Böbrek Yetmezliğinde Kardiyovasküler Hastalık Takibi: Başarılar, Yenilgiler ve Gelecekteki Hedeflerimiz

Transkript

1 Böbrek Yetmezliğinde Kardiyovasküler Hastalık Takibi: Başarılar, Yenilgiler ve Gelecekteki Hedeflerimiz T. Alp Ikizler, MD Vanderbilt University Medical Center

2 Böbrek Yetmezliğinde Kardiyovasküler Hastalık Takibi Epidemiyoloji Etyoloji, Patofizyoloji Tedavi olasılıkları

3 Böbrek Fonksiyonu ve Kardiovaskuler Olay ve Ölüm Oranları

4 KBY de Anti-lipemik tedavi: SHARP Çalışması SDBY de Etki Yoksunluğu

5 Slide courtesy of Peter Stenvinkel Stenvinkel et al. CJASN 2007

6 KBY de Sistemik Inflamasyon Prevelansı ve Ateroskleroz Riski Malnutrisyon 44% Inflamasyon %32 53% inflamasyon 72% malnutrisyon %72 N = 109 Carotis plak 72% Stenvinkel et al. Kidney Int 1999

7 Üremiye Bağlı Kardiyovaskuler Hastalıkların Oluşumuna Dair Bir Yaklaşım

8 İlerlemiş KBY de Olağan Dışı Tedavilerin Rolü KDH - Prevelans ve Mekanizma Üst düzey yoğunlukta görülür Böbrek fonksiyonu azaldıkça risk artar Multi-faktoriyeldir Üst düzeyde toksik (Aterosklerotik; Katabolik) Potansiyel Girişimler Bilinen stratejiler minimum etkilidir Yeni ve olağan dışı tedavilerin potansiyeli vardır

9 KBY de Kalp Hastalıklarının Tedavisi: Anti- Inflamatuar Tedavilerin Rolü Statins SHARP 4D Sevelamer/Vitamin D DCOR/PRIMO ACEI/ARB/MCRB OCTOPUS Antisitokin Tedaviler TNF- /IL-1Ra/Fish Oil Anti-oxidant Tedaviler TALAT/PATH Thiazolidinedionlar (PPARg Agonist)-? Asetil salisilik asit -?

10 Üremide Kalp ve Damar Hastalıkları Riskini Arttıran Bozukluklara Yönelik Alternatif Tedaviler Antioksidan Tedavi Inflamasyon Uremi Oksidatif Stress Endotelyal Disfonksiyon KV Risk Insulin Direnci

11 SPACE Çalışması Boaz et al, Lancet, Proportion free of CVD endpoints Vitamin E Placebo Time (days)

12 Kronik Böbrek Hastalığında Tokoferol ve Alfa Lipoik Asit (TALAT) Çalışması H 3 C CH 3 O O OH HO S S Randomized, double-blind, placebo-controlled trial N = 80 Stage 3-4 CKD patients Tocopherols + -lipoic acid vs. placebo x 8 weeks Primary endpoint, change in F2-isoprostanes Secondary endpoints Inflammatory biomarkers Insulin resistance Endothelial dysfunction

13 TALAT in CKD Trial F 2 -isoprostane F2-Iso F2-Isoprostanes Baseline Month2 0 Placebo VitE/ALA

14 Provision of Antioxidant Therapy in Hemodialysis (PATH) Calismasi H 3 C CH 3 O O OH HO S S Randomize, çift-kor, plasebo- kontrollü N = 300 CHD hastası Tokoferol + a-lipoik asid vs. plasebo x 6 ay Primer sonlanım noktası, IL-6 düzeylerinde değişim Sekonder sonlanım noktası, F2-iso, ESA kullanımı Güvenilirlik

15

16 Hs-CRP Konsantrasyonlarında 3. ve 6. Aylarda Gruplar arasında Farklılık Gözlenmedi

17 IL- 6 Konsantrasyonlarında 3. ve 6. Aylarda Gruplar arasında Farklılık Gözlenmedi

18 F2-isoprostan Konsantrasyonlarında 3. ve 6. Aylarda Gruplar arasında Farklılık Gözlenmedi

19 Üremide Kalp ve Damar Hastalıkları Riskini Arttıran Bozukluklara Yönelik Alternatif Tedaviler Anti-Inflamatuar Anti-cytokine - Omega 3 Oxidative stress Uremia Inflammation Endothelial Dysfunction CV Risk Insulin resistance

20 KBY de Etanercept and Sistemik Inflamatuar Etkiler 10 KH Hastası 44 Hafta sure ile plasebo veya etanarcept e randomize Sadece 3 hasta 44 haftayı tamamlıyor. Gruplar arasında serum albumin deki hafif istatistiki olarak anlamsız değişiklik (%20) dışında fark yok. Kaysen et al, Clin Nephrol Jun;73(6):431-8.

21 Hemodiyaliz Hastalarında IL-1 Beta inhibitörü Tedavisi Hung & Ikizler et al JASN 2011

22 Hemodiyaliz Hastalarında IL-1 Beta İnhibitörü Tedavisinin Sistemik inflamasyona Olan Etkisi 53% 1% 40% 20% Hung & Ikizler et al JASN 2011

23 Orta derece KBY Hastalarında IL-1 Beta inhibitörü Tedavisi Pilot & Feasibility Study Çift kor Plasebo Kontrol-RCT Hasta tarama& Çalışmaya alimi 1:1 Randomization Rilonacept (IL-1 blocker)* 160 mg subcutaneously Haftada bir kez X 12 hafta * Baslangic Dozu 320 mg Plasebo X 12 hafta NCT & NCT Hung, Novak, Ikizler, Chonchol JASN 2016

24 Primer Sonuçlar: Damar Sağlığı Ölçümleri: Sonuçlar Endotelyal Fonksiyon - brakiyal arter FMD (Akışa Bağımlı Dilatasyon) and Arteriyel Gerginlik (apwv Atım Dalga Hızı) Sekonder Sonuçlar: Inflamasyon değerlerinin Ölçümü (IL-6, hscrp) Metabolik değerler (Adiponectin, insulin direnci) FGF23 ve Kemik Mineral Metabolizma değerleri Hung, Novak, Ikizler, Chonchol JASN 2016

25 Flow Diagram Assessed for eligibility (n=87) Randomized (n=42) Excluded (n=45) Not meeting inclusion criteria (n=31) Declined to participate (n=14) Allocated to Rilonacept (n=21) Allocated to placebo (n=21) Baseline data analyzed (n=21) Discontinued intervention (n=3); Moved (week 4 outcomes) Abscess (n=1), no outcomes Dog bite (n=1), no outcomes Baseline data analyzed (n=21) Discontinued intervention (n=2); Moved (week 8 outcomes) Withdrew: no outcomes Outcomes analyzed (n= 19) Outcomes analyzed (n=20)

26 hscrp, mg/dl Rilonacept 3 ve 4 Donem KBY Hastalarında hs-crp Değerlerini Etkin Bicimde Düşürür P= Rilonacept Placebo Hung, Novak, Ikizler, Chonchol JASN 2016

27 % change FMD Rilonacept 3 ve 4 Donem KBY Hastalarında FMD Değerlerini Etkin Bicimde Düşürür 6 *P< Rilonacept 2 1 >1% Increased %change FMD Placebo * Analysis done using a mixed effect model 0 IL-1 Trap Placebo 8 12

28 apwv (cm/sec) Rilonacept 3 ve 4 Donem KBY Hastalarında PWV Değerlerini Etkilemez 1600 P= Rilonacept Placebo 8 12 Week Rilonacept Placebo Hung, Novak, Ikizler, Chonchol JASN 2016

29 *adiponectin, μg/ml Rilonacept 3 ve 4 Donem KBY Hastalarında Adiponektin Değerlerini Etkin Bicimde Düşürür 45 P= baseline Week IL-1 Trap Rilonacept Placebo Hung, Novak, Ikizler, Chonchol JASN 2016

30 Üremide geleneksel olmayan kardiyovaskuler risk faktörlerine yönelik çalışmalar Diyet & egzersiz Çalışmayı 104 hasta tamamladı Inflamasyon Uremi Oksidatife stress Endotelyal Disfonksiyon KV Risk Insulin Direnci Primer Sonlanım Noktası: F2Iso; Kilo; VO2Max

31 2020 Yılına Doğru Üremi Çok Komplike bir Tıbbi Durumdur MIA kompleksi yasam beklentisini azaltan bir komorbiditedir KBY de klinik sonuçları iyileştirmek çok yönlü bir yaklaşım gerektirmektedir Nutrisyonel Anti-inflamatuar Yeni hedefler: Mitokondrial bozukluk, endotelyal bozukluk, vb. İleri donemde bu konuda araştırma yapma imkânı çok yüksektir. Beslenme/Sağlıklı Yasan TNF- /IL-1Ra/Anti IL6 Antioksidanlar Diyaliz reçetesi

32 Vanderbilt Center for Kidney Disease - Clinical Research Group Kidney Research Institute UW; J. Himmelfarb Funding/Other Support NIH/NIDDK/NHLBI/NIEHS RCG/FMC/Abbott/Baxter NKF/AKF/ASN/ISRNM SatelliteHealth grant program Vanderbilt Clinical and Translational Research Award

33

34 Koenzim Q10 in ESRD Plasma Isofurans / F 2 -isoprostanes Ratio mean+sem N=20 P=0.01, Effect of dose escalation on isofuran:f 2 -isoprstane ratio Coenzyme Q 10 Dose (mg/day)

35 Adipoz Doku: obezite, kardiyo-vaskuler risk ilişki mekanizmaları Luc et al. Nature,

36 IL-1Beta Inhibition in Moderate to Short term administration of Rilonacept in moderate CKD: Improves inflammation Improves adiponectin Advanced CKD Improves endothelial dependent FMD Does not influence vascular elasticity

37 Prospektif takip çalışması n = 50 hasta Oksidatif ve inflamatuar değerlerin seri halinde 1 yıl boyunca takibi Kidney International 2004

38 Sistemik Inflamasyon Böbrek Fonksiyon kaybı ile İlişkili Olup Hemodiyaliz Tedavisi ile Düzeltilemez IL-6 (pg/ml) CTL (N=50) baseline (N=50) 3 months 6 months 9 months (N=50) (N=46) (N=41) 12 months (N=41) Pupim, Himmelfarb, Ikizler Kidney int 2004

39 Diyaliz Dozunun yeterli Düzeylerin Üzerine Çıkartılması Sağ kalım suresini uzatmaz Eknoyan et al NEJM 2002

40 Sistemik Inflamasyon Böbrek Fonksiyon Kaybı ile İlişkili Figure 1-C Olup Transplantasyon Sonrası Düzelir 14 P < C-Reactive Protein (mg/l) * * Healthy Pre-Tplt Post-Tplt Post-Tplt Controls 1 Week 2 Months Simmons, Himmelfarb, Ikizler AJT 2006

41 Kronik Diyaliz Hastalarının Olum Oranları Transplantasyon Hastalarından Daha Fazladır.