterilmiştir. Peroksizom Proliferatör-Aktivatör Reseptör-γ (PPAR-γ) aslında iskelet ve kas hücrelerinde mevcut olan, ancak ön planda yağ dokusunda bulunan bir nükleer reseptörüdür. Tiazolidinedionlar PPAR-γ için farmakolojik ligand görevi görür. PPAR-γ nın aktivasyonu DNA da spesifik elementlere bağlanmayı sağlar, karbonhidrat ve lipid metabolizmasında görevli çeşitli genlerin transkripsiyonunu değiştirir. Bu etkilerden bir tanesi hücre membranında glukoz taşıyıcılarının ekspresyonudur; GLUT-1 ve GLUT-4 ün de ekspresyonunu ve hücre zarına translokasyonunu artırır ve hızlandırır. Böylece karaciğer ve iskelet kasında glukoz uptake artar, kan şekeri düşer. Glukoz kullanımının büyük bir kısmı kaslarda gerçekleşse de PPAR-γ ekspresyonu yüksek oranda yağ dokusunda görülür, yağ dokusundaki PPAR-γ aktivasyonu sonucu adiposit diferansiyasyonu sağlanır ve serbest yağ asitlerinin alınması ve depolanması gerçekleştirilir. Depolanma, viseralden ziyade subkütan adipoz dokudadır. Sonuçta dolaşımdaki serbest yağ asitleri azalır, böylelikle insülin direnci de azalmış olur. Öte yandan PPAR-γ nın aktivasyonu yağ dokusu 203

24 Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavisinde Güncel Durum Up to Date on Diagnosis and Treatment of Diabetes Mellitus Tiazolidinedion KAS Glukoz kullanımı YAĞ Adipogenez SYA alımı ve lipogenez Glukoz alımı TNF-α ve resistin Adiponektin Glukoneogenez KARACİĞER Glukoneogenez Periferik glukoz kullanımı SYA Karaciğer glukoz üretimi Hiperglisemi Şekil 7. Tiazolidinedionların etki mekanizması. kaynaklı inflamatuvar sitokinleri (TNF-α yı) azaltır; adinopektin üretimini artırır. Yağ ve kas dokuları arasındaki ara sinyaller; serbest yağ asitleri, leptin, resistin, adiponektin ve doku nekrozu faktörü-α gibi transkripsiyon faktörleriyle gerçekleştirilir. Tiazolidinedionlar insülin duyarlılığını artırmaları nedeniyle pankreas beta-hücrelerinden insülin sekresyonunun daha az miktarlarda salınımına olanak sağlar. Böylelikle bu ajanlar beta-hücrelerinin yaşam süresini artırır. Beta-hücre fonksiyonlarını koruyucu yöndeki bu etkileri yapılan deneysel ve klinik çalışmalarla gösterilmiştir. Etkinli i: Pioglitazon oral alındıktan sonra hızla emilir, büyük oranda karaciğerde CYP450 izoenzimler ile metabolize edilir. Çoğu dışkı, az bir kısmı idrarla atılır. Yarılanma ömrü aktif metabolitleri nedeniyle uzun (16-24 saat) etki süresine sahiptir. Günlük dozu mg dır. A1c yi düşürme oranları sülfonilüre ve metformine benzerdir, fakat etkinin başlangıcı, gen ekspresyonunu gerektirdiğinden, etkinlik rölatif olarak daha geç başlar. Mikro ve makrovasküler son noktalar üzerine olan etkileri konusunda uzun vadeli veri henüz yoktur. Monoterapide tıbbi beslenme tedavisi ile beraber, kombine tedavide metformin ya da sülfonilürelere ek olarak kullanılabilir. Kalp yetmezliği riskindeki artış nedeniyle insülinle birlikte kullanımı önerilmemektedir. Glisemik kontrol sağlamalarının ötesinde birçok yararlı kardiyovasküler etkileri olduğuna dair güçlü kanıtlar vardır. Bu yararlar arasında kan basıncını ve trigliseridleri düşürmesi, HDL-kolesterol düzeyini yükseltmesi ve subklinik vasküler inflamasyonu azaltması sayılabilir. Ayrıca, pek çok klinik ve deneysel çalışmada idrar albumin atılımını azalttığı gösterilmiştir. Metabolik sendrom bileşenlerinden olan hiperlipidemi üzerinde pioglitazonun etkileri olumludur; LDL-kolesterol düzeylerini artırmazken; trigliserid düzeyinde azalma yönünde etkili olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, PAI-1 düzeyini azaltıp, yağ asitlerini de %20-25 düşürerek insülin direncini azaltmakta; bu nedenle de endotel fonksiyonlarını iyileştirmektedir. Yan etkileri: Tiazolidinedionların en önemli yan etkileri kilo artışı ve konjestif kalp yetmezliğidir. Tiazolidinedionlar ile görülen kilo artışı doza ve kullanım süresine bağlı olarak görülmektedir. Kilo artışı özellikle periferik subkütan yağ dokusundaki artışa (yeni adiposit oluşumuna) ve periferik ödeme bağlıdır; özellikle insülinle birlikte yüksek konsantrasyonlarda tiazolidinedion kullanıldığında ödem oranı %15 lere çıkabilir. Ödemin muhtemel sebebi böbrek toplayıcı kanallarında var olan PPAR-γ reseptörleri üzerinden sodyum reabsorpsiyonunun artışıdır. Ödemin önemli bir özelliği, tedavide diüretik ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerine yanıtın yetersiz kalması ve ilacın kesilmesiyle tablonun düzelmesidir. 204

25 Dinççağ N. Bu önemli yan etkilerinden dolayı 2003 yılında ADA ve AHA (Amerikan Kalp Birliği) tiazolidinedion kullanımı ile ilgili bir rapor hazırlamıştır yılında revize edilen bu rapora göre tiazolidinedionlar, New York Kalp Cemiyeti kriterlerine göre (NYHA) sınıf I-IV olan tüm hastalarda kontrendikedir. Kullanımı sırasında kilo artışı ve ödem gelişirse hastalar kalp yetmezliği açısından dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Grubun ilk üyesi troglitazonun ciddi hepatotoksisitesi ve ölüm raporları nedeniyle piyasadan çekilmesine rağmen, pioglitazon için bu konuda önemli bir veri bildirilmemiş; aksine karaciğer enzimlerini düşürdüğü gösterilmiştir. Yine de karaciğer yetmezliği olan, karaciğer enzimlerinin normal değerin katı yüksek bulunduğu hallerde tiazolidinedion kullanılmamalıdır. Diğer yan etkiler anemi ve baş ağrısıdır. Ciddi hipoglisemi yapmaz, ancak hipoglisemiye yol açan diğer oral antidiyabetik ilaçlarla kullanıldığında dikkatle kullanılmalı ve hasta yakından izlenmelidir. Tiazolidinedionlarla ilişkili bir diğer tartışmalı konu kırık riskini artırıcı etkileri olup olmadığıdır. Pioglitazonun postmenopozal kadınlarda ve ileri yaştaki erkeklerde kırık riskinde artışa yol açtığı bildirilmiştir. Son yıllarda ileri sürülen bir başka yan etki de makula ödemi sıklığını artırdığı yönündeki bilgilerdir. Özellikle ödem saptananlarda riskin arttığı; bu nedenle ödem gelişmiş olan hastaların makula ödemi açısından da değerlendirilmesi önerilmektedir. Yakın zamanda sonuçları açıklanan iki gözlemsel (Fransız Ulusal ve USA Kaiser Permanente Sağlık Sigortası verileri) çalışma, pioglitazonu özellikle uzun süre ve yüksek doz kullanan erkeklerde mesane kanseri riskinde artış olduğunu ortaya koymuştur. Bu gelişme üzerine Fransa ve Almanya da bu ilacın yeni olgularda kullanılması durdurulmuştur. Pek çok araştırıcı, konunun kesinliğe kavuşturulması için ileriye dönük, uzun süreli izlem çalışmalarına ihtiyaç olduğunu vurgulamakta ve bu risk artışına rağmen, diğer antidiyabetik tedavilerin yeterli olmadığını, pioglitazon tedavisinden yarar görebilecek hastalar olduğunu belirtmektedir. Ancak bu grup hastalarda da mesane kanseri ve ilaca bağlı diğer riskleri en aza indirmek için bazı tedbirlerin alınması önerilmiştir. Bu öneri doğrultusunda ileri sürülen görüşe göre: Aktif veya mesane kanseri öyküsü bulunan veya sebebi belli olmayan makroskobik hematürisi olan diyabetlilerde pioglitazon kullanılmamalıdır. Halen pioglitazon kullanmakta olan ve hematüri, dizüri, pollaküri, bel ve karın ağrısı gibi yakınmaları olan hastalarda mesane kanseri yönünden gerekli tetkikler yapılmalıdır. Pioglitazon başlanması düşünülen hastalarda mesane kanseri risk faktörleri (yaş, sigara vs.) sorgulanmalı, fizik muayene ve tam idrar analizi yapılmalı, yarar gözetilenlere ilaç başlanmalıdır. Özellikle yaşlılarda pioglitazon verilmesi gerekiyorsa, mümkün olan en düşük dozda başlanmalı, uzun süreli kullanımdan kaçınmalıdır. Kontrendikasyonlar : Pioglitazon, konjestif kalp yetmezliğinin tüm evrelerinde, insülin kullanan hastalarda, Tip 1 diyabetlilerde, kronik böbrek yetmezliği olanlarda, çocuk yaş grubu ve puberte dönemindeki bireylerde, gebelikte, aktif karaciğer hastalığı (SGPT düzeyinin > 3 katı yüksek olduğu durumlar) ve osteoporozisi olanlarda, mesane kanseri riski yüksek olanlarda kontrendikedir. Özetle; tiazolidinedionlar antihiperglisemik etkinliklerinin yan s ra hiperinsülinemiyi azaltarak, endotel fonksiyonunu iyilefltirerek, mikroalbuminüri ve inflamatuvar belirteçleri azaltarak, dislipidemi (özellikle HDL-kolesterol düzeyinde) ve daha az olarak da kan bas nc nda iyileflmeler yaparak kardiyovasküler hastal k geliflimini engelleyen ilaçlard r. Özellikle konjestif kalp yetmezli i ve kilo ald r c yan etkileri nedeniyle günümüzde tedavinin birinci basama nda tercih edilen ajanlar de ildir. nsülin direnci ön planda olan hastalarda metformine eklenecek bir oral antidiyabetik ilaç düflünüldü ünde iyi bir seçenektir. En önemli yan etkileri kilo art fl, konjestif kalp yetmezli i, anemi, postmenopozal kad n ve erkekte kemik fraktürlerine yol açmas d r. Konjestif kalp yetmezli inin tüm evrelerinde, Tip 1 diyabetlilerde, kronik böbrek yetmezli i olanlarda, çocuk yafl grubu ve puberte dönemindeki bireylerde, gebelikte, aktif karaci er hastal ve osteoporozisi olanlarda, mesane kanseri riski yüksek olanlarda kontrendikedir. C. NSÜL N SALGILATICI (SEKRETOGOG) LAÇLAR Bu grupta pankreas beta-hücrelerinden insülin salınımını artıran sülfonilüreler ile etki mekanizması benzer, ancak etki süresi daha kısa olan glinidler (meglitinid analogları) yer alır (Tablo 12). Sülfonilüreler 1942 yılında tifo tedavisinde kullanılan gliprotiyazol isimli ilacın hipoglisemik etkisinin tesadüfen fark 205

26 Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavisinde Güncel Durum Up to Date on Diagnosis and Treatment of Diabetes Mellitus Tablo 12. İnsülin salgılatıcı ilaçlar (sekretogoglar) Jenerik adı Ticari adı Günlük doz Alınma zamanı Sülfonilüreler (İkinci kuşak sülfonilüre) Glipizid Minidiab 5 mg tb mg Günde 2 kez, kahvaltıda ve akşam yemeğinde Glipizid kontrollü Glucotrol XL 2.5, 5-20 mg Günde 1 kez, kahvaltıdan önce salınımlı formu 5, 10 mg tb veya kahvaltıda Gliklazid Diamicron, Betanorm, mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda Oramikron, Glumikron, (ve gerekirse akşam yemeğinde) Glikron 80 mg tb Gliklazid modifiye Diamicron MR 30, 60 mg tb, mg Günde 1 kez, kahvaltıdan önce salınımlı formu Betanorm MR, Efikas MR, veya kahvaltıda Hipoglis 30 mg tb Glibenklamid Gliben, Dianorm 5 mg; mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda Diyaben 3.5 mg tb (ve gerekirse akşam yemeğinde) Glimepirid Amaryl, Diaglin, Diameprid, 1-8 mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda Glimax, Glirid, Sanprid 1, 2, (ve gerekirse akşam yemeğinde) 3, 4 mg; Mepiriks 1, 2, 3 mg; Tideca 6, 8 mg tb Glibornurid Glutril 25 mg tb mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde) Glikuidon Glurenorm 30 mg tb mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde) Glinid grubu (GLN): Meglitinid analogları (MGA), kısa etkili sekretogoglar Repaglinid Diafree, Novonorm, mg Günde 3 kez, yemeklerden Novade 0.5, 1, 2 mg tb hemen önce Nateglinid Dialix, Teglix 120 mg; İncuria, mg Günde 3 kez, yemeklerden Starlix, 120, 180 mg; hemen önce Naglid 60, 120 mg tb edilmesiyle geliştirilen ilaçlardır. Gliprotiyazolün etkisinin daha da geliştirilmesi ve toksik etkisinin azaltılmasıyla önce birinci kuşak sülfonilüreler olarak adlandırılan tolbutamid, klorpropamid, tolazamid ve asetohekzamid elde edilmiştir. Sonraki yıllarda yan etkileri nedeniyle klinik kullanımları sınırlanmış; moleküler yapılarında değişiklikler yapılarak etkileri daha güçlü olan ikinci kuşak sülfonilüreler geliştirilmiştir. İkinci kuşak ajanlar günümüzde beslenme düzeni ve egzersize yanıtsız Tip 2 diyabetlilerde vazgeçilmez ilaçlardandır. Etki mekanizmalar : Sülfonilüre bileşikleri etkilerini pankreas üzerinde gösterir. Sülfonilüreler beta-hücreleri üzerindeki sülfonilüre reseptörlerine (SUR) bağlanınca ATP ye duyarlı potasyum (K ATP ) kanalları kapanır. K ATP kanalları iki tip alt üniteden oluşur. Kir 6.2 ünitesi yönlendirme işlemi yaparken, SUR-1 subünitesi kanalın açılıp kapanmasını düzenler. SUR ların farklı organlarda; örneğin adipoz dokuda SUR2B/Kir6.1, kardiyak miyozitlerde ve iskelet kasında SUR2A, düz kaslarda SUR2B gibi çeşitli izoformları da vardır. Sekretogogların hepsi SUR-1 alt ünitesine bağlanarak etki gösterir. Bağlanma afinite ve kinetiklerine göre sülfonilürelerin farmakolojik özellikleri şekillenir. Sekretogogun SUR a bağlanmasıyla beta-hücresi membranı depolarize olur, kalsiyum (Ca) kanalları açılarak intraselüler alana kalsiyum geçer ve sonuçta kazanılan enerji ile beta-hücresinde sentezlenmiş insülin içeren, sekresyona hazır granüllerin hücre yüzeyine ulaşması ve granüllerde depolanmış insülinin pinositozla sekrete edilerek portal dolaşıma geçmesi sağlanır. Sonuç olarak sülfonilüre preparatları insülin biyosentezini değil, insü- 206

27 Dinççağ N. lin sekresyonunu primer yoldan, yani glukozdan bağımsız olarak uyarır; suboptimal glukoz konsantrasyonunda da devam edebilir (Şekil 8). Bundan dolayı sülfonilüreler normogliseminin üzerindeki herhangi bir glisemi düzeyinde daha fazla insülin salınımı sağlar, bu da Tip 2 diyabetin karakteristiği olan insülin sekresyon defektini kısmen düzelterek dolaşımdaki insülin konsantrasyonlarını belirgin olarak artırır, böylelikle insülin direncini kısmen düzeltmiş olur. Sülfonilürelerin birincil etki mekanizması pankreatik beta-hücrelerinden insülin salınımını sağlamak ise de yapılan çalışmalarda ekstrapankreatik etkileri olduğu da gösterilmiştir. kinci kuflak sülfonilüreler: Birinci kuşak ilaçlardan kat daha potent ilaçlardır. İlaçların bazı özellikleri Tablo 13 te gösterilmiştir. Absorpsiyon, metabolizma ve eliminasyon yönünden farklılıklar gösterir. Genellikle karaciğerde metabolize edilir, idrar ya da safra yoluyla atılır. Birinci kuşak sülfonilürelerin aksine plazma proteinlerine iyonik bağlanmazlar, bu nedenle ilaç etkileşimleri daha düşüktür. APG düzeyinde ortalama mg lık bir düşüş sağlayabilirler; plaseboya göre A1C düzeyini ortalama %1-2 düşürür. Bugün kullanımda olanlar arasında küçük farklılıklar olmasına rağmen etkinlikleri eşittir. Etkinliği belirleyen preparatların absorpsiyonlarının farklı olmaları ve hastaların kişisel farklılıklarıdır. Yemekten 30 dakika önce verilmelidir. Düşük dozdan başlayarak istenilen kontrol sağlanana kadar 4-7 gün aralıklarla doz artırılır. Genel olarak önerilen maksimum dozun yarısına gelindiğinde sülfonilürelerin glukoz düşürücü etkisi plato yapar. Bu nedenle submaksimal doza ulaşıldığı halde yeterli etkinlik sağlanamayan durumlarda; sülfonilüre dozunu artırmak yerine; farklı etki mekanizmalı başka bir oral hipoglisemik ajan ile kombine edilmesi önerilmektedir. Sülfonilüreler monoterapide ve insülin dahil diğer tüm antihiperglisemik ajanlarla kombine kullanım için onaylanmıştır. Sülfonilürelere yan ts zl k: Sülfonilüre başlandıktan sonraki ilk ay içinde hastaların %5-10 unda yanıt alınamaz. Buna primer yanıtsızlık adı verilir. Bazı hastalarda ise sülfonilürelerle sağlanan iyi glisemik kontrol yıllar içerisinde bozulabilir. On yıl sülfonilüre GLUT-2 Glukoz ATP duyarlı K kanalı kapanır Ca ++ kanalı açılır Ca 2+ İnsülin K + Glukokinaz Glukoz Depolarizasyon Egzositoz Glukoz-6 fosfat Glikoliz ATP Granül translokasyonu Sülfonilüre reseptörü SUR1 ATP duyarlı K kanalı kapanır K + Depolarizasyon Şekil 8. Sülfonilürelerin etki mekanizması. 207