PARANEOPLASTİK SENDROM OLARAK NÖROMUSKÜLER KAVŞAK HASTALIKLARINDAN MİYASTENİA GRAVİS VE LAMBERT EATON MYASTENİK SENDROMU

Transkript

1 PARANEOPLASTİK SENDROM OLARAK NÖROMUSKÜLER KAVŞAK HASTALIKLARINDAN MİYASTENİA GRAVİS VE LAMBERT EATON MYASTENİK SENDROMU İzzet Türkalp AKBAŞLI Derleme yazısı Bahsedeceğimiz hastalıklar diğer tüm paraneoplastik sendromlar (PNS) gibi, tümörlerin metestaz, bası, direk yayılım, metabolik etkileri olmaksızın, fırsatçı infeksiyonlar ve kanser tedavisinin yan etkileri ile açıklanamayan gerçekleşir. Nöromusküler kavşak hastalıklarında temel mekanizma otoimmün mekanizmalarla sinir sistemi üzerinde oluşturduğu etkileri sonucu ortaya çıkar. Otoimmün bir mekanizma ile oluştuğu için kadınlarda sık görülmektedir. Semptomlar kanserden daha erken oluştuğu için genellikle başvurulan hekim bir onkolog yerine bir nörologdur. Bu yüzden PNS oluşturan kanserin erken tanısı için önemli bir ipucu olarak görmeliyiz (1). Fakat nadiren istisnai durumlarda erken bulgu olmadan, yaygın metastatik hastalarda da PNS olarak nöromusküler hastalıklar olabilir. Bazı kanserlerde ise Hodgkin hastalığı gibi, ilk tanıdan sonra görülebilir (2). PNS lar hastaların %5 inde klinik vermesine rağmen özellikle küçük hücreli akciğer kanseri gibi kanserlerde subklinik olarak antikor saptanma oranları daha yüksek olabilmektedir (3). PNSlar ın özellikle küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK), timoma, monoklonal gamapati ve hematolojik malignitelerin seyrinde sıklıkla (%3-15) gözlendiği bilinmekle beraber, tüm kanser olgularında PNS görülme sıklığı ile ilgili olarak, farklı çalışmalarda, 1/1000 ile 1/10000 arasında değişen değerler bildirilmiştir (4-6). Bazı hastalıklar kanserle beraber daha sık görülürler veya klinik özellikler olarak doğrudan PNS u düşündürmektedir bu tarz hastalıklara klasik sendromlar deriz. Klasik sendromlar eşlik eden bir tümör olmaksızın da ortaya çıkabilmektedir. Beyin sapı ensefaliti, miyastenia gravis ve polimiyozit gibi klasik olmayan sendromlarda eşlik eden bir kanserin bulunma ihtimali düşüktür (7). Patogenez Nöromusküler PNS lerin temel mekanizmalarını otoimmün mekanizmalar oluşturmaktadır. Bu otoimmün mekanizmada bulunan antikorlar fetal yaşamda eksprese olan onkonöral antijenlerin tümör dokusunda prezente edilmesi ve bunlara karşı otoimmün bir yanıtın gelişmesi ve çapraz reaksiyona girmesiyle dokularda hasara yol açtığı düşünülmektedir (8). Miyastenia Gravis Myasthenia gravis (MG) terimi Yunan (myasthenia, kas hastalığı) ve Latin (gravis, ağır) dillerinden gelmektedir. Ilk kez 17. yüzyılda bir süre serbest ve rahatça konuşan bir kadın, uzun süre konuştuktan sonra bir-iki saat boyunca bir kelime bile konuşamaz hale geldi şeklinde bir hasta sunan Dr Thomas Willis tarafından Myasthenia gravis in ilk tanımı yapılmıştır. (Euromyastenia, İhsan Şengün, Feza Deymeer). Daha sonraları hastalığın nöromusküler kavşakta post sinaptik nikotinik asetilkolin resptörlerine karşı antikor gelişimine bağlı bir otoimmün hastalık olduğu gösterilmiştir. MG Paraneoplastik nörolojik bir sendrom olarak periferik sinir tutulumlu klasik olmayan sendromlardan birisidir. En sık timoma ile birlikte görülür. Malign gelişimleri timoma ve timik karsinom olarak iki büyük grupta incelenmektedir. Timomalar timusda yer alan epitelial dokulardan gelişe tümörlerdir. Her yaş grubunda görülmelerine rağmen myastenia gravis (MG) başta olmak üzere nörolojik hastalıklarla birlikte dekatlarda pik yapar (9). Sıklıkla asemptomatik kalmakla birlikte semptomatik olanların yaklaşık %50 si nörolojik hastalıklar nedeniyle, %40 ı ise komşu dokulara bası gibi intratorasik kitle etkileriyle semptom verirler (10). Nörolojik açıdan bakıldığında ise MG li olguların %10-15 ine timoma eşlik eder (11). MG ve paraneoplastik sendromlara ait nörolojik

2 bulgular, başta timoma olmak üzere timusun diğer patolojilerinin araştırılması için anahtar rol oynarlar. Patogenez MG in temel olarak patofizyolojisinde, kas sinir kavşağında postsinaptik bölgede yer alan asetilkolin reseptörlerine karşı otoantikorlar gelişmektedir (12). Bu ise klinikte proksimal kas güçsüzlüğü ile prezente olmaktadır. Timus organımızın asıl görevi, immatür T lenfositlerin olgunlaşmasını sağlamaktır. Vücudun kendini savunma türlerinden birisi, yanlış gelişmekte olan hücreleri ortadan kaldırmaktadır. Bu otoreaktif T lenfositler, timusda timik korteks adı verilen bir bölgede yok edilir veya işlevsiz hale getirilmektedir. Bu işlem sırasında içlerinde asetil kolin reseptörlerinin (AchR) alt ünitesinin de bulunduğu timusda gelişen antijenler meduller timik epitel hücreleri tarafından timositlere sunulurlar ve potansiyel olarak otoreaktif olan T hücreleri yok edilir.

3 Timomalar ise olgunlaşmış T hücreleri ile infiltre olmuş, epitelial hücre maligniteleridir. Bu neoplastik epitel hücreleri epitop isimli bir protein salgılamaktadır. Epitop isimli bu protein T lenfositlerine immüniteyi uyarıcı bir protein olarak sunulur. T lenfositleri ise iskelet kaslarında bulunan titin, ryanodin (RyR) gibi proteinlere ve AchR e karşı çapraz rekasiyon yapmaktadır. Epitopların sunulmuş olduğu, AChR ne ve titine otoimmünite kazanmış olan otoreaktif T lenfositleri timomalı hastaların ve MG li hastaların periferik dolaşımında saptanabilmektedir (13-15) Klinik bulguların oluşmasında ise iki önemli mekanizma vardır. Bunlardan birisi AChR antikorları, kompleman aktivasyonu ile post sinaptik memranda harabiyet meydana getirerek reseptör sayısını azaltır. Bir diğeri ise reseptöre bağlanan antikorlar reseptörlere asetil kolin bağlanmasını bloke ederek asetil kolinin oluşturacağı etkiyi önler (16-19). Myastenik hastaların %80-90 ında AChR antikoru pozitif saptanmaktadır. Timoma olgularında ise AChR antikorlarına ilaveten anti-titin ve antiryanodin titreleri de saptanabilmektedir. AChR antikoru tespit edilemeyen fakat kliniğin MG i gösterdiği vakaların %70 inde bir postsinaptik transmembran proteini olan kas spesifik tirozin kinaz antikoru (Anti-MUSK) pozitif saptanmıştır. Kalan %30 luk dilimde ise AChR antikorları saptanmamıştır bu vakalar sero-negatif tanımı içine girmektedir (16-19). Paraneoplastik MG Klinik Bulguları Belirli bir yaş grubunda görülmemekle beraber 50 yaşlarında daha sık görünmektedir. Erkeklerin ve kadınların etkilenme oranları eşittir. Kliniğe ilk başvuru esnasında hastaların %87 sinde jeneralize yorgunluk ve güçsüzlük tarif edilmektedir. Olguların yaklaşık %20 sinde sadece oküler bulgular görülmektedir (en belirgin bulgu pitozis; göz kapaklarının düşmesi) (20). Paraneoplastik MG ile

4 karşılaştırıldığında timomaya eşlik eden olgularda, AChR antikorları daha düşük titreler saptanırken olguların %95 inde anti-titin, %70 inde ise anti-ryr antikor pozitifliği saptanmaktadır (21,22). RyR antikoru pozitif hastalar kliniğe sıklıkla hastalığın başlangıcında solunum, bulber ve boyun kaslarının tutulumu ile başvurmaktadırlar, bu nedenle ciddi bir klinik tablo oluşturmaktadırlar. Anti-RyR antikoru pozitif hastalarda boyun güçsüzlüğü, anti-titin antikoru pozitif hastalarda ise solunum kaslarının tutulumu ayırıcı tanıda önemli bulguları teşkil etmektedirler. Belirttiğimiz üzere paraneoplastik MG li hastaların çoğunda anti-ryr antikorunun pozitif olması sebebiyle başlangıç semptomu ekstremite kaslarının etkilenmeden, boyun güçsüzlüğüyle prezente olmaktadırlar (23, 24). TANI MG tanısı, hastalık öyküsü ve tipik klinik bulgulara dayanarak konur. Özgün EMG ve laboratuvar bulguları ise tanıyı destekler özelliktedir. Hastalarda nöromusküler iletinin bozulmuş olması hastaların üçte ikisinde EMG incelemeleri sırasında repetetif sinir uyarımı sonucunda 4. ve 5. kas aksiyon potansiyel amplitüdlerinde ortaya çıkan dekremental yanıtlarla desteklenir. Özellikle tutulan kaslarda uygulanan iğne EMG incelemelerinde ortaya çıkan jitter olarak isimlendirilen motor ünitte yer alan iki kas iğciğinin uyarılmaları arasında ki uzama, daha spesifik ve duyarlı bir tanı yöntemi olarak kullanılmaktadır (25). Farmakolojik test olarak ise asetil kolinlerin postsinaptik boşlukta yıkılmasını sağlamak için direk olarak sinapslardan salgılanan asetil kolinesteraz enzimlerini inhibe ederek asetil kolinin postsinaptik boşlukta daha uzun süre kalması ile asetilkolinlerin antikorlarla olan kompetetif antoganizmasını yenerek, antikorların etkisini azaltmak mantığı üzerine kuruludur. Bu nedenle en hızlı etkili reversible özellikte ve en kısa yarılanma ömrüne sahip edrofonyum kullanılmaktadır bu testte. MG li hastaların %90 ına pozitif sonuç vermektedir. Pozitif sonucun anlamı ise, hastanın dakikalar içerisinde MG semptomlarının kısa süreliğine ortadan kalkıp, dakikalar içerisinde semptomların tekrar ortaya çıkmasıdır(21,26,27).

5 Paraneoplastik bir sendrom olup olmadığını araştırmak amacıyla öncelikle timüs bezinin maligniteleri ardından ise diğer malignitelerin araştırılması önerilmektedir. Timoma tanısı patolojik olarak doğrulanma, anterior mediastenin radyolojik incelemesi tanıyı doğrular nitelikte olması ve antikorların pozitif saptanması tanı kuvvetli bir şekilde destekler (26). Paraneoplastik MG Tedavisi Paraneoplastik sendromun giderilmesinin temel şartı öncelikle paraneoplastik kitleyi çıkarmaktır ki, yani bu hastalarda timoma varsa öncelikle hastalara timektomi yapılmalıdır. Bazı olgularda timektomi öncesinde dolaşımda bulunan oto antikorların, timektomi sonrasında MG kliniğinin değişmediği görülmüştür bu nedenle plazmaferez veya IVIG tedavisi önerilmektedir. Timektomi öncesi veya MG kliniğinin stabilizasyonu ya da düzeltilmesi için kullanılan ilaçlar başta steroidler olmak üzere siklofosfamid, siklosporin, metotreksat, mikofenolat mofetil, rituksimab gibi immunsüpresan tedaviler kliniğe göre seçilebilir (21,28). Anti-RyR pozitif hastalar ise takrolismus ve prednizolon kombinesinden fayda görmektedirler (26). Lambert Eaton Myastenik Sendromu (LEMS) LEMS ender görülen bir periferik sinirsisteminde kas sinir kavşağının klasik paraneoplastik sendromlarından biridir. İlk kez 1953 yılında Anderson 47 yaşında ki bir erkek hastayı rapor etmiştir (29) yılında ise Lamber, Eaton ve Rooke altı farklı olguda bu hastalığın kliniğini ve elektrofizyolojik incelemelerini tanımlamışlardır (30) yılında presinaptik sinir ucunda, kalsiyum kanallarına karşı spesifik bir IgG tipi antikorların mevcut olduğu, bu antikorların aksiyon potansiyeli sonucu sinir ucuna kalsiyum girişini bloke ederek Asetil kolin salıverilmesinin azalmış olduğu saptanmıştır (31). Prevelansı 1/ olmakla beraber erkeklerde kadınlara göre daha sık görülmektedir (32). Bulgular genellikle 40 yaşından sonra başlar, yapılan bir araştırmada hastalığın yaşları arasında görüldüğü ve 62 yaşında pik yaptığı tespit edilmiştir (33). Klinik Klinik bulguları, güçsüzlük, derin tendon reflerkslerinde azalma ve otonomik fonksiyonların bozulmasıyla karakterizedir. Güçsüzlük alt ekstremitelerde üst ekstremitelere göre, proksimal kas grublarında distal kas gruplarına göre daha belirgindir. Klinik bacaklarda ve uyluk kaslarında subakut başlangıçlıdır. Güçsüzlük, kasın ilk kontraksiyonu zayıfken hareket tekrarlandıkça kontraksiyonların geçici olarak kuvvetlenip (fasilitasyon), sonra tekrardan zayıflaması ile karakterizedir (kaynağın kendisi).orofaringeal ve oküler kaslar olguların yaklaşık %25 inde etkilenir ve kliniği MG kadar ağır değildir. Hastalarda aynı zamanda çeşitli otonomik belirtiler de saptanmaktadır. Bunlar, ağız kuruluğu, impotans, hipohidrozis, mesane ve barsak disfonksiyonlarıdır. Bazı vakalarda ise distal simetrik duyusal nöropati gözlenmektedir (32). Olguların çoğunda altta yatan bir kanser vardır. Kanserlerin eşlik ettikleri LEMS ler daha çok ileri yaşlarda görülür, ortalama olara buna 58 yaş diyebiliriz. Bu hastaların çoğu sigara geçmişi olan ve üçte ikisini küçük hücreli akciğer karsinomu oluşturmaktadır. Küçük hücreli akciğer kanseri dışında LEMS e retikulum hücreli sarkom, T hücreli lösemi, lenfoma, castleman hastalığı gibi lenfoproliferatif hastalıklar, küçük hücreli olmayan akciğer karsinomu, prostat kanseri, Merkel hücreli karsinoma ve timoma eşlik edebilir. Akciğer karsinomlu olguların prognozu diğer malignitelere göre kötüdür ve erken dönemde solunum yetmezliği gelişmektedir. (34). LEMS bu malignitelere eşlik eden bir paraneoplastik sendromdur. Malignitelerin eşlik etmediği olgularda ise diyabetes insipidus ve tiroiditler gibi diğer oto-immün hastalıklar eşlik edebilir. Tanı

6 Tanıda kullanılan en yararlı tetkik EMG dir. Klinik bulguları myastenia gravise oldukça benzerdir, klinikten ayırmak çok zordur bu yüzden ayrımları EMG ile yapılmaktadır (emin hoca). İstirahat halinde bileşik kas aksiyon potansiyellerinin (BKAP) amplitüdü düşük olup yüksek frekanslı (>10 Hz) ardışık sinir uyarımından veya kasın istemli kontraksiyonundan sonra elde edilen BKAP amplitüdünün istirahat halindekinin iki veya daha çok katında artış göstermesi tipiktir. Bu duruma fasilitasyon denir ve elektrofizyolojik yöntemle ardışık olarak verilen stimuluslar veya yineleyen kas kontraksiyonlarını takiben kalsiyumun sinir terminali dışına çıkması önlenir ve bu olay daha çok ACh salgılanmasını sağlayarak nöromusküler geçişi düzeltir. Tek lif EMG ile artmış jitter görülebilir. Olguların serumunda voltaja bağlı P/Q veya N tipi kalsiyum kanallarına karşı antikorlar saptanabilir (35). Hastalarda kalsiyum kanalları dışında da sıklık sırasına göre; glutamik asit dekarboksilaz, tiroid, parietal hücre, Hu ve kas nikotinik AChR ye karşı da antikorlarsaptanabilir. Takip ve tedavi Tanı almış olguların, maligniteler açısından özellikle de akciğer maligniteleri yönünden incelenmesi gerekmektedir. Maligniteler LEMS ile eş zamanlı saptanamayabilir, bu yüzden hastaların takip periyodlarında en az yılda bir kez akciğerleri bilgisayarlı tomografi ile malignite yönünden incelenmelidir. Malignite saptandığında, maligniteye yönelik tedavi uygulanmalıdır. Semptomatik tedavi amacı ile hastaya potasyum kanal inhibitörü olan 3,4 diaminopiridin, piridostigmin, bromid ve guanidin hidroklorid gibi ilaçlara kombine olarak steroid ve azotiopürin gibi immünosüpresif ilaçlar kullanılabilir. Kısa vadede hastalar plazmaferez ve IVIG uygulanmasından fayda görürler. (31) İki hastalığın karşılaştırılması ve ayırıcı tanıları. Myastenia Gravis Oto-antikorlar AChR lerine karşı Postsinaptik bölge tutulur DTR ler normaldir Otonomik bulgular yoktur Timoma ve timik hiperplazi ile ilişkili Tekrarlayan hareketlerle kas gücü azalır Genel olarak ilk tutulum boyun ve yüz kasları tutulur EMG; Repetetif sinir uyarımı sonucunda 4. ve 5. kas aksiyon potansiyel amplitüdlerinde ortaya çıkan dekremental yanıtlar Lambert Eaton Myastenik Sendromu Oto-antikorlar Ca ++ kanallarına spesifiktir Presinaptik bölge tutulur DTR ler azalmış veya alınamaz Otonomik bulgular vardır Çoğunlukla küçük hücreli Akciğer kanseri ile ilişkili Tekrarlayan hareketlerle kas gücü artar Genel olarak ilk tutulum ekstremitelerdir, özellikle de alt ekstremiteler EMG; tekrarlanan stimüluslarla adale aksiyon potansiyeli yükselmesi tipik bulgudur

7 Kaynakça 1. Akman-Demir G, Tüzün E. Nöro-onkoloji. A. Emre Öge, Baykan B (editörler) Nöroloji 2. Baskı. Nobel Tıp kitabevi, İstanbul, Tüzün E, Bektaş HM, Içöz S, Kürtüncü M, Saip P, Akman-Demir G. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, Içöz S, Tüzün E, Akman-Demir G. Nöropsikiyatri Arşivi, Graus F, Dalmau J. Paraneoplastic neurological syndromes: diagnosis and treatment. Curr Opin Neurol 2007; 20: Honnorat J, Antoine JC. Paraneoplastic neurological syndromes. Orphanet J Rare Dis 2007; 2: Toothaker TB, Rubin M. Paraneoplastic neurological syndromes: a review. Neurologist 2009; 15: Tüzün E, Klinik Gelişim Dergisi, Nörolojik Tutulumla Seyreden Paraneoplastik Sendromlar 8. Paraneoplastik nörolojik sendromlar, Prof.Dr. Gülşen Akman-Demir, Doç. Dr. Erdem Tüzün, Uludağ Nöroloji Günleri, Mart Lewis JE, Wick MR, Scheithauer BW, et al.thymoma. A clinicopathologic review. Cancer 1987;60: López-Cano M, Ponseti-Bosch JM, Espin-Basany E, et al. Clinical and pathologic predictors of outcome in thymoma-associated myasthenia gravis. Ann Thorac Surg 2003;76: Marx A, Müller-Hermelink HK, Ströbel P. The role of thymomas in the development of myasthenia gravis. Ann NY Acad Sci 2003;998: Vincent A, Palace J, Hilton-Jones D. Myasthenia gravis. Lancet 2001;357: Romi F, Bø L, Skeie GO, et al. Titin and ryanodine receptor epitopes are expressed in cortical thymoma along with costimulatory molecules. J Neuroimmunol 2002;128: Skeie GO, Bentsen PT, Freiburg A, et al. Cell-mediated immune response against titin in myasthe- nia gravis: evidence for the involvement of Th1 and Th2 cells. Scand J Immunol 1998;47: Scarpino S, Di Napoli A, Stoppacciaro A, et al. Expression of autoimmune regulator gene (AIRE) and T regulatory cells in human thymomas. Clin Exp Immunol 2007;149: Conti-Fine BM, Malani M, Kaminski HJ. Myasthenia gravis: past, present, and future. J Clin Invest 2006;116: Evoli A, Minicuci GM, Vitaliani R, et al. Paraneoplastic diseases associated with thymoma. J Neurol 2007;254: Evoli A. Clinical aspects of neuromuscular transmission disorders. Acta Neurol Scand Suppl 2006;183: Hoch W, McConville J, Helms S, et al. Autoantibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetyl- choline receptor antibodies. Nat Med 2001;7: Mantegazza R, Beghi E, Pareyson D, et al. A multicentre follow-up study of 1152 patients with myasthenia gravis in Italy. J Neurol 1990;237: Romi F, Gilhus NE, Aarli JA. Myasthenia gravis: clinical, immunological, and therapeutic advances. Acta Neurol Scand 2005;111: Romi F, Skeie GO, Aarli JA, Gilhus NE. Muscle autoantibodies in subgroups of myasthenia gravis patients. J Neurol 2000;247: Romi F, Aarli JA, Gilhus NE. Myasthenia gravis patients with ryanodine receptor antibodies have distinctive clinical features. Eur J Neurol 2007;14: Skeie GO, Romi F. Paraneoplastic myasthenia gravis: immunological and clinical aspects. Eur J Neurol 2008;15: İşeri P, Komsuoğlu S, Timoma ve nörolojik hastalıklarla ilişkisi, doi: /tcb Skeie GO, Romi F. Paraneoplastic myasthenia gravis: immunological and clinical aspects. Eur J Neurol 2008;15: Pascuzzi RM. The edrophonium test. Semin Neurol 2003;23: Deymeer F. Myasthenia Gravis te Tedavi. İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul. Klinik Gelişim Anderson HJ, Churchill-Davidson HC, Richardson AT (1953) Bronchial neoplasm with myasthenia; prolonged apnoea after administration of succinylcholine. Lancet; 265: Lambert EH (1996) Defects of neuromuscular transmission in syndromes other than myasthenia gravis. Ann N Y Acad Sci; 135: Koç F, Yerdelen D, New/Yeni Symposium Journal, Nisan 2008, Cilt 46, Sayı Wirtz PW, Nijnuis MG, Sotodeh M, Willems LN, Brahim JJ, Putter H, et al (2003) The epidemiology of myasthenia gravis, Lambert-Eaton myasthenic syndrome and their associated tumours in the northern part of the province of South Holland. J Neurol; 250: Hoffman WH, Helman SW, Sekul E, Carroll JE, Vega RA (2003) Lambert-Eaton Myasthenic syndrome in a child with an autoimmune phenotype. Am J Med Genet A; 119: Zambelis T, Foutsitzi A, Giannakopoulou A, Poulopoulou K, Karandreas N (2004) Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Clinical and electrophysiological findings in seven cases. Electromyogr Clin Neurophysiol; 44: Wirtz PW, Lang B, Graus F, van den Maagdenberg AM, Saiz A, de Koning Gans PA, et al (2005)P/Q-type calcium channel antibodies, Lambert-Eaton myasthenic syndrome and survival in small cell lung cancer. J Neuroimmunol; 164: