Plan. Giriş. Parasetamol Aşırı Alımları. Giriş. Farmakoloji - Patofizyoloji. ZEHİRLENMELER: Parasetamol & NSAİ İlaçlar. Doç. Dr.

Transkript

1 Plan ZEHİRLENMELER: Parasetamol & NSAİ İlaçlar Doç. Dr. Cem Oktay Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Acil Tıp Anabilim Dalı APAP NSAİ ilaç aşırı alımlarının Epidemiyolojisi Farmakolojisi - Patofizyolojisi Kliniği Tanısı Tedavisi Giriş Parasetamol Aşırı Alımları Dünya da en sık kullanılan analjezik ve antipiretik ilaç Asetaminofen = Parasetamol = N -acetyl-p-aminophenol (APAP) ABD de sık karşılaşılan ilaç zehirlenmesidir Kazara veya kasti alım ile Tüm zehirlenmelere bağlı ölümlerin %14 ü 2009 AAPCC Annual report İnsanlar toksik olduğuna inanmazlar İlacın içeriğine bakmadan kullanırlar Giriş Farklı farmosötik doz ve şekilde mevcuttur 100 den çok farklı ticari isimde ve formda piyasada vardır 250 mg, 500 mg,.. Kombine preperatlar (kafein, dekonjestan vs.) FDA 2009 yılında ABD de kullanımına düzenleme getirmiştir Halen değerlendirmeler sürüyor: Doz (Sağlıklı kişi, karaciğer yetmezlikli hasta, çocuklar vs), Etkinlik Kutu içerikleri Farmakoloji - Patofizyoloji Önerilen Erişkin Çocuk Doz mg X mg X 4-6 Maksimum günlük 4 gr 75 mg/kg Oral alım sonrası 30 dakikada mide ve barsaktan emilim başlar ve 2 saatte maksimum olur Kombine preparatlarda (propoksifen, difenhidramin vs) ve yavaş salınımlı preparatlarda süre uzayabilir Karaciğerde metabolize edilir, toksik olmayan, suda çözünen bileşikler olarak böbrekten atılır %20-46 sülfasyon, %40-67 glukronidasyon; %5 direkt renal eliminasyon 1

2 Farmakoloji - Patofizyoloji Normalde çok azı Sitokrom P450 sistem enzimleri ile metabolize edilir; burada reaktif metabolit oluşur N-asetil-p-benzoqinon-imin NAPQI NAPQI, glutatyon tarafından etkisiz hale getirilir, idrarla atılır Aşırı alımda sülfasyon ve glukronidasyon yeterli olmaz Sitokrom P-450 enzimleri ile (CYP2E1, 1A2, 2A6, 3A4) oksidatif olarak metabolize edilir Bir süre sonra intraselüler glutatyon tükenir (normalin < %30 olunca..) Toksik NAPQI birikir; hücresel proteinlerin sistenil sulfhidril grupları ile kovalan olarak bağlanır; NAPQI-protein ürünleri oluşur APAP metabolizması Farmakoloji - Patofizyoloji Oksidatif kaskatın ilerleyen sürecinde Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu Bunu izleyen inflamatuar yanıt Hepataselüler hasar, ölüm ve sentrilobuler (zone III) karaciğer nekrozu meydana gelir Ekstrahepatik organlarda da benzer reaksiyonlar olur Olasılıkla sitokrom P-450 veya benzer enzimlerin (prostaglandin H sentetaz) varlığı İzole böbrek yetmezliği böbrek, kardiyak toksisite, pankreatit gibi organ yetmezlikleri bildirilmiş Klinik Genel olarak 4 evreye ayrılır Klinik olarak zehirlenme belirtileri geç ortaya çıksa da (24-48 saat), hepatosit hasarı daha erken ortaya çıkar Hayvan modellerinde 12 saat içinde Klinikte transaminaz yüksekliği saat aralığında görülür Öykü: Alım saati Miktar Formülasyon Ek alınan ilaçlar (örn, antikolinerjikler veya opioidler absorbsiyonu geciktirir) Klinik - Belirtiler Klinik - Belirtiler Evre 1 (0-24 saat) Asemptomatik olabilir İştahsızlık, halsizlik, bulantı veya kusma yapabilir Hipokalemi görülür 4. saat düzey ile koreli. Nedeni? Subklinik transaminaz yüksekliği 12. saatlerde başlar Evre 2 (18-72 saat) Genel olarak 2. ve 3. günler İştahsızlık, bulantı ve kusma geriler Sağ üst kadran ağrısı, halsizlik vardır Serum transaminazlar yükselir Ciddi zehirlenmelerde, bilirubin yükselir, PT uzar. Evre 3 (72-96 saat) Tedavi almayanlarda oluşur İştahsızlık, bulantı kusma tekrarlar Sentirlobuler karaciğer nekrozu devam eden karın ağrısı ile Sarılık, hepatik ensefalopati, koagülopati, anüri (böbrek yetmezliği), koma, ölüm Evre 4 (5. günden sonra) Evre 3 ü atlatabilen hastalarda iyileşme dönemi başlar (7-8. gün) Belirtilerin veya organ yetmezliğinin tam düzelmesi veya Organ yetmezliğine gidiş, ölüm 2

3 KLİNİK - Fizik muayene Tanı Evre 1 Solukluk Bitkinlik Kusma Terleme Evre 2 Karında sağ üst kadran duyarlılığı Taşikardi Hipotansiyon Evre 3 Duyarlı karaciğer kenarı Sarılık Koagülopati bulguları GI kanama dahil Hepatik ensefalopati bulguları Metabolik asidoz Pankreatit Evre 4: İyileşme Erişkinlerde toksik maruziyet: (JET) Ampirik değerler ve insan çalışmalarında geçerliliği gösterilmemiş > 10 gr veya 200 mg/kg tek alım > 10 gr veya 200 mg/kg 24 saat içinde > 6 gr veya 150 mg/kg 24 saat içinde en az 2 gün Alım miktarının öyküsü güvenlir değil; 12 gr üzeri aldığını söyleyenlerin 4. saatte sadece %30 unda serum düzeyi > 200 mg/dl ve % 6 hepatotoksisite gelişmekte Erişkinlerde 7.5 gr, çocuklarda 150 mg/kg üstü ise en düşük akut doz alımı olarak toksik kabul edilmesi önerilir (LG) Kan düzeyi önemli Tanı Rumack-Matthew Nomongramı Öykü güvenilir değil, belirti-bulgular geç ve spesifik değil Rumack-Matthew nomogramı kullanılır 4-24 saat aralığında başvuran hastalara uygulanır Kronik, rekürren ve enterik kaplı tablet alımlarında yararlı değildir Erken tedavi şansı verir Mortalite - Morbidite Mortalite - Morbidite Hastaların büyük çoğunluğu sadece destek bakım ve ek anditot tedavisi ile hayatta kalır; zamanında tedavi ile sekelsiz iyileşir Olgu serilerine göre: Serum düzeyi 4. saatte >200 μg/ml => %60 hepatotoksisite (aminotransferazlar > 1000IU/ml), %1 böbrek yetmezliği %5 mortalite Serum düzeyi 4. saatte >300 μg/ml => %90 hepatotoksisite Serum düzeyi 4. saatte < 150 μg/ml => %1 hepatotoksisite; Komplikasyonsuz olarak tüm hastaların iyileşmesi 3

4 Mortalite - Morbidite Artmış mortalite riski Kronik alkol kullananlar veya kötü beslenen kişiler Glutatyon depoları eksiktir; NAPQI yı konjuge ve detoksifiye edemez Oksidatif sitokrom P enzimlerinin aktivitesini indükleyecek ilaç kullananlar NAPQI nın aşırı artmış üretimi nedeni ile.. Örnek: Rifampin, fenobarbital, izoniyazid, fenitoin, karbamazepin, kronik alkol alımı ve tütün kullanımı Mortalite - Morbidite < 5 yaş çocuk hastalar Klinik sonuç erişkinlerden daha iyi Olası nedeni: APAP ı sülfasyon kapasitesi yüksek NAPQI nın artmış detoksifikasyonu Daha fazla olan glutatyon deposu Çocuklara özgü çalışma yok, tedavi aynı erişkin gibi Tetkikler Tedavi Parasetamol düzeyi Transaminaz düzeyi Hepatotoksisite = ALT veya AST > 1000 IU/L ile tanımlanır KCFT Glukoz, PT-INR* Elektrolit ve kreatinin* Laktat* HCG Doğurganlık çağı kadınlarda Kan grubu cross-match Koagülopati bulguları varsa TİT Poteinüri, hematüri AKG ph <7.3* Destek tedavi IV sıvılar, Oksijen, monitorizasyon Gastrointestinal dekontaminasyon Mide yıkama alımdan sonraki ilk saatte uygulanabilir Aktif kömürü geciktirecekse uygulamayın Tüm barsak yıkama pratik değil Aktif kömür İlk 1-2 saat en etkili Mide boşalması geciktiren veya GI motiliteyi azaltan ilaçla alındı ise 1 saat üzeri de yararlı olabilir 1 gr/kg dozda verilmelidir Nazogastrik tüpten verilebilir; oral alabiliyorsa meyve suyuyla verilebilir *mortalite belirteci Antidot Tedavisi Antidot Tedavisi N-Asetil Sistein NAC NAPQI nın karaciğer makro moleküllere bağlanmasını engeller Glutatyon ve sülfat prekürsörüdür Geç evrede antioksidan olarak etkir Nötrofillerin olay yerine gelmesini engelleyerek inflamasyonu azaltır Mikrovasküler kan akımını artırarak toksik maddeleri uzaklaştırır En etkili olduğu dönem ilk 8 saattir Ancak 24 saat sonra verilse bile etkinlik gösterir Toksik alım olduğu düşünülen her hastaya başlanmalıdır 4

5 Oral NAC Parenteral NAC İlk doz 140 mg/kg olarak verilir Bozuk yumurta tadı ve kokusu nedeniyle ciddi bulantı yapar %10-%20 lik solüsyonları var Meyve suyu, soda ile dilüe edilebilir (%5) Antiemetikler verilebilir 70 mg/kg doz her 4 saatte tekrarlanır Toplam 17 doz Toplam tedavi süresi 72 saattir Sürekli uygulama: (21-saat protokol) 150 mg/kg IV infüzyon / dk 200 ml %5 Dekstroz içinde İdame: 4 saat boyunca 50 mg/kg IV infüzyon ml %5 dekstroz içinde sonraki 16 saat 100 mg/kg IV infüzyon ml %5 dekstroz içinde Fulminan karaciğer yetmezliği gelişenlerde IV NAC 20 saatten sonra da devam edilir 150 mg/kg 24 saatte hasta iyileşinceye, karaciğer nakli yapılıncaya veya ölünceye kadar Parenteral NAC Bulantı-kusma ve fulminan hepatik yetmezlik hastaları için uygun Avantajları: Uygulama kolay, hasta daha kolay kabul ediyor, etkinlik eşdeğer, tedavi süresi kısa IV uygulamada %13 bulantı-kusma gelişebilir Ancak ciddi anafilaktoid reaksiyon riski var; kontrollü verilmeli NAC Aktif kömürün NAC aktivitesini azalttığına ilişkin bulgu yok Mümkünse 1-2 saat arayla verilir Şart değil NAC plasentayı geçmez (hayvan çalışmalarında) Fetal malformasyon bildirilmemiş; gebelikte güvenlidir Parasetamol düzeyi çalışılamıyorsa toksik alım olduğu düşünülen hastalara başlanmalıdır < 4 st - başvuru öncesi APAP ALIMI > 4 - < 24 st - başvuru öncesi Bilinmeyen süre veya >24 st Konsültasyon GI Dekontaminasyonu düşün APAP düzeyi iste >4. st te gönder Sonuç mümkün Sonuç mümkün < 8 st > 8 st Nomongrama İlk doz NAC ver yerleştir (8 st. içinde) Toksik: Toksik değil: NAC tedavisi semptomatik tedavi Evet: NAC a devam ph <7.3 PT >100 Kreatinin >3.3 Bilinç değişikliği varsa GI Dekontaminasyonu düşün (bilinmeyen alımlar için) APAP düzeyi iste KcFT (AST, ALT, PT/INR) iste İlk doz NAC ver APAP >10 µg/ml Veya AST, ALT artmış Hayır: Destek tedavi ZDM yi arayın Medikal toksikolog varsa arayın İç hastalıkları (gastroenterolog-hepatolog) Organ nakli ekibi Arteriyel ph <7.3 Evre III veya IV ensefalopati PT >100 sn Serum kreatinin >3.3 mg/dl Karaciğer nakli ünitesine gönder 5

6 Taburculuk Hastada toksik alım yoksa 4 6 saatlik gözlem sonrası asemptomatikse psikiyatrik görüşme sonrası taburcu olabilir Diğer hastalar yatırılarak izlenmelidir APAP - Özet Tüm dünyada en sık kullanılan ilaç Aşırı alımda alım saati 4. saat kan düzeyi bakılması tedavi başlanması için yararlı Toksik alım erişkin için 7.5 gr, çocuklar için 150 mg/kg üstü - en düşük akut alım miktarı Kan düzeyi bakılamıyorsa, toksik doz alımında ilk 8 saatte tedavi başlanmalı NAC tedavisinin uygulanması önemli GİRİŞ NSAİ İLAÇ AŞIRI ALIMLARI Çok yaygın kullanılan ilaçlardır Hekim reçetelerinde en sık yer alan grup Eczanelerden tezgah üstünden çok miktarda satılmakta Akut zehirlenmesi az Aspirin ve parasetamole göre daha az mortal ve morbid NSAID lerin neden olduğu GİS kanamasına bağlı ölümler ve hastaneye yatışlar çok ciddi sayıda Analjezik nefropatisi kronik kullanımda oluşur FARMAKOLOJİ Cox-1 Cox-2 Temel etki mekanizması siklooksijenaz üzerinden (Cox) prostoglandin sentez inhibisyonudur Prostoglandinin mediatörlüğünü yaptığı ağrı uyarısını azaltırlar Prostoglandin E2 aracılığıyla olan hipotalamik ateş yanıtını baskılarlar Damar, mide ve böbrekte bulunur İnhibe edilirse mide mukozasının koruyucusu olan prostoglandin sentezi baskılanır Lokal inflamatuar yanıttan sorumludur Selektif Cox-2 inhibisyonu üzerinde çalışılıyor 6

7 Farmakoloji FARMAKOLOJİ Çoğu NSAID Cox-1 ve Cox-2 yi beraber baskılarlar Bu durumda gastrik yan etkiler ortaya çıkabilmektedir Selektif Cox-2 inhibisyonu sağlanırsa gastrik yan etkiler azalır mı? Piyasaya çıkarılan selektif Cox-2 inhibitörleri gastrik yan etkileri azaltmasına rağmen artmış kardiyak yan etkiler nedeniyle yasaklandı GİS ten hızla emilirler Plazmada yüksek oranda proteinlere bağlanırlar Karaciğerden glukronidasyonla veya karaciğer enzimleri ile metabolize edilirler Yarı ömürleri 2 saat (ibuprofen) ile >50 saat (piroksikam ve fenilbutazon) arasında değişir Yüksek miktar alımda absorbsiyon yavaşlar, plazma düzeyi daha geç yükselir (ibuprofen, naproksen 3-4 saat) Naproksen warfarinin eliminasyon süresini uzatır FARMAKOLOJİ KLİNİK Antihipertansiflerin etkinliğini azaltır Αlfa Blokerler, ACE inhibitörleri, diüretikler Prostoglandin sentez blokajıyla santral antihipertansif etkiyi azaltırlar Böbrekte Na+ tutulur ve RAT aktive olur Lityum atılımını azaltırlar Metotreksat atılımını azaltarak toksisitesine neden olurlar Bir çok yan etkilerine rağmen güvenli sayılabilirler Akut zehirlenme GİS kanamaları ve KBY nin gölgesinde kalmıştır Yan etkilerin çoğundan indometasin, fenilbutazon ve piroksikam sorumludur İbuprufen ve naproksen gibi propiyonik asid türevlerinin yan etki profili daha iyidir MSS Etkileri Solunum Sistemi Baş ağrısı, bilişsel bozukluklar gelişebilir Aseptik menenjit Baş ağrısı, ateş, ense sertliği BOS ta artmış protein ve polimorf nüveli lökosit, azalmış glukoz tespit edilir Kültür sterildir NSAID kesilirse geri döner Otoimmünite sorumludur Hipersensitivite Pnömonitisi Diklofenak, sulindak, diflunisal alımıyla Ateş öksürük, nefes darlığı Lökositoz, AC grafisinde infiltrasyon İlaç kesilince iyileşir, alınınca oluşur Bronkospazm: Reaktif bronşiyal hastalık varsa NSAID alevlendirir Özellikle aspirinle, astım alevlenir 7

8 GİS Renal Dispepsi, gastrit, gastrik ve duodenal erozyonlar, mukozal kanama, gastrik ve duodenal perforasyonlar Kanama NSAID alanlarda 2-5 kat fazla görülür İdiyosenkrotik hepatit Diklofenak, ibuprufen, naproksen Dozdan bağımsızdır Otoimmünite sorumludur Hafiften ağıra kadar şiddette olabilir Klorid emilimi inhibisyonuyla su ve sodyum retansiyonuna yol açarlar Distal tubulden potasyum emilimi artar Hiperkalemi Renin Anjiyotensin Aldosteron sitemi aktive olur Yaşlılar, kardiyak hastalığı olanlar, sirozu olanlar ve diüretik kullananlar hipertansiyon riski altında Prostoglandin olmaması hafifi azotemiye yol açabilir Böbrek yetmezliği Obstetrik Hematolojik Üterin kontraksiyonları baskılayabilirler Doğum eylemini gizleyebilirler Teratojenik olduğu düşünülmese de, 3. trimestırda plasentayı geçebilirler Duktus arteriozusun erken kapanması ve fetal pulmoner hipertansiyona yol açabilirler Özellikle 3. trimestırda kullanılmamalı Tromboksan A2 üzerinden trombosit agragasyonunu inhibe ederler Kemik iliği depresyonu, aplastik anemi, agranülositoz yapabilirler Trombositopeni Hemolitik anemi Dermatolojik Makülopapüler döküntü yapabilirler Toksik Epidermal Nekrolizis in en sık nedenidirler Fotosensitivite reaksiyonları Steven Johnson hastalığına neden olabilirler AKUT AŞIRI ALIM Fenilbutazon ve mefenamik asit olguların çoğundan sorumludur Alımdan 4 saat sonra klinik ortaya çıkar: Baş ağrısı, diplopi, ataksi olabilir Mefenamik asit nöbete yol açabilir Hipotansiyon ve bradikardi İlacın kendi değil elektrolit bozukluğu sorumlu Destek tedaviye yanıt iyi 8

9 AKUT AŞIRI ALIM AKUT AŞIRI ALIM Renal disfonksiyon Ciddi elektrolit imbalansı Hiperkalsemi, hipokalsemi, hipomagnezemi Sodyum ve su reabsorbsiyonu sık Naproksen, ibuprufen alanlarda yüksek anyon açıklı asidoz Karın ağrısı, bulantı, kusma Hepatit Akut aşırı alım sonrası GİS kanaması sık değildir Altta yatan böbrek hastalığı olanlarda azotemi, hematüri gibi bulgular sık görülür LABORATUVAR TEDAVİ Anlamlı zehirlenme düşünülüyorsa: Elektrolitler Karaciğer enzimleri Böbrek fonksiyon testleri gönderilmelidir İlaç düzeyleri çok anlamlı değil İbuprufen için bir nomogram varsa da kullanışlı değil ABC GI dekontaminasyon: aktif kömür olası ek ilaçlar için Herhangi özel tedavi yoktur Destek tedavi verilir Hipotansiyon varsa Sıvı Böbrek yetmezliği varsa Sıvı, diyaliz, GİS kanaması varsa Sıvı, kan ürünleri MSS bulguları varsa Semptomatik TABURCULUK Semptomatik hastalar destek tedaviyle düzelmiyorsa yatırılmalıdır GİS kanaması, ABY, agranülositoz, pnömonitis gibi komplikasyon gelişenler yatırılmalıdır 6 saatlik izlem sonrası hiçbir semptomu olmayan hastalar psikiyatrik görüşme sonrası taburcu edilebilirler 9