HASTANESİNDE İZLENEN KANDİDEMİ OLGULARININ EPİDEMİYOLOJİK ÖZELLİKLERİ VE RİSK FAKTÖRLERİNİN BELİRLENMESİ

Transkript

1 T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Doç. Dr. Figen KULOĞLU TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ HASTANESİNDE İZLENEN KANDİDEMİ OLGULARININ EPİDEMİYOLOJİK ÖZELLİKLERİ VE RİSK FAKTÖRLERİNİN BELİRLENMESİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Bahar YENİGÜN KOÇAK EDİRNE

2 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim boyunca ve sosyal yaşamda fikirlerini, emeğini ve desteğini cömertce sunan değerli hocam Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Filiz Akata ya, fikir ve önerilerinden her zaman yararlandığım kıymetli hocam Prof. Dr. Murat Tuğrul a, eğitimimin her aşamasında ve tez çalışmam sırasında katkılarını daima hissettiğim değerli hocam Doç. Dr. Figen Kuloğlu na, eğitimim süresince desteklerini her zaman gösteren hocalarım Doç. Dr. Özlem Tansel e, Yrd. Doç Dr. Aygül Doğan-Çelik e, ve Yrd. Doç. Dr. Zerrin Yuluğkurul a sonsuz teşekkür ederim. Ayrıca yetişmemde ve tezin gerçekleşmesinde emekleri olan diğer hoca ve arkadaşlarıma teşekkür ederim. 1

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 KLİNİK ENFEKSİYON TANIMLARI... 3 KANDİDEMİ... 5 GEREÇ VE YÖNTEMLER BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR EKLER 1

4 KISALTMALAR AIDS APACHE C CRP HIV I MİK R S S-DD SS SVK : Acquired Immune Deficiency Syndrome (Edinilmiş Bağışıklık Yetersizliği Sendromu) : Acute Physiology And Chronic Health Evaluation : Candida : C-Reaktif protein : Human Immunodeficiency Virus (İnsan Bağışıklık Yetmezlik Virüsü) : Intermediate (Orta derecede duyarlı) : Minimum İnhibitör Konsantrasyon : Resistant (Dirençli) : Sensitive (Duyarlı) : Sensitive-Dose Dependent (Doza bağlı duyarlı) : Standart sapma : Santral venöz kateter 1

5 GİRİŞ VE AMAÇ Yakın zamana kadar kanser veya organ nakli nedeniyle immünsüpresif tedavi alan hastalarda gelişen enfeksiyonların etkeni olarak bilinen mantarlar, günümüzde değişik hasta gruplarında giderek artan oranları nedeniyle önem kazanmaktadır. Son 20 yılda nozokomiyal mantar enfeksiyonlarında 2-12 kat artış görülmüştür (1). Yaşam süresinin tıbbi tedavilerdeki gelişmeye bağlı olarak uzaması ve fungal enfeksiyonlara duyarlı populasyonun artmasının yanı sıra yoğun bakım ihtiyacı olan hasta sayısının ve bu hastalara yapılan girişimlerin artışı, fungal enfeksiyonların daha sık görülmesinden sorumludur. Hastane kökenli mantar enfeksiyonlarının %80 kadarını kandida türleri oluşturmaktadır ve tüm hastane enfeksiyonlarının %5 inden sorumludur (2). Hastane kökenli enfeksiyonların sürveyans çalışmalarında, kandidaların kan kültüründen üretilen mikroorganizmalar içinde dördüncü sırada yer aldığı ve önemli oranda morbidite ve mortaliteye neden olduğu gösterilmiştir (3). Bu nedenle mantar enfeksiyonlarında epidemiyolojik özellikler ve risk faktörlerinin iyi anlaşılması ve araştırılması, korunma ve tedavi stratejilerinin geliştirilmesini sağlayacaktır. Klinik belirti ve bulgular ile birlikte en az bir kan kültüründe bir kandida türünün izole edilmesi kandidemi olarak tanımlanır. Büyük çoğunluğunda kaynak endojen flora olmasına rağmen etken bazen çevreden ve başka insanlardan da bulaşabilmektedir. Kan kültüründen izole edilen kandida türleri arasında en sık karşımıza çıkan C. albicans olmakla birlikte son yıllarda albicans-dışı kandida türlerinde artış bildirilmektedir (4,5). Kandidemi insidansının artmasından birçok faktör sorumlu bulunmaktadır. Bazı çalışmalara bakıldığında; yoğun bakım ünitesinde uzun süre kalma, geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı, santral venöz katater kullanımı, uzun süreli hastanede yatış, parenteral 1

6 beslenme, steroid kullanımı, kronik böbrek yetmezliği, kandidemi gelişimine katkı sağlayan önemli risk faktörleri olarak tespit edilmiştir (6-12). Görülmektedir ki; hastane ortamının kendisi ve bu ortamda yapılan girişimler kandidemi gelişmesi ve yayılımı için kaynak oluşturmaktadır. Yüksek mortalite ile ilişkili olan bu enfeksiyonların risk faktörlerinin daha iyi anlaşılması mortalite oranında ve tedavi maliyeti üzerinde olumlu etkiler yapacaktır. Bu retrospektif vaka-kontrol çalışmasında hastanemizin kandidemi ile ilgili demografik ve epidemiyolojik verilerinin saptanması, kandidemi gelişimi ve mortalite ile ilişkili risk faktörlerinin ortaya çıkarılması amaçlanmıştır. 2

7 GENEL BİLGİLER Kandida türleri memelilerin deri, gastrointestinal sistem ve genital sistemlerinde normal florada bulunan mikroorganizmalardır. Kandidalar 3-5µm çapında, yuvarlak veya oval, tomurcuklanarak çoğalan maya şeklinde funguslardır. Doğada 200 e yakın türü bulunmakla birlikte çok az kısmı insanda hastalık oluşturur. C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei ve C. tropicalis kandidiyazların %95 inden fazlasına sebep olmakta ve bu türler insanlarda yüzeyel ve derin (yaygın/sistemik) olmak üzere çok çeşitli hastalıklara sebep olabilmektedir (13). KLİNİK ENFEKSİYON TANIMLARI Kandida türüne ait organizmaların neden olduğu enfeksiyonlar için kandidiyaz terimi kullanılmaktadır. Kandidiyaz olgularında enfeksiyon müköz ve kütanöz bölgelerde (yüzeyel kandidiyaz) olabildiği gibi tek bir organda sınırlı (lokal invaziv) veya yaygın enfeksiyon (dissemine/derin invaziv) olarak da karşımıza çıkabilir (14). Yüzeyel enfeksiyonlar genellikle toplum kökenlidir ve ciddi mortaliteye yol açmaz. Derin invaziv enfeksiyonlar ise daha çok nozokomiyal (hastane) kökenlidir. Tek bir organa sınırlı lokal invaziv kandida enfeksiyonları içinde özefajit, gastrointestinal kandidiyaz, alt üriner sistem kandidiyazisi, pulmoner kandidiyaz, merkezi sinir sistemi kandidiyazisi, kardiyovasküler kandidiyazlar, renal kandidiyaz, peritonit, osteomyelit, artrit, endoftalmit sayılabilir (15). İdrarda kandida üremesi yaygındır ancak bu durum genellikle idrar yolu enfeksiyonunu işaret etmez. Uzun süreli antibiyotik kullanımı ve üriner sisteme yönelik kateter uygulanması gibi nedenlerle kandidüri insidansında ciddi bir artış saptanmıştır. Yatan 3

8 hastalarda saptanan kandidürinin idrar yolu enfeksiyonu veya kolonizasyon veya kontaminasyon etkeni olduğunu belirlemek önemlidir. Ancak bu ayrımı yapabilmek güçtür. Kandidürinin enfeksiyona bağlı olduğu, sistoskopi veya biyopsi ile doku invazyonu veya mantar topunun saptanması ile kanıtlanabilir. Kandidüride etken olarak ilk sırayı C. albicans almaktadır. İatrojenik kandidürisi olan hastaların çoğunda spontan iyileşme görülür. Diabetik hastalar, üriner sistemde taşı ya da obstrüksiyonu olan hastalarda ise tedaviye direnç ya da mesanede mantar topu akla gelmelidir. Kandida sistiti çoğunlukla katetere bağlı komplikasyon olarak karşımıza çıkar fakat diabetik hastalarda kateter olmaksızın gelişebilir (16). Yaygın invaziv kandida enfeksiyonları üç formda görülür: Kandidemi, akut yaygın (dissemine) kandidiyaz ve kronik yaygın kandidiyaz. Akut yaygın kandidiyaz sistemik bir enfeksiyondur ve genellikle antibakteriyel tedaviye direnç gösteren bir ateş vardır. Nötropenik olan ve olmayan hastalarda görülebilir. En sık rastlanan komplikasyonlar: Menenjit, beyin apsesi, renal apse, myokardit, endokardit, endoftalmit ve kütanöz apselerdir. Kronik yaygın kandidiyaz çoğunlukla lösemili hastaların nötropenik döneminde ortaya çıkar ve herhangi bir organ tutulumu belirtisi olmayabilir ancak ısrarcı ateş vardır. Nötrofil sayısı normale dönse de ateş ve kilo kaybı devam eder. Karaciğer ve dalak büyüyebilir, alkalen fosfataz genellikle çok yüksek olup bilgisayarlı tomografide çoklu lezyonlar görülür. Tanı biyopsi materyalinin mikroskopik incelemesinde mantarın görülmesi ile doğrulanır. Ancak kültür pozitifliği %30 dur; kan kültürleri ise negatiftir. En sık etken C.albicans ve C. tropicalis tir. Klinik olarak enfeksiyon belirti ve bulgularının olduğu ama herhangi bir organ tutulumunun eşlik etmediği bir hastada en az bir kan kültüründe kandida izole edilmesi kandidemi olarak tanımlanır. Genel durumu düşkün, yaşlı, bağışıklığı baskılanmış hastalarda klinik belirti ve bulgular görülmese bile kan kültüründen kandida izole edilmesi anlamlı kabul edilmeli ve enfeksiyonun akut etkilerini ve uzun dönem sekellerini önlemek üzere tedavi edilmelidir. 4

9 KANDİDEMİ Candida Türlerinin Mikrobiyolojik Özellikleri Candida cinsi içindeki mayaların makroskopik ve mikroskopik özellikleri birkaç istisna dışında farlılık göstermez. Hepsi, 25 ya da 37 ºC de 2-3 günde Sabouraud dekstroz agarda 2-3 mm çapında, beyaz veya krem renginde, uzayan inkübasyonla birlikte kıvrımlı hale gelen mat ya da parlak koloniler oluştururlar (17). Türler arası morfolojik farklılıklar mısır unlu agar gibi özel besiyerlerinde saptanabilir. Candida cinsinde yer alan blastosporlar çoğunlukla anamorf (aseksüel) organizmalardır. Ancak bazıları telemorf (seksüel) evreye de sahiptir. Kandidalar tomurcuklanarak çoğalır ve çoğu yalancı hif oluşturur (17). C. albicans gerçek hif oluşturma özelliğine de sahiptir. Epidemiyoloji Kandidemiler invaziv kandida enfeksiyonlarının %50-70 ini oluşturur. Candida türleri Amerika da hastane-kökenli kan dolaşımı enfeksiyonlarının %8-10 una sebep olurken, koagülaz-negatif stafilokok, Staphylococcus aureus ve enterokoklardan sonra dördüncü sıraya oturmuştur (2). Kandidemi ve invaziv kandidiyaza atfedilen mortalite ise %10-49 dolayındadır (13). İnvaziv kandida enfeksiyonlarının maliyeti de yüksektir. Her bir invaziv kandida enfeksiyonunun Amerikan doları maliyete neden olduğu hesaplanmaktadır (18). Kandida türlerinin çoğu ilkel hayvanlardan ve çevreden izole edilmekle birlikte, insan enfeksiyonları genellikle endojen kökenlidir. İnsan vücudunda gastrointestinal sistem, orofarenks, vajen ve deri olmak üzere çeşitli bölgelerden izole edilebilir. C. albicans en sık izole edilen tiptir. İkinci en sık görülen C. tropicalis en fazla orofarenksden, C. glabrata vajen ve gastrointestinel sistemden izole edilir. C. albicans diğer türlere göre çevreden çok az izole edilir. Yiyecek ve içecek kontaminantı olarak en fazla C. krusei, C. tropicalis, C. parapsilosis ve C. guillermondii saptanmaktadır (17). Kandida türleri ve neden olduğu enfeksiyonlar Tablo 1 de verilmiştir. Kandidemi oluşumunda ekzojen ve endojen faktörler rol oynamaktadır. Bu faktörler arasında en önemli yeri granülositopeni tutar. Çoğunlukla hastalığa hastanın kendi florası kaynak oluşturur. Gastrointestinal sistem kolonizasyonu çok önemli olmakla beraber, deri 5

10 kolonizasyonu da özellikle damar içi kateteri olan hastalarda önemlidir. Tablo 2 de ülkemizdeki bazı merkezler de dahil olmak üzere çeşitli merkezlerdeki kandidemi insidansı görülmektedir ve on bin başvuruda 1.7 ile 18.9 arasında değişmektedir (13,19-22). Tablo 1. Kandida türleri ve sık neden olduğu enfeksiyonlar Tür C: Candida Klinik tablo C. albicans Mukokütanöz enfeksiyonlar: özefajit, vajinit Derin yerleşimli enfeksiyonlar: piyelonefrit, peritonit Hematojen enfeksiyonlar: kandidemi, menenjit C. parapsilosis Kandidemi, yabancı cisim ile ilişkili enfeksiyonlar, kontamine solusyonlar ile ilişkili enfeksiyonlar Yenidoğandaki çoğu kandidemiden sorumlu ajan C. tropicalis Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda kandidemi ve sistemik kandidiyaz Kandidemiye ciddi myalji ve myozit eşlik edebilir C. glabrata Sistemik kandidiyaz, kandidemi ve üriner sistem enfeksiyonu C. krusei Kandidemi, endoftamit ve yenidoğanda ishal Tablo 2. Farklı merkezlerden başvuruda kandidemi görülme oranı Merkezler Amerika 5-11 Avrupa ülkeleri Kanada 4.5 Dokuz Eylül Üniversitesi Hastanesi 5.6 Uludağ Üniversitesi Hastanesi 18.9 Görülme oranı C.albicans insanların ve sıcak kanlı hayvanların gastrointestinal ve genitoüriner sistemlerinin florasında bulunmakta fakat besinler üzerinde, toprak ve atmosferde uzun süre canlılığını koruyamamaktadır. C.albicans insanların kutanöz, mukozal ve sistemik enfeksiyonlarında en sık izole edilen tür özelliğini taşımaktadır (23). Sağlıklı deri florasında düzenli yerleşim göstermez, fakat derinin harabiyeti ve çevresel değişiklikler nedeni ile çoğalarak enfeksiyona yol açabilir. 6

11 Kandida kolonizasyonunda vulvovajinal bölge önemli bir yer tutmaktadır. Sağlıklı kadınlarda vulvovajinal kandida taşıyıcılığı %6 ile %20 arasında değişmektedir ve en sık görülen türler C.albicans (%60), C.glabrata (%5-16) ve C.parapsilosis (%9) olarak sıralanır (24). Taşıyıcılık AIDS hastalarında, antibiyotik alanlarda, diabetik hastalarda ve hamilelik döneminde daha fazladır (25-27). Oral kandida taşıyıcılığı sağlıklı insanlarda %25-50 arasındadır. Bu kolonizasyonda en sık etken %70-80 oranı ile C. albicans tır. Oral kandida kolonizasyonu diabetik hastalarda, takma diş kullananlarda, kanser hastalarında ve HIV pozitif olgularda artış gösterir. HIV pozitif hastalarda albicans-dışı kandidalarda (%21) yüksek oranda görülmektedir (28). Kandida türlerinin en önemli kaynağı sindirim sistemi olup sağlıklı kişilerde %80 oranında taşıyıcılık bildirilmiştir ve sırası ile C.albicans (%50-70), C.glabrata (%9) ve C.parapsilosis (%5) en sık izole edilen Candida türleridir (29). Nozokomiyal kandida enfeksiyonları, kişinin kendi oral veya sindirim sistemindeki maya florasının aşırı üremesi sonucu meydana gelir ve bu da temel mekanizmayı oluşturur. Tüm nozokomiyal fungal enfeksiyonlar içinde Candida türlerine bağlı enfeksiyonlar %80 oranında bildirilmektedir ve kan kültürlerinden izole edilen en sık dördüncü etken olarak gösterilmektedir (2, 30). Bir çalışmada nozokomiyal enfeksiyonlardaki mortalitenin %40 ında etken olarak kandida enfeksiyonları bildirilmiştir (31). Nozokomiyal kandida enfeksiyonlarında son yıllarda görülen artıştan bir takım faktörler sorumlu tutulmuştur. Kanser, diabet ve AIDS gibi hastalıklar nedeni ile bağışıklık sistemi baskılanmış hasta popülasyonunun artması en önemli nedenlerden birisidir. Sitotoksik kemoterapötik ajanların ve geniş etki spektrumu olan antibiyotiklerin yaygın kullanımı, yoğun bakım ünitelerindeki yaşam destekleyici sistemlerin giderek artması diğer faktörler arasında sayılabilir (32). Karın içi cerrahi işlemler de kandidiyazis açısından risk faktörüdür. Buradaki mekanizmanın geniş etki spektrumlu antibiyotik kullanımı ile gastrointestinal ve kütanöz bakteriyel floranın azalıp kandida florasının artması ve cerrahi işlemin de penetrasyonda ve yayılımda kolaylaştırıcı olduğu düşünülmektedir (33,34). Diğer risk faktörleri arasında santral venöz kateter kullanımı, yoğun bakımda uzun süreli yatış, mekanik ventilasyon, hemodiyaliz, nötropeni, idrar kateteri varlığı ve parenteral beslenme sayılabilir (33,35). Albicans-dışı kandida sıklığı 1990 lardan itibaren artış göstermeye başlamıştır. Bu artıştan azol grubu ilaçların kullanıma girmesi sorumlu tutulmuştur (32,35). Öncesinde azol grubu ilaçla tedavi gören veya azol profilaksisi alan kişilerde C.albicans enfeksiyonlarında nisbi azalma görülürken C.krusei ve C.glabrata enfeksiyonlarında artış görülmüştür (36-38). 7

12 Kanserli hastalar incelendiğinde solid tümörlü hasta grubunda en sık etken C.albicans (%70) iken, hematolojik kanserlilerde albicans-dışı türler (%64) daha sık oranda görülmektedir (37,39,40). Flukonazole olan doğal direnci nedeni ile C.krusei özellikle flukonazol profilaksisi uygulanan merkezlerde sorun oluşturmaktadır. Bu türe bağlı enfeksiyonlar en sık nötropenik kanser hastalarında görülüp bunlar içinde lösemiler ilk sırayı almaktadır (37,38, 41-43). C.glabrata kandidemi olguları içinde %2-45 arasında değişen oranlarda bildirilmektedir (36,44-46). Solid tümörlü ve hematolojik kanserli hastalarda en yüksek mortaliteye sahip olduğu gösterilmiştir (37). Kandidemi dışında en sık pyelonefrit ve yara enfeksiyonlarına neden olmaktadır. C.parapsilosis özellikle çocuklarda sık görülmekte olup albicans-dışı türler içinde %10 un üzerinde bildirilmiştir (32,36,45-47). Slime oluşturmaları ve sentetik yüzeylerde kolaylıkla kolonize olmaları nedeni ile uzun süreli santral venöz kateter kullanımı ve total parenteral beslenme bu etken için risk faktörleri arasında yer alır (47-49). Mortalitesi en düşük albicans-dışı tür olarak tanımlanmaktadır. Bununla birlikte kandidemilerde metastatik enfeksiyon yapma oranı en yüksek bildirilen türdür (48). C.tropicalis, albicans-dışı türlerden en sık görülenlerdendir ve diğerleri gibi hematolojik malignitesi olan hasta grubunda yaygın bir etkendir (37). Azol grubu ilaçların kullanıma girmesiyle sıklığında herhangi bir artış gösterilmemiştir (37,38,42). Nötropeni bu türde önemli bir risk faktörüdür. Yayılım potansiyelinin fazla olması nedeni ile mortalite oranı yüksek bildirilmiştir (%33-90) (50). C.guillermondii insanlarda nadiren enfeksiyon nedenidir. Bir çalışmada solid ve hematolojik maligniteli hastalarda %5.5 oranında bildirilmiştir (37). Kandidemiler içinde nadiren izole edilen C.lusitaniae amfoterisin B ye doğal dirençli olması nedeni ile önemlidir. Yapılan bir metaanalizde 23 kökenin tümünün amfoterisin B ye dirençli olduğu bildirilmiştir (51). Özellikle hematolojik malignitesi olan veya kemik iliği transplantasyonu yapılmış hastalarda son on beş yılda albicans-dışı türler giderek artan bir sıklıkla görülmektedir. Görülme sıklığı 1990 yılından önce %10-40 oranında iken günümüzde %35-65 e yükselmiştir. Tüm türler göz önüne alındığında mortalite oranı C.albicans ile benzer iken (%15-35), türler kendi arasında ayrı ayrı incelendiğinde en yüksek mortalitenin %40-70 ile C.tropicalis ve C. glabrata ya ait olduğu; en düşük mortalitenin de C.parapsilosis ile olduğu bildirilmiştir (50). 8

13 Patogenez Üç aşamada özetlenebilir. Birinci aşama, belli vücut bölgelerinde kandida kolonizasyonudur. Bu durum genellikle geniş spektrumlu antibiyotiklerin kullanılması sonucunda karşımıza çıkar. İkinci aşama normal mukoza ve/veya cilt bariyerinin bozulmasıdır. Bozulma daha çok kemoterapi ilaçlarının veya radyoterapinin yol açtığı mukozit ve santral venöz kateterler yoluyla olmaktadır. Üçüncü aşama ise bağışıklık sisteminin baskılanmasıdır. Nötropenide olduğu gibi fagositer fonksiyonların bozulduğu durumlarda kandidalar derin dokulara ulaşır ve burada çoğalır (18). Kandidemi de Tür Dağılımı Hastalıkların çoğundan 5 tür sorumludur ve bu türlerin görülme sıklığı çeşitli coğrafi bölgelere göre farklılık göstermektedir (Tablo 3) (52). C. albicans tüm bölgelerde en fazla izole edilen türdür. Kuzey Amerika da C. glabrata ikinci sırada izole edilen ve potansiyel olarak dirençli olabilen bir türdür (53). Yoğun flukonazol kullanımı bu türün sık görülmesinde etken olabileceği ileri sürülmüştür. İleri yaşlarda görülen bir tür olup, kanser hastalarında gastrointestinal sistemde kolonize olarak endojen yolla kandidemiye yol açar. Tablo 3. Kandidemi etkeni türlerin bölgelere göre yüzde dağılımı Bölge Merkez sayısı C. albicans C. glabrata C. parapsilosis C. tropicalis C. krusei Diğer Asya-Pasifik Avrupa Latin Amerika Kanada Amerika Toplam C: Candida Kuzey Amerika dışındaki bölgelerde C. parapsilosis, C. albicans dan sonra ikinci sırada yer almaktadır. Bu tür deri florasında bulunmakta ve özellikle damar içi kateteri olan hastalarda sorun oluşturmaktadır. Yenidoğan ve pediatrik yaş grubunun önemli bir etkenidir (53). C. tropicalis, gastrointestinal sistemde kolonize olan bir tür olup, özellikle nötropenik hastalarda kolonizasyonun ardından kandidemi oluşma riski bu türde %80 lere kadar çıkar. 9

14 C. krusei %2-4 oranında gastrointestinal sistemden kaynaklanan kandidemilere sebep olmaktadır. Yüksek mortalite ile seyretmesi antifungal tedaviye kötü yanıt vermesindendir (53). Ülkemizdeki bazı merkezlerden yapılan çalışmalarda C.albicans ve C. parapsilosis ilk iki sırayı almaktadır (Tablo 4) (22, 54-56). Tablo 4. Ülkemizde bazı merkezlerde kandidemi olgularında tür dağılımı (%) Merkez Dönem C. C. C. C. C. krusei albicans glabrata parapsilosis tropicalis Bursa İzmir İstanbul Ankara C: Candida Kandidemi ve İnvaziv Kandidiyazda Tanı Günümüzde invaziv kandidiyaz enfeksiyonların erken tanısı açısından gerek serodiagnostik yöntemler gerekse görüntüleme yöntemleri üzerine yoğun çalışmalar devam etmektedir. Hastaların doku örneklerinde mantar elemanlarının gösterilmesi veya bu örneklerin kültürlerinde etken mantarın üretilmesi altın standarttır. Febril nötropeni hastalarında, trombositopeni ve genel durum bozuklukları sebebi ile biyopsi ve derin doku örneklerinin alınması mümkün olmamaktadır. Genel olarak tanı yöntemleri kültüre dayalı tanı yöntemleri ve kültüre dayanmayan tanı yöntemleri olarak iki ayrı grupta ele alınabilir (Tablo 5) (57). Tablo 5. İnvaziv fungal enfeksiyonlarda tanı yöntemleri Kültüre dayalı tanı yöntemleri Kültüre dayanmayan tanı yöntemleri Doku-sekresyon kültürleri - Kan - Bronkoalveoler lavaj - Balgam - İdrar - Apse drenajı - Cilt ve doku-organ biyopsileri Serolojik ve moleküler tanı yöntemleri - Galaktomannan - Beta-glukan - Polimeraz zincir reaksiyonu - Mannan, enolaz, D-arabinitol, hsp60 Diğer - Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi - Patolojik inceleme 10

15 Mikrobiyoloji laboratuvarına, mantar enfeksiyonu ön tanısı ile gönderilen bütün örnekler direkt mikroskobi ile incelenmelidir. Direkt örnekte mantar elemanları görülmesi, kliniğe hızlı bir ön bilgi verilmesine olanak tanır. Bazı koşullarda sadece direkt örnekte mantar elemanlarının görülmesi tanı için yeterlidir. Kültür sonucu beklenmeden tedavi başlanabilir. Ayrıca direk örnekte mantar elemanlarının varlığı kültürde üreyen kolonilerin kontaminasyon olmadıklarını da destekleyecektir. Fungal enfeksiyon tanısı için kullanılan besiyerleri %5 koyun kanlı agar, EMB agar gibi genel mikrobiyolojik besiyerleridir. Özellikle mantarlar için önerilen Sabouraud dekstroz agar besiyeridir. Mısır unu agar mayaların hücresel şekilleri, yalancı ve gerçek hif varlığı, klamidospor oluşturma özellikleri için kullanılan besiyeridir. Klamidospor oluşturan iki yakın tür, C. albicans ve C. dubliniensis, klamidosporların tek tek ya da üzüm salkımı şeklinde olmaları ile birbirinden ayrılır. Floralı bölgelerden alınan klinik örnekte üreyen mayaların koloni sayısı önemlidir. Maya koloni sayısı, kolonizasyon ile gerçek enfeksiyonu ayırmada, hastanın kliniği ile birleştirilmelidir. Steril vücut bölgelerinden izole edilen mayalar, klinik örnekte yoğun üreyen mayalar, bağışıklık sistemi baskılanmış konaklarda, tekrar tekrar izole edilen mayalar veya fungal enfeksiyon düşünülen hastalardan izole edilen mayalar mutlaka cins ve tür düzeyinde tanımlanmalıdır. Mikroskopik inceleme ve gram boyama ile bazı özellikler saptanabilir. Maya kolonisi örneği, tavşan veya insan serumunda 2-3 saat bekletildiğinde, çimlenme borusu (germ tüp) oluşturabilir. Hif ve yalancı hif bulunması ya da bulunmaması önemlidir. C. glabrata asla hif oluşturmaz. Çimlenme borusu deneyinden sonra mısır unu agarda morfoloji incelenir. Ardından karbonhidrat asimilasyonu özelliklerini gösterebilmek için hazır sistemler kullanılabilir. Şekil 1 de maya cinsi mantarların identifikasyon algoritması görülmektedir (57). 11

16 C: Candida Şekil 1. Maya cinsi mantarların identifikasyon algoritması Kandidemi Risk Faktörleri İnvaziv kandida enfeksiyonlarının yüksek mortalitesi, bu enfeksiyonların gelişme riski yüksek hastaları önceden belirleyip erken tedavi veya profilaksi başlama yönünde bir yaklaşımın gelişmesine neden olmuştur. Hangi hastaların empirik tedaviden fayda görebileceğini belirlemek üzere çok sayıda çalışma yapılmış ve bir takım risk faktörleri tanımlanmıştır (Tablo 6) (58). Uzun yıllardır bilinen risk faktörleri olmalarına karşın empirik antifungal tedaviyi yönlendirmede bugüne kadar başarılı bir şekilde kullanılamamışlardır. Halen bu faktörlerin invaziv kandida enfeksiyonları ile nedensellik ilişkisi içinde bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Yoğun bakımda yatan hastalar için özellikle büyük gastrointestinel operasyonlar, santral venöz kateter kullanımı, şiddetli sepsis, hemodiyaliz yapılan günler, total parenteral beslenme süresi, eritrosit süspansiyon transfüzyonu risk faktörleri arasında sayılabilir (59). 12

17 Tablo 6. Hastanede yatan hastalarda kandidemi gelişimi için risk faktörleri Faktörler Faktörler Kateter kullanımı* Yaş Hastanede veya yoğun bakımda yatış (süre)* Malignite Antikrobiyal ajan kullanım öyküsü (sayı/süre)* Kortikosteroid kullanımı Kemoterapi* Hiperglisemi Daha önce kolonize olma* Ağır akut pankreatit Mide asidinin baskılanması* Genel anestezi gerektiren cerrahi Total parenteral beslenme* Solid organ veya kök hücre nakli Nötropeni (<500/mm³)* Kandida kolonizasyonu Gastrointestinal cerrahi* Mekanik ventilasyon Böbrek yetmezliği/hemodiyaliz* Hastalığın ağırlığı *Bağımsız risk faktörü Tedavi Yaklaşımı Kandida enfeksiyonu için profilaktik (koruyucu) tedavi oldukça tartışmalıdır. Son 5 yıl içinde en önemli gelişme bu alana iki yeni ajanın girmesi olmuştur. Vorikonazol oral formu nedeni ile ümit verici olup profikaksi çalışmaları devam etmektedir. Bunun yanında posakonazol profilaksisi ile ilgili yapılan yayınlar oldukça yüz güldürücü olup, giderek kullanımı artmaktadır (60,61). Prospektif kontrollü çalışmalarda allojenik kemik iliği ve kök hücre transplant alıcılarında başarılı sonuçlar gözlenmiştir (62,63). Bu hastalarda nötropeni riski varlığı süresince flukonazol (400 mg/gün), posakonazol (200mg x 3 /gün), ya da mikafungin (50 mg/gün) kullanımı tavsiye edilmektedir (64). Güncel kılavuzlara bakıldığında organ transplantasyonu yapılan hastalarda (karaciğer, pankreas, ya da ince bağırsak) flukonazol ( mg/gün) ya da lipozomal amfoterisin B (1-2 mg/kg/gün) profilaksisi 7-14 gün süre ile postoperatif dönemde önerilmektedir. Cerrahi yoğun bakım hastalarında yaygın kandidiyaz insidansının yüksek olduğu biliniyor ise postoperatif flukonazal (400 mg/gün) profilaksisi kullanılmalıdır (64). Kemoterapiye bağlı nötropenik hastalarda nötropeni süresince flukonazol (400 mg/gün), posakonazol (200mg x 3 /gün), ya da kaspofungin (50 mg/gün) ile profilaksi yapılması önerilmektedir. Flukonazol kullanımı kandida enfeksiyonlarını önleme açısından yarar sağlamış ise de, küf mantarları bir süre sonra bu grupta en önemli tehdit haline gelmiştir. Sekonder profilaksi; daha önceden fungal enfeksiyon geçiren hastalarda yeni bir kemoterapi öncesi antifungal profilaksi uygulanması, özellikle kök hücre nakli yapılacak 13

18 hastalar için onaylanmış bir yaklaşımdır. Bu yaklaşıma rağmen kök hücre nakli yapılanların üçte birinde fungal enfeksiyon gelişebilir (64). İnvaziv fungal enfeksiyon sonrası tedavi alanlarda yapılan bir çalışmada vorikonazol ve lipozomal amfoterisin B ile relaps oranı %10 un altındadır (64,65). Empirik tedaviye karar verirken hastanın hemodinamik açıdan stabil olup olmadığı, bağışıklık sisteminin durumu ve etken olabilecek kandida türü gözetilmelidir. Hemodinamik açıdan stabil olan, bağışıklığı baskılanmamış hastalarda flukonazol ilk tercih edilmesi gereken ajandır. Düşük yan etki profili ve maliyeti, uzun yıllardır denenmiş olması flukonazolu avantajlı kılmaktadır. Kandidemide mortaliteyi etkileyen faktörlerden birisi uygun tedaviye ne kadar erken başlandığıdır (66). Bu nedenle özellikle hemodinamik açıdan stabil olmayan hastaların tedavisinde albicans-dışı kandida türlerinin de hedeflenmesi gereklidir (65,67). Nötropenik hastalar, hemodinamik açıdan stabil olsalar da fungusidal bir ajanla tedavi edilmeleri daha uygun olacaktır. Ancak bu grup hastalarda fungostatik ajan flukonazolün etkin olduğuna dair yayınlar vardır (62,63). Son 30 gün içerisinde flukonazol tedavisi almış ya da halen almakta olan hastalarda ve C. krusei ya da C. glabrata ile kolonize olduğu bilinen hastalarda gelişen kandidemilerin empirik tedavisinde flukonazol kullanılmamalıdır. Empirik tedaviye bu şekilde başlandıktan sonra tedavi devamında hastanın genel durumu, empirik tedaviye yanıtı ve izole edilen kandida suşu ve duyarlılığına göre değişim yapılmalıdır (Şekil 2) (67). Uygun tedaviye rağmen yanıt alınamayan hastalarda metastatik enfeksiyon yönünden (endokardit, hepatosplenik apseler, endoftalmit, osteomyelit vb.) araştırılmalıdır. Kandidemili hastalarda eğer varsa santral venöz kateter mutlaka çekilmelidir. Bu yaklaşımın mantığında ise mayanın vucuda giriş için kateteri yol olarak kullanması, santral venöz kateterde gelişen biofilmin fungusun yerleşimi ve yaşaması için korunaklı bir bölge olması ve flukonazolün biofilme penetrasyonun iyi olmaması yatmaktadır (59). Öte yandan kandidemi hastalarında santral venöz kateterin çekilmemesi mortaliteyi arttıran bağımsız bir faktördür. 14

19 C: Candida Şekil 2. Kandidemi tedavisinde empirik tedavi algoritması Günümüzde kullanılan antifungal ajanlar amfoterisinler, azoller ve ekinokandinler olarak gruplandırılabilir (67,68). Uzun yıllar kandidemi için standart tedavi klasik amfoterisin olmuştur. Toksisitesi nedeni ile amfoterisinin kullanımı sorunludur ancak lipozomal amfoterisinin bulunması ve bu ajanın daha az toksisiteye sebep olması alternatif ilaç olarak kullanılmasına neden olmuştur. Flukonazol günümüzde en sık kullanılan ve iyi tolere edilen bir antifungal ajandır. Bazı izolatlar için doz-bağımlı direnç nedeni ile daha yüksek dozlarda kullanılması tavsiye edilmektedir (65,67). Vorikonazol ise C. glabrata ve C. krusei ile enfekte hastalarda oral formunun da olması nedeni ile iyi bir alternatiftir. Itrakonazol ve posakonazol gibi yeni ajanların etkinliğinin daha iyi değerlendirilmesi için yeni çalışmalara ihtiyaç vardır. Ekinokandinler maya hücre duvarını hedeflerler. Kaspofungin, mikafungin ve anidulafungin gibi sadece intravenöz kullanılan formları mevcuttur. Birbirlerine olan üstünlükleri henüz kanıtlanmamıştır yılında yayınlanan tedavi klavuzuna göre tedavi aşağıdaki gibi yönlendirilir (68): 1. İnvaziv kandidiyazis şüphesi olan nötropenik olmayan olgularda empirik tedavi: a. Flukonazol (800 mg yükleme, 400 mg idame) b. Kaspofungin (70 mg yükleme, 50 mg idame) c. Anidulafungin (200 mg yükleme, 100 mg idame) 15

20 d. Mikafungin (100 mg) Hastalığı ağır, son zamanlarda azol kullanmış ve enfeksiyonun C. glabrata ve C. krusei den kaynaklanma riskinin yüksek olduğu durumlarda ekinokandinler tercih edilmelidir. 2. İnvaziv kandidiyazis şüphesi olan nötropenik olan olgularda empirik tedavi: a. Lipozomal amfoterisin B (3-5 mg/kg/gün) b. Kaspofungin (70 mg yükleme, 50 mg idame) c. Vorikonazol (6 mg/kgx2/gün yükleme, 3 mg/kgx2/gün idame) d. Flukonazol (800 mg yükleme, 400 mg idame) Profilaksi amaçlı azol kullanmış olan hastalarda empirik tedavi için azol kullanılmamalıdır. 3. Nötropenik olmayan olgularda kandidemi tedavisi: a. Flukonazol (800 mg yükleme, 400 mg idame) b. Kaspofungin (70 mg yükleme, 50 mg idame) c. Anidulafungin (200 mg yükleme, 100 mg idame) d. Mikafungin (100 mg) Flukonazol; hastalığı ağır olmayan ve son zamanlarda azol kullanmamış hastalarda tercih edilmelidir. Ekinokandinler ise hastalığı ağır ya da son zamanlarda azol kullanım öyküsü olanlarda ya da C. glabrata şüphesi var ise tercih edilmelidir. Ekinokandin bulunmayan bölgelerde flukonazol alternatifi olarak amfoterisin B kullanılabilir. C. parapsilosis enfeksiyonlarında flukonazol kullanılmalıdır. 4. Nötropenik olan olgularda kandidemi tedavisi: a. Kaspofungin (70 mg yükleme, 50 mg idame) b. Mikafungin (100 mg) c. Anidulafungin (200 mg yükleme, 100 mg idame) d. Lipozomal amfoterisin B (3-5 mg/kg/gün) Tedavi süresi kesin olarak belirlenmemiş olmakla birlikte, tedavinin son pozitif kan kültüründen sonra en az 14 gün daha sürdürülmesi önerilmektedir. Ancak toplam süre klinik yanıt ve metastatik lezyon varlığında daha da uzatılabilir. Burada dikkat edilmesi gereken nokta kan kültürlerinin negatifleşmesi tedavi süresinin belirlenmesinde önemli rol oynadığı 16

21 için hastanın takibinde 2-3 günde bir kontrol kan kültürü alarak kültürlerin negatifleşmesinin gözlenmesi önerilmektedir. Kandida Türlerinde Antifungal Duyarlılık C.albicans, C.parapsilosis ve C.tropicalis azol grubu, ekinokandinler ve amfoterisin B ye oldukça duyarlı türlerdir. C.parapsilosis in ekinokandin minimum inhibitör konsantrasyonu değerleri diğer ilaçlardan biraz daha yüksek olsa da bu yükseklik direnç sınırında değildir ve klinik olarak tedaviye yanıt vermektedir. C. glabrata flukonazol ve amfoterisin B ye diğer türlerden daha az duyarlı olup en fazla sorun oluşturan türdür. Amerika da C. glabrata görülme sıklığındaki yüksekliğe paralel olarak direnç oranları da yüksektir. Ayrıca flukonazole dirençli suşlar, varikonazol ve diğer azollere de direnç geliştirmektedir. Bu türde belirgin çapraz direnç vardır. Bu türe en etkin olabilecek ilaç ekinokandinlerdir. C.krusei flukonazole intrensek dirençli bir tür olup, amfoterisin B ye de az duyarlıdır. C.krusei C.glabrata dan farklı olarak vorikonazole duyarlıdır, çapraz direnç yoktur. Ekinokandinler de bu tür için etkindir. Tablo 7 de sık rastlanan kandida türlerinin antifungal duyarlılıkları görülmektedir (58). Tablo 7. Kandida etkeni türlerin antifungal duyarlılıkları Kandida türü Flukonazol İtrakonazol Posakonazol Vorikonazol Amfoterisin B Ekinokandin C. albicans S S S S S S C. tropicalis S S S S S S C. parapsilosis S S S S S S (I*) C. dubliniensis S/S-DD S S S S S C. glabrata S-DD/R S-DD/R S-I S-I S-I S C. krusei R S-DD/R S-I S-I S-I S * MİK 90 değerleri diğer kandida türlerine gore daha yüksektir. C: Candida, S: Duyarlı, S-DD: Doza bağlı duyarlı, I: Orta duyarlı, R: Dirençli 17

22 GEREÇ VE YÖNTEMLER ÇALIŞMA DİZAYNI VE HASTALAR Trakya Üniversitesi Sağlık Araştırma ve Uygulama Merkezi nde kandidemi olguları ile ilişkili risk faktörlerinin belirlenmesi ve epidemiyolojik değerlendirmenin yapılması amacı ile bir retrospektif vaka-kontrol çalışması yapıldı. Çalışmada tarihleri arasında ateş yüksekliği nedeni ile alınan kan kültürlerinde maya üremesi olan hastalar ile benzer özellikler gösteren ama maya üremesi olmayan hastalar (kan kültürü negatif olan=kontrol grubu) çalışmaya dahil edildi. Hastaların dosyaları retrospektif olarak incelendi veriler değerlendirilmek üzere formlara aktarıldı. Çalışma formu dokuz ayrı bölümden oluştu (Ek 1). Kontrol grubu aynı dönemde hastanemize başvuran, kandida enfeksiyonu düşündürecek klinik belirti, bulguları olmayan ve kan kültürü negatif olgulardan seçildi. Vaka ve kontrol grubundaki hastalar yatış dönemi ve yatılan servis açısından eşleştirildi. Kandidemi gelişimi için risk oluşturan faktörlerin analizi, kandidemi gelişimine kadar olan süreçte elde edilen verilerden yola çıkılarak yapıldı. Kontrol grubu için ise hastanedeki yatış süresi boyunca toplanan verilerden risk analizi planlandı. Çalışmaya 17 yaş ve üstü erişkinler dahil edildi. Hastalar çalışmaya dahil edildikten sonra en az 30 gün süre ile takip edildi. ETİK KURUL ONAYI Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Yerel Etik Kurulundan tarih, 03/04 karar numarası ve 2008/144 protokol kodu ile etik kurul onayı alındı (Ek 2). 18

23 KANDİDEMİ VE ENFEKSİYON TİPLERİ TANIMLARI Klinik belirti ve bulgular ile birlikte en az bir kan kültüründe bir kandida türünün izole edilmesi kandidemi olarak tanımlanır. Her bir kandidemi epizodu hastane kökenli, sağlık hizmeti ile ilişkili ya da toplum kökenli olarak sınıflandırıldı. Bu sınıflamalar hastaneye yatış ve maya izolasyonu tarihi esas alınarak yapıldı. Hastane Kökenli Hastaneye yatış tarihi ile pozitif kan kültürü tarihi arasındaki süre 48 saat ya da daha uzun ise hastane kökenli (nozokomiyal) enfeksiyon olarak isimlendirildi. Başka bir hastaneden yollanmış ise o hastanedeki yatış tarihi dikkate alındı. Sağlık Hizmeti İle İlişkili Hastaneye yatışta ya da ilk 48 saat içinde kan kültüründe üreme var ve aşağıdakilerden biri mevcut ise; - Son 30 gün içinde intravenöz tedavi, ayaktan kemoterapi ya da yara bakımı görmüş ya da hemodiyaliz uygulanmış olmak - Son 90 gün içinde en az 2 gün bir hastanede yatmış olmak - Bir bakımevinde ya da uzun süreli bakım kuruluşunda kalmak sağlık hizmeti ile ilişkili enfeksiyon olarak tanımlandı. Toplum Kökenli Hastaneye yatışta ya da ilk 48 saat içinde kan kültüründe üreme olan hastalardır. Günlük yaşam sırasında ortaya çıkan ve sağlık hizmeti ile ilgili olmayan enfeksiyonlardır. KANDİDA İZOLASYONU Çalışmamızda 1 Ocak Ocak 2009 döneminde Trakya Üniversitesi Sağlık Araştırma ve Uygulama Merkezi Merkez Laboratuarı nda değelendirmeye alınan kan kültürünün sonuçları temel alındı. Kan kültürü şişelerine 8-10 ml hasta kanı enjekte edilmiş ve otomatize kan kültürü sistemi (Bactallert 460) kullanılarak çalışılmıştır. Bu sistemde pozitif sinyal veren kültürlere Gram boyama yapıldı. Gram boyamada maya görülen preparatlara kanlı agar besiyerine seyreltme ekimi yapıldı ve saat enkübe (37 ºC) edildi. 19

24 Üremenin saf olup olmadığı kontrol edildi. Saf maya üremesi olanlar için germ tüp testi uygulandı. Germ tüp oluşturan maya hücreleri C. albicans olarak isimlendirildi. Germ tüp oluşturmayanlar albicans-dışı kandida kabul edilip tiplendirme yapıldı. Tiplendirme için aşağıda sayılan yöntemlere başvuruldu: 1. Konvansiyonel Yöntem Sabouraud dekstroz agar, siklohekzimid ilaveli Sabouraud dekstroz agar, sıvı Sabouraud, laktoz ve üreaz besiyerlerine enkübe edilerek maya hücrelerinin biyokimyasal özellikleri, üreme özellikleri ve renk değişimlerini gözlemleyerek tiplendirmeye gidildi. 2. Cornmeal Agar (Mısırözlü Agar) Maya hücrelerini çok fakir besiyeri olan mısırözlü besiyerine ekip spor oluşturmasını indükleyerek türe spesifik blastospor oluşumu gözlemlendi. 3. APİ 20 C Sistemi Karbonhidratları asimile edip etmemesine göre oluşturduğu reaksiyonlar gözlemlendi ve isimlendirildi. Kandidemi saptanan hastaların kan kültürü dışındaki örnekleri de aynı işlemlere tabi tutulmuş ve incelenmiştir. POTANSİYEL RİSK FAKTÖRLERİ Risk faktörlerinin analizi için kandidemi tanısından bir ay öncesine kadar olan süreçte olguların epidemiyolojik ve klinik özellikleri dikkate alınmıştır. Aşağıdaki faktörler risk analizi için değerlendirilmiştir: Yaş, cins, Charlson indeksi (Tablo 8), hastanede yatış süresi, antibiyoterapi ve bakteriyemi öyküsü, geçirilmiş operasyon, steroid kullanımı, kateter varlığı (santral ya da periferik venöz kateter, üretral kateter, abdominal kateter, toraks drenaj kateteri), nazogastrik ya da orotrakeal tüp kullanımı, parenteral beslenme, kan transfüzyonu, yoğun bakımda uzun süreli yatış (>10 gün) ve kolostomi. Kateterle ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu tanısı aşağıdaki kriterlere göre konulmuştur (69-73): 20

25 1. Kateter ucu ve en az bir perkütan alınan kan örneği kültüründe aynı mikroorganizmanın üremesi veya 2. Bir periferik venden ve bir kateterden alınan toplam iki kan kültüründe kantitatif kan kültürü veya kan kültürünün pozitifleşme zamanı kriterlerine uygun pozitiflik saptanması ile konulur. Kantitatif kan kültürü: Kateterden alınan kanda üreyen koloni sayısının, periferik venden alınan kanda üreyen koloni sayısının en az üç katı olması, kateterle ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonunu tanımlar. Kan kültürünün pozitifleşme zamanı: Kateterden alınan kanda mikropların üreme zamanının, periferik venden alınan kanda mikropların üreme zamanından en az iki saat önce olması kateterle ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonunu tanımlar. 3. Semikantitatif kültür yönteminde (Maki yöntemi), kateterin 5 cm lik distal uç kısmı steri koşullar altında %5 lik koyun kanlı besiyerinin üzerine konarak ileri geri 4 kez sürülerek ekilir. Besiyeri etüvde 35 ºC de saat süre ile inkübe edilir. Kültürde 15 cfu nun üzerinde üreme olması kateter ile ilişkili enfeksiyon için anlamlı kabul edilir. Tablo 8. Charlson komorbidite indeksi Komorbidite Ağırlıklı Puan* Myokard infarktüsü Konjestif kalp yetmezliği Periferal vasküler hastalık Serebrovasküler hastalık Demans 1 Kronik akciğer hastalığı Konnektif doku hastalığı Ülser Hafif karaciğer hastalığı Diabet Hemipleji Orta/ağır böbrek yetmezliği Diabet (hedef organ hasarı +) 2 Neoplazi Lösemi / lenfoma Orta veya ağır karaciğer hastalığı 3 Metastatik solid tumor 6 AIDS *Toplam puan her bir komorbid durumun birbirine eklenmesi ile elde edilir. Kırk yaş üzerindeki her on yıl için bir puan eklenir (50-59:1 puan, 60-69:2 puan gibi). 21

26 PROGNOSTİK KRİTERLER Kandidemi grubunda tedavi sonuçları ve mortalite ile ilişkili faktörler değerlendirilmiştir. Kan kültüründe kandida üretilmesinden sonraki ilk 30 gün içinde gerçekleşen ölüm mortalite değerlendirilmesi için esas alınmıştır. Karşılaştırma 30 günlük sağkalımı olan hastalar ile ölen hastalar arasında yapılmıştır. Değerlendirmeye alınan mortalite ile ilişkili prognostik faktörler: yaş, cins, Charlson indeks, altta yatan hastalık, primer enfeksiyon yeri, izole edilen kandida tipi, ateş, laboratuvar değerleri (Tam kan sayımı ve C-reaktif protein), antifungal tedaviye yanıt, antifungal dışında antibiyoterapi, santral venöz kateter, üretral kateter ve yoğun bakımda uzun süreli yatış (>10 gün). TEDAVİ Kandidemi tanılı hastalarda empirik tedavi olarak klinik özelliklerine göre flukanazol, amfoterisin B, kaspofungin ya da vorikonazol kullanılmıştır. Hemodinamik açıdan stabil ve bağışıklığı baskılanmamış hastalarda flukonazol ilk tercih olmuştur. Hasta nötropenik ve hemodinamik açıdan stabil değil ise flukonazol dışı ajanlar tercih edilmiştir. Empirik tedaviye bu şekilde başlandıktan sonra tedavi devamına hastanın genel durumu, tedaviye yanıtı ve izole edilen kandida suşuna göre karar verilmiştir. Tedavi Süresi Negatif kan kültüründen itibaren genellikle 14 gün olarak uygulanmıştır. Tedavi Yanıtı Yanıt antifungal tedavinin sonlandırıldığı gün (genellikle 14 gün) değerlendirilmiştir; Kandida enfeksiyonuna ait belirti ve bulguların kaybolması ve kan kültürünün negatifleşmesi, tedaviye yanıt olarak kabul edilmiştir. Klinik belirti ve bulguların varlığı ya da kan kültürü pozitifliğinin devam etmesi ya da tedavi devam ederken hastanın ölümü, tedavi yanıtsızlığı olarak değerlendirilmiştir. Mikolojik Eradikasyon En az yirmidört saat aralıkla iki kan kültür örneğinin negatif sonuç vermesidir. 22

27 İSTATİKSEL ANALİZ Niceliksel sonuçlar ortalama ± standart sapma (SS) ve kategorik sonuçlar sayı ve % olarak verilmiştir. Nicel değişkenlerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösterenler için Student t testi, normal dağılım göstermeyenler için Mann-Whitney U testi kullanılmıştır. Kategorik değişkenler chi-square Fisher s exact test yöntemi kulanılmış ve Odds oranı ile %95 güven aralığı hesaplanmıştır. Bütün anlamlılık testleri iki yönlü idi ve istatiksel anlamlılık için iki-yönlü analizde p değerinin <0.05 olması kriter alınmıştır. Kandidemi için risk faktörlerini ve mortalite ile ilişkili prognostik kriterleri saptamak için tek-değişkenli analiz ile belirlenen faktörler (p<0.10) çok-değişkenli analize tabi tutulmuştur. Çok-değişkenli analiz için logistik regresyon metodu kullanılmıştır. İstatiksel analiz için Statistica 7.0 (Seri no: AXF003C775430FAN2) adlı istatiksel paket program kullanılmıştır. 23

28 BULGULAR İNSİDANS Çalışmanın yapıldığı tarihleri arasında 12 aylık dönemde erişkin hasta tetkik ve tedavi amaçlı hastanemize yatırıldı. Bu hastalardan 38 tanesi kandida için en az bir pozitif kan kültürüne sahipti. Kandidemi insidansı o dönem için % 0.16 olarak belirlendi (On binde 16.8). Aynı dönemde laboratuvarımızda çalışılan kan kültürü sayısı idi. Bu 38 kandidemi olgusundan; 36 (%95.0) tanesi hastane kökenli, 1 (%2.5) tanesi sağlık hizmeti ile ilişkili ve 1 (%2.5) tanesi de toplum kökenli enfeksiyon olarak tanımlandı. EPİDEMİYOLOJİK ÖZELLİKLER Otuz sekiz kandidemi olgusunun 23 (%60.5) tanesi erkek, 15 (%39.5) tanesi kadın hastaydı. Olguların %34.2 i yoğun bakım ünitelerinde yatan hastalarda saptandı. İkinci en sık kandida izolasyonu Genel Cerrahi servisinde (%21.0) yatan hastalarda saptandı (Tablo 9). Üçüncü sırada %13.1 Göğüs Hastalıkları servisi gelirken dördüncü sırada %10.5 ile Nöroloji ve Enfeksiyon Hastalıkları servisleri yer aldı. Hastaların ortalama yaşı 61.4 ± 13.5 (17-82 yıl) idi. Otuz sekiz hastanın 26 (%68.4) sında santral venöz kateter kullanımı mevcuttu. Ortalama santral venöz kateter kullanım zamanı 24.8 ± 24.0 gün olarak belirlendi. Ortalama kandidemi enfeksiyon süresi (hastaneye yatıştan itibaren kandidemi tanısı alana kadar geçen süre) 29.0 ± 35.5 gün olarak saptandı. Her iki grup klinik ve hasta özellikleri Tablo 10 da verildi. Her iki grup arasında hastanede yatış süresi, santral venöz kateter kullanma süresi, antibiyotik kullanma süresi ve mortalite oranı bakımından anlamlı fark saptandı (Tablo 10). 24

29 Yaş, cins ve altta yatan hastalık açısından iki grup arasında anlamlı fark yoktu. Charlson indeksi kandidemi grubunda ortalama 4.0 ± 1.9 iken kontrol grubunda 3.4 ± 2.0 olup iki grup arasında istatiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p=0.22). Tablo 9. Kandidemi olgularının servislere göre dağılımı Yattığı Servis Kandidemi olguları, n (%) Yoğun Bakımlar Cerrahi Reanimasyon Dahili Koroner Kalp Damar Cerrahisi 13 (34.2) 4 (10.5) 3 (7.9) 2 (5.3) 2 (5.3) 2 (5.3) Genel Cerrahi servisi 8 (21.0) Göğüs Hastalıkları servisi 5 (13.1) Nöroloji servisi 4 (10.5) Enfeksiyon Hastalıkları servisi 4 (10.5) Kadın Doğum servisi 1 (2.6) Hematoloji servisi 1 (2.6) Gastroenteroloji servisi 1 (2.6) Plastik Cerrahi servisi 1 (2.6) 25

30 Tablo 10. Her iki grup klinik ve hasta özellikleri Özellik Kandidemi (n=38) Kontrol (n=36) P Yaş (ortalama ± SS) 61.4 ± ± Cins, n (% erkek) 23 (60.5) 22 (61.1) 0.95 Nozokomiyal enfeksiyon, n (%) 36 (94.7) Enfeksiyon zamanı* 29.0 ± 35.5 (ortalama gün ± SS) Altta yatan hastalık**, n (%) Solid tümör Diabetes Mellitus Solid tümör + Diabetes Mellitus Travma Diğer Hastanede yatış süresi (ortalama gün ± SS) Santral venöz kateter süresi*** (ortalama gün ± SS) Antibiyotik kullanma süresi*** (ortalama gün ± SS) Primer enfeksiyon yeri, n (%) Santral venöz kateter İdrar yolları Alt solunum yolları Bilinmeyen 10 (26.3) 6 (15.7) 3 (7.8) 4 (10.5) 3 (7.8) 5 (13.8) 4 (11.1) 5 (13.8) 2 (5.5) 3 (8.3) ± ± ± ± ± ± (39.4) 6 (15.7) 1 (2.6) 16 (42.3) Charlson indeks (ortalama ± SS) 4.0 ± ± Mortalite oranı (30 gün), n (%) 22 (57.8) 8 (22.2) * Hastanaye yatış gününden ilk pozitif kan kültürüne kadar geçen zaman, ** On hastada birden fazla hastalık mevcut, *** Kullanım başlangıcından ilk pozitif kan kültürüne kadar geçen zaman MANTAR İZOLASYONU VE MİKROBİYOLOJİK BULGULAR Fungal sepsis 38 hastanın 21 (%55.2) inde C. albicans, 17 (%44.8) sinde ise albicansdışı kandida kaynaklı idi. Albicans-dışı kandida sepsislerinde en sık neden C. parapsilosis (%28.9) idi. Kültür sonuçları Tablo 11 de verildi. Otuz sekiz hastanın 26 (%68.4) sında santral venöz kateter mevcuttu. Kateter kültürü gönderilen 26 hastadan 16 (%61.5) sında maya üremesi saptandı. Bu hastaların yedi (7) (%43.7) sinde C.albicans üremesi saptandı. Albicans-dışı kandidalardan en sık izole edileni beş (%31.2) hasta ile C.parapsilosis idi. Bir (%6.2) hastada C.glabrata ve bir (%6.2) hastada ise C.guillermondii izole edildi. Diğer iki (%12.5) hastada birden fazla maya üremesi 26

31 saptandı. Santral venöz kateter kullanan bu 26 hastanın 15 (%57.6) inde kandidemi nedeni santral venöz kateter olarak kabul edildi. İdrar kültürü gönderilen 38 hastadan 26 (%68.4) sında idrar kateteri mevcuttu. İdrar kültürü pozitifliği 10 (%26.3) hastada saptandı. En sık izole edilen türler C.albicans (beş hasta) ve C.parapsilosis (üç hasta) idi. Altı (%15.7) hastada kandidemi nedeninin idrar yolu kökenli olabileceği düşünüldü. Endotrakeal aspirat gönderilen 18 (%47.3) hastanın sadece birinde (%5.5) kültür pozitifliği saptanmış olup (C.albicans) enfeksiyon odağının alt solunum yolundan (pnömoni) kaynaklandığı düşünülmüştür. Bu hastada endotrakeal aspirat direkt bakısı lökosit ve epitel oranı olarak anlamlı olup hücre içi mikroorganizma maya hücresi olarak saptandı. Kandidemi saptanan 38 hastadan 22 (%57.9) sinde enfeksiyon odağı (15: santral venöz kateter, 6: idrar yolu, 1: alt solunum yolu) belirlenirken geriye kalan 16 (%42.1) hastada fungal sepsis kaynağı saptanamadı. Tablo 11. Kandidemi olgularında kültür sonuçları ve belirlenen kandidemi kaynağı İzole edilen türler Kan kültürü C. albicans C. parapsilosis C. spp C. glabrata C. krusei C. guillermondii Santral venöz kateter kültürü* C. albicans C. parapsilosis C. glabrata C. guillermondii Birden fazla** İdrar kültürü*** C. albicans C. parapsilosis Candida spp C. guillermondii Endotrakeal aspirat (alt solunum yolu) Kültür gönderilen hasta sayısı, n (%) 27 Kültür pozitifliği, n (%) 38 (100.0) 38 (100.0) 21 (55.2) 11 (28.9) 3 (7.8) 1 (2.6) 1 (2.6) 1 (2.6) 26 (68.4) 16 (61.5) 7 (43.7) 5 (31.2) 1 (6.2) 1 (6.2) 2 (12.5) 38 (100.0) 10 (26.3) 5 (50.0) 3 (30.0) 1 (10.0) 1 (10.0) 18 (%47.3) 1 (5.5) C. albicans 1 (100) * Üç hastada hem santral venöz kateterde hem de idrar kateterinde üreme saptanmıştır. ** Bir hastada C. parapsilosis + C. glabrata ve bir hastada C. albicans + Candida spp *** Toplam 26 hastada idrar kateteri mevcut idi. C: Candida Enfeksiyon odağının belirlendiği hasta sayısı

32 RİSK FAKTÖRLERİ Kandidemi gelişimi ile ilgili olarak tek-değişkenli analiz sonucuna göre, irdelenen faktörlerden santral venöz kateter kullanımı (p=0.003) ve hastanede yatış süresi (p=0.01) istatiksel olarak anlamlı bulundu (Tablo 12). Toraks drenaj kateteri, kan transfüzyonu ve bakteriyemi öyküsü olanlarda eğilim mevcut idi ancak istatiksel anlamlılık gözlenmedi. Çok-değişkenli logistik regresyon analizinde bu beş faktör değerlendirmeye alındı ve sadece santral venöz kateter kullanımı (p=0.04) anlamlı bulundu (Tablo 13). Tablo 12. Kandidemi gelişiminde risk faktörlerinin tek-değişkenli analiz sonuçları Değişken Kandidemi, n (%) Kontrol, n (%) P Odds oranı (%95 güven aralığı) Erkek 23 (60.5) 22 (61.1) 0.95 Yaş, ortalama ± SS 61.4 ± ± Charlson indeks 4 ± ± Hastanede yatış süresi 30.9 ± ± ( ) Antibiyoterapi öyküsü 35 (92.1) 30 (83.3) Geçirilmiş operasyon 19 (50.0) 13 (36.1) Steroid kullanımı 5 (13.1) 2 (5.5) Üretral kateter 26 (68.4) 21 (58.3) Periferik venöz katater 36 (94.7) 33 (91.6) Santral venöz kateter 26 (68.4) 12 (33.3) ( ) Nazogastrik tüp 17 (44.7) 15 (41.6) Orotrakeal tüp 18 (47.3) 14 (38.8) Parenteral beslenme 31 (81.5) 24 (66.6) Abdominal kateter 8 (21.0) 7 (19.4) Toraks drenaj kateteri 3 (7.8) 0 (0) Kan transfüzyonu 19 (50.0) 11 (30.5) Bakteriyemi öyküsü 10 (26.3) 4 (11.1) Yoğun bakımda uzun - 13 (34.2) 10 (27.7) 0.55 süreli yatış (>10 gün) Kolostomi 2 (5.2) 2 (5.5) SS: Standart sapma 28